抗腫瘤藥競爭火爆

趙天宇

2023年9月3日，2023年中國國際服務(wù)貿(mào)易交易會上的百濟(jì)神州展臺。圖/視覺中國

最近，國內(nèi)生物創(chuàng)新公司接連受挫。天境生物與跨國公司艾伯維合作告吹，百濟(jì)神州與跨國藥企諾華的一款PD-1抗癌藥合作，也半途終止。

2023年9月21日，天境生物收到艾伯維終止CD47抗體的合作協(xié)議。該決定由艾伯維基于此前的項目終止和策略調(diào)整所作出，將于2023年11月20日生效。

9月19日晚間百濟(jì)神州披露，“基于對雙方均有利的戰(zhàn)略考量，經(jīng)雙方協(xié)商致，百濟(jì)神州瑞士和諾華共同終止授權(quán)協(xié)議，協(xié)議自簽署日起立即生效。”

兩年前，百濟(jì)神州曾簽訂協(xié)議，將PD-1藥物替雷利珠單抗注射液“百澤安”在海外部分國家的開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)利授予給諾華。近期，這款藥物獲批在歐盟上市，成為首款在海外上市的國產(chǎn)PD-1。

對于兩家協(xié)議終止原因，9月20日午間，諾華回應(yīng)《財經(jīng)》，“自雙方于2021年1月達(dá)成協(xié)議以來，PD-1抑制劑的市場發(fā)生了很大變化?；诖?，我們重新評估了在該領(lǐng)域的戰(zhàn)略，決定終止該協(xié)議?！?/p>

在過去兩年，PD-1抑制劑已成為最卷的賽道之一。眾多藥企涌入，上市的PD-1藥物不斷增多。至2023年，全球范圍內(nèi)獲批上市的PD-1/PD-L1藥物超過20款，其中在中國獲批上市的已有十余款。而國內(nèi)市場更加崢嶸，為了順利加入醫(yī)保，各家在大幅下調(diào)價格，2023年，這些藥企的日子不好過。

百濟(jì)神州的這款PD-1將何去何從，商業(yè)化是否還會尋找大公司合作？一位接近百濟(jì)神州人士則告訴《財經(jīng)》，百濟(jì)自己可能無法負(fù)擔(dān)此款藥品在國際市場的開拓，會找另一個合作伙伴。

“不排除任何可能性?！卑贊?jì)神州總裁、首席運(yùn)營官吳曉濱告訴《財經(jīng)》，自己做或和任何公司合作，要看后續(xù)整個事情的演化。目前，在海外主要國家的血液瘤銷售團(tuán)隊都已經(jīng)有了，組織框架已搭建，所以此款藥品的商業(yè)化實(shí)際上就是加人的問題，而不是完全另外建一個新的團(tuán)隊。

百濟(jì)神州：失去的與得到的

9月19日晚間，為了解釋上述事項，百濟(jì)神州臨時組織了一場線上溝通會，吳曉濱正在歐洲的一列火車上，邊回答問題邊趕路。

“出于諾華戰(zhàn)略調(diào)整，把這款PD-1重新給百濟(jì)是更好的選擇。”吳曉濱說。

2021年1月11日，百濟(jì)神州將替雷利珠單抗的開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)利授權(quán)給諾華，范圍是美國、加拿大、墨西哥、歐盟成員國、英國、挪威、瑞士、冰島、列支敦士登、俄羅斯和日本，可以說涵蓋了最大的藥物市場。

這一合作當(dāng)時不乏羨慕者。按當(dāng)時雙方的協(xié)議，百濟(jì)神州會獲得諾華6.5億美元的預(yù)付款。這是當(dāng)時首付金額最高的國內(nèi)藥物授權(quán)合作項目。

之后，滿足一定條件后，百濟(jì)神州有資格獲得諾華至多13億美元的里程碑付款；達(dá)到銷售里程碑事件后，有資格獲得至多2.5億美元。另外，有資格獲得該藥品授權(quán)區(qū)域未來年度凈銷售額的近20%至近30%的分級特許使用費(fèi)。

當(dāng)時的協(xié)議顯示，諾華同意在授權(quán)區(qū)域，為新開展的注冊性、銜接或藥品上市后的研究提供資金；在獲得上市許可后，百濟(jì)神州有權(quán)在美國、加拿大和墨西哥與諾華共同開展基于適應(yīng)癥的產(chǎn)品推廣活動，諾華將承擔(dān)部分費(fèi)用。

如今合作終止后，替雷利珠單抗的全球權(quán)利重回百濟(jì)神州，但同時，后續(xù)的里程碑付款，以及諾華提供資金費(fèi)用等一系列條款，也都?xì)w零。

對與諾華的合作終止是否會影響百濟(jì)神州的業(yè)績，吳曉濱回應(yīng)，“我個人覺得對我們的銷售只會帶來更好的消息，以前我們拿的是PD-1海外銷售百分比，現(xiàn)在自己銷售可以獲得全部收入，所以這對我們的業(yè)績肯定是一個推動力?！?/p>

百濟(jì)神州表示，不會影響前期已從諾華收到的6.5億美元的現(xiàn)金首付款，不會對公司財務(wù)狀況和經(jīng)營狀況產(chǎn)生重大不利影響。

百濟(jì)神州的替雷利珠單抗，位列國內(nèi)PD-1第一梯隊，目前，歐盟委員會已批準(zhǔn)其作為單藥，用于治療既往接受過含鉑化療的不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）的成人患者。

美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）已受理上述藥品的一項上市許可申請，用于一線治療不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的食管鱗狀細(xì)胞癌患者。

那么，接下來怎么辦？

百濟(jì)神州高級副總裁、全球研發(fā)負(fù)責(zé)人汪來說，當(dāng)下，替雷利珠單抗在諾華的相關(guān)試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，百濟(jì)神州會給諾華供藥。

雖然兩年多前跟諾華開展全球合作，但百濟(jì)神州承擔(dān)了大部分替雷利珠單抗的全球臨床開發(fā)，包括所有三期臨床試驗(yàn)。因此，“這個試驗(yàn)百濟(jì)不需要接過來。對公司來說不是一個問題。”汪來介紹。

兩家協(xié)議終止后，諾華可以繼續(xù)開展正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，在獲得百濟(jì)神州同意后，也可以開展其他替雷利珠單抗聯(lián)合用藥試驗(yàn)。

諾華回應(yīng)《財經(jīng)》，諾華重新評估了在該領(lǐng)域的戰(zhàn)略，決定終止協(xié)議。這一決定將為諾華提供更大的靈活性，以開發(fā)其獨(dú)特的、具有潛在突破性的藥物管線。

在2021年諾華與百濟(jì)神州合作之初，諾華即表示，雙方針對實(shí)體瘤，確定了多個百澤安+諾華療法組合的臨床試驗(yàn)機(jī)會。如今，諾華依然秉持這樣的思路，專注于自己的產(chǎn)品，然后與其他公司的產(chǎn)品結(jié)合，為患者開發(fā)創(chuàng)新的免疫腫瘤組合療法。

還有多少機(jī)會

目前PD-1/PD-L1藥物的臨床需求仍非常確切，全球市場規(guī)模也在增長。

一份招商銀行報告顯示，對比2019年全球和中國十大暢銷腫瘤藥物榜單，可以發(fā)現(xiàn)，一方面全球十大暢銷抗腫瘤藥物中已經(jīng)沒有傳統(tǒng)化療藥物的身影。而中國的榜單中，該類藥物占到40%。傳統(tǒng)化療藥物主要通過抑制細(xì)胞的增殖從而殺死腫瘤細(xì)胞。該類療法殺傷性強(qiáng)，但對正常細(xì)胞組織也有殺傷作用，因此毒副作用較大。近年來，全球抗腫瘤藥物已經(jīng)更多轉(zhuǎn)向只針對腫瘤細(xì)胞起作用的，毒副作用更低的創(chuàng)新藥物。這表明，國內(nèi)抗腫瘤創(chuàng)新藥市場可替代空間巨大。

全球2019年十大暢銷抗腫瘤藥物，生物創(chuàng)新藥占比高達(dá)60%。其中PD-1/PD-L1表現(xiàn)不俗，已成為很多實(shí)體瘤的基本藥物，已呈現(xiàn)單藥向聯(lián)用擴(kuò)展，小癌種向大癌種擴(kuò)展局面。

汪來分析，一些大的病種，比如肺癌、消化道腫瘤、乳腺癌、膀胱癌等，PD-1已經(jīng)成為化療的一種聯(lián)合用藥，或者和其他靶向藥物的聯(lián)合用藥。

百濟(jì)神州的替雷利珠單抗從上市初期的11.18億元，逐步攀升至2022年的28.59億元。根據(jù)醫(yī)藥魔方統(tǒng)計，2022年，全球PD-1/PD-L1市場規(guī)模約387.64億美元，同比增長19%。這也是該藥物市場持續(xù)擴(kuò)張的第八個年頭。

自2015年百時美施貴寶的O藥（納武利尤單抗）和默沙東的K藥（帕博利珠單抗）上市，之后羅氏和阿斯利康等相繼入局，至今，全球已有超過20款PD-1/PD-L1獲批上市。但默沙東的K藥、百時美施貴寶的O藥、羅氏的T藥（阿替利珠單抗）和阿斯利康的度伐利尤單抗，這四款頭部產(chǎn)品在2022年合計包攬94%的全球市場份額。

不過，PD-1/PD-L1藥物單藥治療時，只對10%-30%的患者有效。為了解決部分患者無效的問題，一方面，國內(nèi)PD-1/PD-L1藥物研發(fā)近年來已經(jīng)出現(xiàn)單藥治療到聯(lián)合用藥的轉(zhuǎn)變，2019年，聯(lián)合用藥臨床研究占比已經(jīng)達(dá)到75.3%；另一方面，國產(chǎn)PD-1藥物為了迅速上市，早期均選擇了發(fā)病率低、療效明確、有國外成功研發(fā)經(jīng)驗(yàn)的小癌種。后續(xù)，為提升藥品本身市場空間，各大藥企的適應(yīng)癥不斷擴(kuò)大，向國內(nèi)發(fā)病率高、致死率高、臨床需求大的肺癌、肝細(xì)胞癌擴(kuò)展。

上述招商銀行報告分析，對于已上市藥物，適應(yīng)癥擴(kuò)大推進(jìn)速度是關(guān)鍵，上市的適應(yīng)癥越多，藥物銷售空間就越大。國產(chǎn)四強(qiáng)（君實(shí)、信達(dá)、恒瑞、百濟(jì)神州）中，恒瑞已上市適應(yīng)癥最多，百濟(jì)神州III期適應(yīng)癥儲備最多。

“現(xiàn)在出海的路肯定會有很多挑戰(zhàn)，但是這些挑戰(zhàn)對我們來講，都是需要經(jīng)歷的。”在歐洲趕路的吳曉濱解釋，整個PD-1全球市場容量還是非常大，對百濟(jì)神州而言，500億美元的1%就是5億美元，如果2%的話，就是10億美元，只有2%的市場份額就非常厲害了。

然而，“競爭太激烈。”一位生物醫(yī)藥公司創(chuàng)始人評論這一領(lǐng)域道。

百澤安。圖/視覺中國

在國內(nèi)，PD-1抑制劑從一個“不會賠本”的生意，只要有產(chǎn)品成功得以上市就是穩(wěn)贏，到有的公司披露業(yè)績時出現(xiàn)慘淡，不過四五年的光景。

同樣在國內(nèi)“第一梯隊”的君實(shí)生物的特瑞普利單抗，就像坐上了“過山車”，自2018年底獲批，銷售額在2020年度達(dá)到高峰10.03億元，而后由于醫(yī)保降價、市場競爭激烈等原因，2021年，銷售額遭遇腰斬，全年僅實(shí)現(xiàn)銷售額4.12億元，同比下降58.96%。2022年有所回升，實(shí)現(xiàn)銷售收入7.36億元。

2023年4月，A股上市公司譽(yù)衡藥業(yè)披露的業(yè)績顯示，因參股創(chuàng)新藥公司譽(yù)衡生物的開發(fā)項目未達(dá)預(yù)期，因此計提4.23億元的減值準(zhǔn)備，從而導(dǎo)致公司凈利潤減少了1.78億元。譽(yù)衡生物的核心藥物PD-1抑制劑賽帕麗單抗于2021年8月在國內(nèi)獲批上市時，預(yù)計第二年的銷量有望達(dá)到14萬支。但最終僅在2022年成功銷售5.34萬支，不到計劃銷量的40%。

在國內(nèi)卷起時，一些有想法的創(chuàng)新企業(yè)已尋求出海合作，然而這并非坦途。與跨國藥企達(dá)成合作又被退回，時常會發(fā)生。

一位生物醫(yī)藥從業(yè)者告訴《財經(jīng)》，跨國藥企會用首付款來鎖定生物醫(yī)藥領(lǐng)域一些創(chuàng)新機(jī)會，如果后續(xù)表現(xiàn)不好就再退掉。

2023年2月16日，生物藥企諾誠健華披露，收到跨國藥企渤健的通知，雙方的一款藥品海外授權(quán)（license out）合作宣告終止。合作的藥品是諾誠健華的奧布替尼，渤健獲得該藥物在多發(fā)性硬化癥領(lǐng)域的全球獨(dú)家權(quán)利等，但交易半途終止。

2022年12月1日，跨國藥企禮來稱，公司已終止了PD-1信迪利單抗在中國以外地區(qū)的協(xié)議，并在10月將該權(quán)益重新交還給信達(dá)生物。

“國內(nèi)同行應(yīng)該注意，無論是藥品創(chuàng)新性還是質(zhì)量，必須真正達(dá)到國際水平。”上述生物醫(yī)藥公司創(chuàng)始人說。

意外也許會發(fā)生，但是海外授權(quán)仍是條好的通路。近幾年，中國生物醫(yī)藥企業(yè)達(dá)成的大額海外授權(quán)案例越來越多。一位投資人告訴《財經(jīng)》，整體而言，對這類交易有充足的信心，但是這份信心的前提就是，中國生物醫(yī)藥企業(yè)的水準(zhǔn)要足夠好，得有充分的能力嵌入到全球產(chǎn)業(yè)鏈之中。