小青龍湯干預(yù)支氣管哮喘急性發(fā)作期系統(tǒng)評價/Meta分析的再評價*

周英杰 秦 帥 田春燕 李 星 李竹英△

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江哈爾濱 150040）

支氣管哮喘（簡稱哮喘）以反復(fù)發(fā)作的喘息、胸悶、咳嗽、呼吸困難為主要表現(xiàn)，聽診常伴有哮鳴音，在夜間及清晨發(fā)作或加重［1］。我國哮喘患者患病率較高，呈逐年上升趨勢，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［2］。臨床主要以吸入型糖皮質(zhì)激素聯(lián)合支氣管擴(kuò)張劑控制發(fā)作［3］，雖然大多數(shù)患者經(jīng)過治療能得到控制，但仍有部分患者對激素不敏感，收效較差，高劑量使用下亦會帶來多種副作用［4］。因此尋找補(bǔ)充、替代療法的問題亟待解決。中醫(yī)藥治療哮喘歷史悠久，中醫(yī)學(xué)將哮喘歸于“哮病”“喘證”“咳嗽”范疇［5］，在哮喘急性發(fā)作期，對其辨證施治，以小青龍湯加減治療寒哮證［6］。已有多篇隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCTs）表明小青龍湯對于支氣管哮喘急性發(fā)作期癥狀的控制、肺功能指標(biāo)的改善療效確切，亦已有越來越多的系統(tǒng)評價/Meta分析（SRs/MAs）對相關(guān)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行整合，為小青龍湯治療支氣管哮喘急性發(fā)作期的應(yīng)用提供了證據(jù)，但相關(guān)SR/MA 的結(jié)論可信度、能否真正直接指導(dǎo)臨床，目前尚缺乏客觀且系統(tǒng)的評價。因此，本研究采用規(guī)范的系統(tǒng)評價再評價（Overviews）制作方法［7-8］，針對基于RCT 的小青龍湯治療支氣管哮喘的SRs/MAs 進(jìn)行再評價，應(yīng)用PRISMA 條目［9］評價納入文獻(xiàn)的報告質(zhì)量，應(yīng)用AMSTAR 2 條目［10］評價納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量，應(yīng)用GRADE 系統(tǒng)工具［11-12］進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量分級，以期為小青龍湯在支氣管哮喘防治中的應(yīng)用提供更全面的循證依據(jù)。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)選擇

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 1）研究類型：國內(nèi)外公開發(fā)表的基于RCT 的小青龍湯治療支氣管哮喘急性發(fā)作期的系統(tǒng)評價/Meta 分析。2）研究對象：原始研究明確診斷為支氣管哮喘急性發(fā)作期的患者，性別、年齡、種族、病程不限。3）干預(yù)措施：治療組采用小青龍湯（劑型不限）或聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，對照組采用西醫(yī)常規(guī)治療或聯(lián)合安慰劑。4）結(jié)局指標(biāo)：總有效率、1 秒鐘用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、1 秒率（FEV1/FVC%）、最大呼氣流量（PEF）、嗜酸性粒細(xì)胞絕對計數(shù)（EOS）、免疫球蛋白E（IgE）、中醫(yī)證候積分、不良反應(yīng)等。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 1）重復(fù)納入或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。2）非RCT 的SRs/MAs，或研究中摻雜了非RCT 研究。3）研究對象為支氣管哮喘緩解期。4）排除咳嗽變異性哮喘或過敏性哮喘的文獻(xiàn)。5）干預(yù)措施為小青龍湯聯(lián)合其他中醫(yī)治法。6）數(shù)據(jù)不全或無法獲取全文的文獻(xiàn)。7）動物實(shí)驗(yàn)、系統(tǒng)綜述、會議論文、系統(tǒng)評價計劃書等。

1.2 文獻(xiàn)檢索方法

計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)（CBM）、PubMed、The Cochrane Library 及Web of Science 數(shù)據(jù)庫，時限均自建庫至2022 年11 月1 日；手工檢索所納文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)、注冊平臺。采取主題詞與自由詞相結(jié)合的檢索方式，中文關(guān)鍵詞包括：“小青龍湯”“小青龍方”“小青龍湯加減”“加味小青龍湯”“小青龍顆?！薄爸夤芟薄跋薄跋到y(tǒng)評價”“Meta 分析”“薈萃分析”等。英文關(guān)鍵詞包括：“Xiaoqinglong decoction”“Xiaoqinglong”“XQLT”“bronchial asthma”“asthma”“systematic review”“meta analysis”等。為了防止漏查、擴(kuò)大搜索范圍，我們沒有搜索“急性發(fā)作期”一詞。以CNKI為例，具體檢索策略見表1。

表1 文獻(xiàn)檢索策略

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由2 名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取并交叉核對，意見沖突時通過協(xié)商解決，如未達(dá)成共識，則咨詢第三方協(xié)助解決。檢索到的文獻(xiàn)納入Note-Express 軟件進(jìn)行去重，然后閱讀文獻(xiàn)題目及摘要進(jìn)行初篩，進(jìn)一步閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，以最終確定是否納入。數(shù)據(jù)提取的內(nèi)容主要包括：第一作者、發(fā)表年份、納入研究數(shù)、樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、偏倚風(fēng)險評價工具及資金支持、主要結(jié)論等。

1.4 評價方法

1.4.1 結(jié)局指標(biāo)及療效評價 采用描述性分析，對納入文獻(xiàn)中結(jié)局指標(biāo)的結(jié)果及結(jié)論進(jìn)行合并闡述。

1.4.2 報告質(zhì)量評價 應(yīng)用PRISMA 條目對納入文獻(xiàn)進(jìn)行報告質(zhì)量評價，共27 個條目，滿分27 分。評分準(zhǔn)則：完整報告計1分，部分報告計0.5分，未提及計0分。質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)：21～27 分為相對完整，15～21 分為部分缺陷，≤15分為嚴(yán)重缺陷。

1.4.3 方法學(xué)質(zhì)量評價 應(yīng)用AMSTAR 2 量表中16個條目對納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，通過對關(guān)鍵條目及非關(guān)鍵條目綜合考量進(jìn)行分級，按照“是”“部分是”和“否”來評價納入研究與對應(yīng)條目的符合程度。等級評價標(biāo)準(zhǔn)：無或僅1 個非關(guān)鍵條目不符合為高；超過1個非關(guān)鍵條目不符合為中；1個關(guān)鍵條目不符合并且伴或不伴非關(guān)鍵條目不符合為低；超過1 個關(guān)鍵條目不符合，伴或不伴非關(guān)鍵條目不符合為極低。

1.4.4 證據(jù)等級評價 應(yīng)用GRADE 系統(tǒng)工具進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評價，RCT首先設(shè)定為高級別證據(jù)，從研究的發(fā)表偏倚、不一致性、間接性、不精確性、發(fā)表偏倚5 個方面進(jìn)行評估，對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行降級處理，每有一項不符合降一級，依次分為高級、中級、低級、極低級。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程

初步檢索得到66 篇文獻(xiàn)，其中知網(wǎng)19 篇，維普21篇，萬方15 篇，CBM 8 篇，PubMed 3 篇，其余數(shù)據(jù)庫未檢索到相關(guān)文獻(xiàn)。剔除重復(fù)文獻(xiàn)35篇，閱讀題目及摘要剔除哮喘緩解期4 篇［13-16］、咳嗽變異性哮喘2篇［17-18］、熱性哮喘1篇［19］、干預(yù)措施不符合16篇［20-35］，其余文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文后剔除，其中系統(tǒng)評價計劃書1篇［36］，最終納入7篇。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征

見表2。納入7 篇文獻(xiàn)，原始研究均為RCT，其中中文文獻(xiàn)6 篇、英文文獻(xiàn)1 篇［37］，2 篇為學(xué)位論文，5 篇為期刊發(fā)表，發(fā)表時間為2008至2022年。納入原始研究最多為37篇，最少為7篇；樣本量最大為2 922例，最少為621 例。治療組干預(yù)措施包括單用小青龍湯或小青龍湯加減，小青龍湯/小青龍湯加減/小青龍顆粒/小青龍湯合劑聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療；對照組干預(yù)措施皆為西醫(yī)常規(guī)治療。6 篇［37-42］納入的文獻(xiàn)對其原始研究進(jìn)行了偏倚風(fēng)險評價，2 篇［38，41］文獻(xiàn)使用Jadad 量表評分，4 篇［37，39-40，42］文獻(xiàn)使用Cochrane 偏倚風(fēng)險評估工具，1 篇［43］文獻(xiàn)未進(jìn)行偏倚風(fēng)險評價。所納文獻(xiàn)僅1篇［40］提到資金資助。

表2 納入研究的基本特征

2.3 主要結(jié)局指標(biāo)及療效評價

2.3.1 總有效率 6 篇文獻(xiàn)［37-38，40-43］對總有效率進(jìn)行分析，森林圖均顯示干預(yù)組效果優(yōu)于對照組，說明小青龍湯聯(lián)合西醫(yī)治療相比于純西醫(yī)治療方案對于支氣管哮喘的總有效性更高。2 篇文獻(xiàn)［42-43］對臨床控制率進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示使用小青龍湯組的臨床控制率要優(yōu)于使用常規(guī)哮喘治療藥物的臨床控制率。

2.3.2 肺功能指標(biāo) 5 篇文獻(xiàn)［37-40，42］對FEV1 進(jìn)行了合并分析，結(jié)果示小青龍湯加減聯(lián)合西藥治療能提高患者FEV1水平。3篇文獻(xiàn)［38-40］以FEV1/FVC作為評價指標(biāo)，評價表明小青龍湯組在提高患者FEV1/FVC 水平方面收效顯著，較常規(guī)西藥組療效更佳。1 篇文獻(xiàn)［37］對FVC 進(jìn)行了評價，結(jié)果示聯(lián)合治療組在改善FVC 方面更加明顯。4 篇文獻(xiàn)［42］針對PEF 進(jìn)行分析，結(jié)果示小青龍湯聯(lián)合西醫(yī)治療可提高患者PEF水平。

2.3.3 中醫(yī)證候積分 3 篇文獻(xiàn)［38-40］合并分析了喘息癥狀積分，結(jié)果示小青龍湯組能顯著改善喘息癥狀積分，優(yōu)于常規(guī)西藥組。1篇文獻(xiàn)［39］評價了哮鳴音積分，結(jié)果示小青龍湯組能很好地改善患者哮鳴音癥狀積分，明顯優(yōu)于常規(guī)西藥組。1 篇文獻(xiàn)［38］對咳嗽癥狀積分進(jìn)行了分析，結(jié)果示小青龍湯聯(lián)合西醫(yī)治療相比于純西醫(yī)治療支氣管哮喘對咳嗽癥狀緩解效果更好。

2.3.4 IgE、EOS 2 篇文獻(xiàn)［37，39］合并分析了IgE 指標(biāo)，結(jié)果示小青龍湯組能顯著減低IgE 水平，較常規(guī)西藥組療效更佳。3 篇文獻(xiàn)［37，39-40］以EOS 作為評價指標(biāo)，結(jié)果示小青龍湯組能顯著降低EOS 水平，療效好于常規(guī)西藥組。

2.3.5 安全性評價 2 篇文獻(xiàn)［39-40］對不良反應(yīng)進(jìn)行了描述性分析，主要在于腹瀉、惡心、食欲減退等消化道反應(yīng)，還有表現(xiàn)在失眠不安等精神反應(yīng)，而且發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)可以根據(jù)臨床對癥處理后緩解或消失。

2.4 報告質(zhì)量評價結(jié)果

見表3。7 篇研究的PRISMA 評分為15～24.5 分，1篇［37］報告相對完整，5 篇［38-42］報告有部分缺陷，1 篇［43］報告為嚴(yán)重缺陷。其中完整檢索策略、注冊及預(yù)案、資金支持、利益沖突、數(shù)據(jù)可用性條目等條目缺失最為嚴(yán)重。

2.5 方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

見表4。依照AMSTAR 2 評分條目評價7 篇納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，僅1 篇［37］文獻(xiàn)質(zhì)量評級為中級，其余皆為極低。降級原因如下：1 項研究［40］對PICO要素描述不全，缺少結(jié)局指標(biāo)；6 項研究［38-43］均未提前注冊或發(fā)表前期研究預(yù)案；7 項研究均明確說明僅納入RCT 干預(yù)研究，但都未解釋納入RCT 的理由；6 項研究［38-43］僅對中英文數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，未補(bǔ)充檢索納入文章的參考文獻(xiàn)、紙質(zhì)雜志、灰色文獻(xiàn)等；4項研究［38-40，43］未提及由2人獨(dú)立完成數(shù)據(jù)提??；6項研究［38-43］未列出文獻(xiàn)篩選時詳細(xì)的排除清單和理由；1項研究［43］在描述基本特征時不充分，5 項研究［38-42］未描述干預(yù)/對照措施中相關(guān)的劑量；1 項研究［43］未評估納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險；7 項研究均未報告開展原始研究的資金來源；2 項研究［41，43］未充分解釋結(jié)果中異質(zhì)性的原因；3項研究［38，40，42］未檢驗(yàn)發(fā)表偏倚，和/或討論其對結(jié)果的影響；6 項研究［37-39，41-43］未描述資金來源，和/或聲明利益沖突關(guān)系。

表4 納入研究的AMSTAR 2評價結(jié)果

2.6 證據(jù)質(zhì)量評價結(jié)果

見表5。運(yùn)用GRADE 系統(tǒng)工具對納入研究的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評級，共31 項結(jié)局指標(biāo)，其中總有效率6項、臨床控制率2 項、FEV1 5 項、FVC1項、PEF4 項、FEV1/FVC 3項、EOS 3項、IgE 2項、喘息癥狀積分3項、咳嗽癥狀積分1項、哮鳴音積分1項。結(jié)果示中等質(zhì)量證據(jù)2 項，低等質(zhì)量證據(jù)8 項，極低質(zhì)量證據(jù)21 項，無高等質(zhì)量證據(jù)。

表5 納入研究的GRADE證據(jù)質(zhì)量評價結(jié)果

3 討 論

系統(tǒng)評價在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級體系中被認(rèn)為是臨床研究證據(jù)中最高級別的證據(jù)，但由于是基于原始研究文獻(xiàn)的二次評價，其質(zhì)量會受到諸多因素的影響，如原始研究的質(zhì)量、系統(tǒng)評價方法及評價者本人專業(yè)知識和觀點(diǎn)等［44］。因此本研究納入7篇小青龍湯治療支氣管哮喘的系統(tǒng)評價進(jìn)行再評價，以期為小青龍湯在支氣管哮喘中的應(yīng)用提供更全面的循證依據(jù)。

本研究所納入SR/Meta 結(jié)果顯示，小青龍湯干預(yù)治療支氣管哮喘急性發(fā)作期，可有效改善肺功能指標(biāo)，延緩肺功能惡化的進(jìn)展；明顯緩解喘息、咳嗽等癥狀，提高患者的生活質(zhì)量；降低嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)及免疫球蛋白E計數(shù)，從而減輕了機(jī)體的炎癥反應(yīng)；在不良反應(yīng)方面，雖出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)如失眠、嗜睡，消化系統(tǒng)惡心、腹瀉等癥狀，但經(jīng)臨床對癥治療后很快得到了控制和緩解，安全性良好。

經(jīng)PRISMA 條目評價后顯示研究報告質(zhì)量偏低，影響結(jié)果的主要原因有：1）多數(shù)研究未說明資料庫的檢索方法，亦未解釋說明檢索策略如何使用；2）未描述用于呈現(xiàn)或合成的數(shù)據(jù)所需的任何方法，例如處理丟失的摘要統(tǒng)計信息或數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，未詳細(xì)描述用于制表或直觀顯示單個研究和綜合結(jié)果的方法，雖然描述了用于綜合結(jié)果的方法，但未提供選擇的理由，部分研究未描述為評估綜合結(jié)果的穩(wěn)健性而進(jìn)行的任何敏感性分析；3）多數(shù)研究未描述用于評估由于綜合結(jié)果缺失（由報告偏差引起）而導(dǎo)致的偏差風(fēng)險的任何方法；4）在描述檢索和選擇過程的結(jié)果中未使用流程圖，亦未引用可能看起來符合納入標(biāo)準(zhǔn)但被排除在外的研究，并解釋為什么他們被排除在外；5）納入文獻(xiàn)中僅1 篇提供了注冊信息及注冊號，其余均未提及前期預(yù)案及注冊的信息，其制作過程監(jiān)管缺位，因而有可能偏倚風(fēng)險較高；6）未描述研究的資金支持來源，以及資助者在研究中的作用；7）多數(shù)研究未聲明作者之間是否有潛在的競爭利益；8）多數(shù)未報告哪些數(shù)據(jù)或資料是公開可用的，以及在哪里可以找到它們。

AMSTAR 2 量表評價示所納文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量偏低，關(guān)鍵條目未進(jìn)行充分的報告，主要有以下幾點(diǎn)影響方法學(xué)質(zhì)量的因素：1）多數(shù)研究未報告系統(tǒng)評價的方案是否開展實(shí)施前就已確定，未提及是否提前注冊或發(fā)表研究計劃；2）系統(tǒng)評價納入研究設(shè)計類型均為RCT干預(yù)研究，但均未解釋納入RCT的理由；3）文獻(xiàn)檢索策略是影響研究結(jié)果完整性、可靠性和真實(shí)性的重要因素，多數(shù)納入的研究未進(jìn)行全面的文獻(xiàn)檢索及列舉檢索式，在檢索時作者應(yīng)補(bǔ)充檢索專題數(shù)據(jù)庫、未發(fā)表和在研的臨床研究、納入研究的參考文獻(xiàn)目錄、手工補(bǔ)充檢索重要專業(yè)期刊、咨詢專家、灰色文獻(xiàn)等，以減少發(fā)表偏倚或其他偏倚對其結(jié)果的影響；4）資料提取和數(shù)據(jù)收集是系統(tǒng)評價中非常重要的一個環(huán)節(jié)，應(yīng)制定明確的操作流程和說明，部分研究在進(jìn)行數(shù)據(jù)提取時，未提及是否為兩名研究者同時并獨(dú)立進(jìn)行，然后通過商討共識或第三方評判解決任何意見上的分歧；5）在進(jìn)行文獻(xiàn)篩選時，多數(shù)研究僅提供了概括性的排除理由，并未給出具體的清單及詳細(xì)的理由；6）作者未查找、關(guān)注、報告開展原始研究的資金信息；7）作者調(diào)查了結(jié)果中存在的異質(zhì)性，但未給出充分的解釋；8）多數(shù)研究未提及發(fā)表偏倚，未解釋其對結(jié)果的潛在影響；9）多數(shù)研究未提及潛在的利益沖突，亦未說明開展該研究所接受的任何資助，容易產(chǎn)生發(fā)表偏倚。

GRADE 系統(tǒng)工具評價示結(jié)局指標(biāo)多數(shù)為低或極低質(zhì)量，無高質(zhì)量證據(jù)，并不能作為推薦意見進(jìn)而促進(jìn)臨床實(shí)踐。主要降級原因在于：1）偏倚風(fēng)險的出現(xiàn)在于多數(shù)原始研究未實(shí)施盲法，多數(shù)研究也未報道是否有失訪對象以及是否有患者在收效后提前終止研究；2）不一致性的出現(xiàn)在于不同研究結(jié)果可能會大相徑庭，作者應(yīng)針對異質(zhì)性給出合理的解釋；3）不精確性的出現(xiàn)在于納入的研究患者或者觀察的結(jié)局指標(biāo)相對較少，造成可信區(qū)間較寬；4）很多小的、陰性結(jié)果的研究未能在期刊公開發(fā)表，在進(jìn)行文獻(xiàn)檢索時未能做到全面，增加了發(fā)表偏倚存在的風(fēng)險。

綜上所述，目前小青龍湯干預(yù)支氣管哮喘急性發(fā)作期療效肯定、安全性良好，但系統(tǒng)評價整體質(zhì)量偏低，今后應(yīng)該規(guī)范原始研究的開展及系統(tǒng)評價的實(shí)施，以增加證據(jù)的可信度。

本研究的主要局限：1）未檢索紙質(zhì)雜志、灰色文獻(xiàn)，存在一定的選擇偏倚；2）未檢索中、英文之外的其他文獻(xiàn)，有漏檢其他國家符合文獻(xiàn)的可能；3）因量表評價具有主觀性，可能會產(chǎn)生偏倚。

在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時，應(yīng)在WHO臨床注冊平臺進(jìn)行注冊，以確保其實(shí)驗(yàn)設(shè)計、實(shí)施全過程的透明化，提升其研究質(zhì)量。對系統(tǒng)評價/Meta 分析應(yīng)在PROSPERO上進(jìn)行注冊，以便用于任何時候的系統(tǒng)評價/Meta 分析交流，嚴(yán)格按照報告規(guī)范和制作流程開展實(shí)施，使證據(jù)變得更真實(shí)可靠，為今后臨床醫(yī)生提供更多更有價值的參考。

本次研究報告無利益沖突。