低白蛋白血癥與白蛋白的臨床應(yīng)用

楊純福，唐阿梅

（1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)，貴州 貴陽(yáng) 550000 ；2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，貴州 貴陽(yáng) 550001）

血清白蛋白作為疾病預(yù)后標(biāo)志物和治療藥物在臨床中起著重要作用。然而，由于臨床中關(guān)于白蛋白制劑使用的研究結(jié)論存在差異且偶爾相互矛盾，缺乏明確的使用指導(dǎo)，因此白蛋白制劑的使用方法逐漸發(fā)生著變化。筆者根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)為臨床中白蛋白補(bǔ)充的適應(yīng)證提供一些明確的建議，期望進(jìn)一步的研究能闡明白蛋白的具體作用。

1 白蛋白的生理、生化特點(diǎn)

1.1 白蛋白的結(jié)構(gòu)

白蛋白（albumin，Alb）又稱(chēng)清蛋白，是由585個(gè)氨基酸依靠17 個(gè)二硫鍵鏈接而成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)物，分子量約為69 000 道爾頓。白蛋白具有彈性結(jié)構(gòu)，生理?xiàng)l件下很容易恢復(fù)形狀，由于二硫化物橋破裂后，分子可以重新建立這些橋，并恢復(fù)其結(jié)構(gòu)，因此其僅在溫度、pH 值和離子或化學(xué)環(huán)境發(fā)生劇烈的非生理變化時(shí)才會(huì)發(fā)生變性[1]。在人體生理環(huán)境中，白蛋白為負(fù)離子，每個(gè)分子可以帶有200 個(gè)以上負(fù)電荷。在人體內(nèi)，白蛋白是含量最大的血漿蛋白，作為主要載體，許多水溶性差的物質(zhì)都可以通過(guò)與其結(jié)合而被運(yùn)輸。另外，白蛋白作為構(gòu)成血漿膠體滲透壓最主要的成分，對(duì)維持體液平衡有著至關(guān)重要的作用。

1.2 白蛋白的合成及代謝

白蛋白由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成，其合成速度約為9 ～14 g/d，60% ～70% 分 布 于 血 管 外，主 要 儲(chǔ)存于瘦體組織內(nèi)，分布于皮膚、肌肉、內(nèi)臟中；30% ～40% 分布于血管內(nèi)（見(jiàn)圖1）。白蛋白的合成受多種因素的影響，包括個(gè)體的營(yíng)養(yǎng)狀況、氨基酸和能量的供應(yīng)、激素水平、內(nèi)環(huán)境等[2]。胰島素、皮質(zhì)激素可促進(jìn)其合成；當(dāng)出現(xiàn)肝臟實(shí)質(zhì)性病變、生理應(yīng)激、甲狀腺功能低下、血漿皮質(zhì)醇過(guò)高時(shí)，其合成量往往會(huì)下降。正常情況下，白蛋白的代謝半衰期約2 ～3 周，中位時(shí)間約18 ～19 天，每日代謝率（分解）約為總量的6% ～10%。

1.3 血清白蛋白濃度降低的原因

血清白蛋白濃度由血管內(nèi)白蛋白質(zhì)量與血漿容量決定，這兩者又由其他因素進(jìn)一步?jīng)Q定。生理?xiàng)l件下，血漿白蛋白的濃度與其合成速度及分解代謝率有關(guān)。液體輸注的稀釋將導(dǎo)致白蛋白濃度在短時(shí)間內(nèi)快速降低，但變化程度一般較小，除非同時(shí)存在白蛋白丟失，例如燒傷、大量失血、經(jīng)腸道或腎臟丟失，全身白蛋白濃度才會(huì)嚴(yán)重下降[3]。危重疾病會(huì)改變血管內(nèi)和血管外腔室之間白蛋白的分布，白蛋白的合成和分解速率也會(huì)發(fā)生變化；特別是膿毒癥患者，其體液分布狀態(tài)會(huì)顯著改變，而膠體滲透壓和白蛋白濃度之間的關(guān)系是復(fù)雜的，受血管通透性改變的影響，白蛋白會(huì)重新分布。它涉及內(nèi)皮屏障的功能障礙，導(dǎo)致毛細(xì)血管滲漏，蛋白質(zhì)、炎癥細(xì)胞和大量液體流失到組織間隙內(nèi)。相關(guān)介質(zhì)包括：革蘭氏陰性菌的內(nèi)毒素、細(xì)胞因子（TNF.α 和IL.6）、花生四烯酸代謝物（白三烯和前列腺素）、補(bǔ)體（C3、C5）、其他血管活性肽（緩激肽、組胺）、趨化因子等[1]，淋巴液清除率的下降可能同樣起到重要的作用。繼發(fā)于血管通透性改變的白蛋白再分布可導(dǎo)致血清白蛋白濃度在數(shù)小時(shí)至數(shù)天內(nèi)降低，其降低的速度較慢，但變化幅度會(huì)更大。上述機(jī)制中的每一種都能夠以不同的速率影響血清白蛋白濃度的變化。

2 白蛋白的臨床應(yīng)用

2.1 白蛋白變化的意義

人血白蛋白制劑是由健康人體血漿經(jīng)低溫乙醇蛋白分離法提取，并經(jīng)病毒滅活處理制成（濃度為4%、5% 或20%）。臨床上對(duì)人血白蛋白是否能作為營(yíng)養(yǎng)制劑來(lái)補(bǔ)充，特別是在存在低白蛋白血癥的危重癥患者群體中的應(yīng)用進(jìn)行了大量研究。2018 年的ESPEN 臨床營(yíng)養(yǎng)指南提出：血清白蛋白水平并不是營(yíng)養(yǎng)狀況的良好標(biāo)志物，其低值是機(jī)體對(duì)炎癥的一種反應(yīng)，炎癥通常與低白蛋白血癥有關(guān)[4]。人體內(nèi)白蛋白的分布位置包括血管內(nèi)及血管外，血漿中每小時(shí)有多達(dá)5% 的白蛋白從血管內(nèi)滲漏到血管外間隙（即經(jīng)毛細(xì)血管逃逸），間質(zhì)白蛋白大部分通過(guò)淋巴回流再次進(jìn)入血管內(nèi)。英國(guó)生理學(xué)家Ernest Henry Starling 在1896 年提出的Starling 原理認(rèn)為，微血管液體的交換是由相對(duì)于血管壁的靜水壓和滲透壓的平衡決定的，并且這種水的運(yùn)動(dòng)由細(xì)胞間隙調(diào)節(jié)[5]。很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，血管內(nèi)皮一直被認(rèn)為是維持血管壁通透性的物理屏障。有學(xué)者在顯微鏡下發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮腔表面被一層保護(hù)性的“果凍狀”層覆蓋，臨床上將其稱(chēng)為糖萼。糖萼層和內(nèi)皮細(xì)胞均有助于維持完整的血管屏障，TER 取決于血管內(nèi)皮上糖萼的完好和內(nèi)皮細(xì)胞功能。實(shí)驗(yàn)證據(jù)顯示，糖萼在炎癥存在下很容易降解，它的病變可引發(fā)血管屏障的破壞，在全身炎癥反應(yīng)、膿毒癥、創(chuàng)傷發(fā)生后和手術(shù)后，糖萼及血管內(nèi)皮的損傷更為明顯。有研究表明，膿毒性休克患者的白蛋白經(jīng)毛細(xì)血管逃逸率增加了約300% 以上，心臟手術(shù)后7 小時(shí)內(nèi)的白蛋白經(jīng)毛細(xì)血管逃逸率平均增加約100%，癌癥患者的TER 遠(yuǎn)高于健康個(gè)體。這些大幅度的白蛋白逃逸速率增加表明血管通透性增加是急慢性疾病中常見(jiàn)白蛋白濃度降低的重要原因。理論上，隨著白蛋白經(jīng)毛細(xì)血管膜滲漏的增加，相關(guān)淋巴回流也應(yīng)該增加，但實(shí)際上并沒(méi)有，這可能與白蛋白的重新分布有關(guān)。有研究指出，危重癥患者的白蛋白合成速率可能會(huì)顯著改變，炎癥介質(zhì)可以直接抑制白蛋白基因的表達(dá)[6]，急性期反應(yīng)可導(dǎo)致許多其他血漿蛋白（如CRP、纖維蛋白原、α1.抗胰蛋白酶、補(bǔ)體等）合成的顯著增加，但白蛋白的合成卻沒(méi)有增加；同時(shí)，可導(dǎo)致出血、胃腸道白蛋白丟失的增加[7]；在一些患者（尤其是老年患者）中，由于營(yíng)養(yǎng)狀況不佳或肝功能受損，基線白蛋白水平可能已經(jīng)較低[8.9]，而靜脈輸液稀釋會(huì)導(dǎo)致血漿白蛋白水平進(jìn)一步下降。在應(yīng)激狀態(tài)下，白蛋白的分解代謝可能會(huì)發(fā)生改變。

2.2 白蛋白補(bǔ)充的適應(yīng)證

2.2.1 糾正低血漿滲透壓 ESPEN 重癥監(jiān)護(hù)病房營(yíng)養(yǎng)指南指出，長(zhǎng)期以來(lái)，低白蛋白血癥被錯(cuò)誤地認(rèn)為是營(yíng)養(yǎng)不良的標(biāo)志。危重癥患者出現(xiàn)的低白蛋白血癥主要是由于白蛋白再分配及大量丟失所致[10.11]，低白蛋白血癥并不是啟動(dòng)外源性白蛋白補(bǔ)充的一個(gè)必然指標(biāo)。當(dāng)血清白蛋白＜20 g/L 時(shí)，會(huì)導(dǎo)致低血漿滲透壓，而糾正低血漿滲透壓才是輸注白蛋白的唯一指征（除肝衰竭伴腹水外）。但有Meta 分析表明：為危重癥患者補(bǔ)充白蛋白并不會(huì)降低病死率，與晶體液相比，白蛋白可能會(huì)增加病死率。一項(xiàng)針對(duì)6997 例ICU 患者的臨床試驗(yàn)比較了使用4% 白蛋白和生理鹽水進(jìn)行液體復(fù)蘇對(duì)死亡率的影響，結(jié)果顯示兩組的28 天病死率無(wú)差異，但白蛋白組第4 天達(dá)到血流動(dòng)力學(xué)目標(biāo)的患者其接受的液體量相對(duì)更少，這表明白蛋白在危重癥患者中具有潛在的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。2014 年的ALBIOS試驗(yàn)表明：在重度膿毒癥患者中，與單獨(dú)使用晶體液相比，20% 白蛋白聯(lián)合晶體液治療并未提高患者28天和90 天的生存率，但研究提示在治療的前28 天內(nèi)補(bǔ)充白蛋白維持血清白蛋白≥30 g/L 是安全的，亞組分析也顯示患者死亡率較低，這可能與白蛋白的給藥能改善血流動(dòng)力學(xué)，降低器官功能障礙的嚴(yán)重程度有關(guān)。但為危重癥患者補(bǔ)充白蛋白以增加血漿容量是有爭(zhēng)議的，因?yàn)槊?xì)血管不僅會(huì)滲漏晶體液，也會(huì)滲漏膠體液，補(bǔ)充白蛋白可能會(huì)加重間質(zhì)性水腫。有研究表明，為膿毒癥患者補(bǔ)充白蛋白溶液時(shí)，合理控制液體輸注可糾正低滲狀態(tài)，增加有效循環(huán)血容量。

2.2.2 預(yù)防急性腎損傷 ALBIOS 研究顯示，補(bǔ)充白蛋白并未明顯降低膿毒癥患者的腎臟替代治療（RRT）需求和急性腎損傷（AKI）的發(fā)生率。歐洲肝病協(xié)會(huì)指南中指出，對(duì)于肝硬化合并細(xì)菌性腹膜炎患者，早期應(yīng)用白蛋白可降低其肝腎綜合征的發(fā)生率和死亡率；對(duì)于合并腹水的患者，推薦使用腹腔穿刺聯(lián)合白蛋白來(lái)保護(hù)腎功能。白蛋白可能通過(guò)影響腎臟血流的自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制來(lái)改善腎功能[12.13]。研究表明，針對(duì)血清白蛋白低于40 g/L 的心臟外科手術(shù)患者，術(shù)前給予

20%白蛋白可使術(shù)中尿量增加，降低術(shù)后AKI 發(fā)生率。白蛋白可以通過(guò)促進(jìn)間質(zhì)液體的重吸收來(lái)增加血管內(nèi)容量，從而增加腎臟灌注，預(yù)防AKI。最近的一項(xiàng)RCT 顯示，在伴有膿毒癥相關(guān)低血壓的肝硬化患者中，5% 白蛋白可以改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及7 天生存率。這提示在某些疾病中或者疾病某些階段，補(bǔ)充白蛋白是有益的。

2.2.3 液體管理 液體過(guò)負(fù)荷在危重癥患者中常見(jiàn)，與死亡率增加有關(guān)，還會(huì)導(dǎo)致多種并發(fā)癥，袢利尿劑呋塞米常用于其初始治療，而低白蛋白血癥常出現(xiàn)利尿劑抵抗。呋塞米+ 白蛋白已成為臨床實(shí)踐中常用的聯(lián)合療法，以增強(qiáng)利尿效應(yīng)，達(dá)到管理和優(yōu)化體液平衡的目的。一項(xiàng)納入40 例機(jī)械通氣急性肺損傷合并低白蛋白血癥患者的RCT 顯示，呋塞米聯(lián)合白蛋白可以提高血清白蛋白水平，顯著改善氧合，獲得液體負(fù)平衡，且血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性更好。最近一項(xiàng)針對(duì)13個(gè)RCT 的Meta 分析顯示：與單用呋塞米治療相比，呋塞米聯(lián)合白蛋白治療可使尿量和鈉排泄增加，在對(duì)低白蛋白血癥（血清白蛋白＜25 g/L）或者白蛋白補(bǔ)充劑量大于30 g 的危重癥患者的利尿和利鈉治療方面其均更有優(yōu)勢(shì)。這為臨床中選擇適應(yīng)患者和治療劑量提供了參考依據(jù)。

3 總結(jié)

白蛋白具有許多重要的生理特征，血清白蛋白作為疾病的非特異性標(biāo)志物，其相關(guān)臨床診斷價(jià)值有限。其水平的變化是疾病發(fā)展的結(jié)果，而并不是誘因。有研究指出，血清白蛋白濃度降低與疾病嚴(yán)重程度和不良結(jié)局密切相關(guān)。補(bǔ)充白蛋白可能只是對(duì)某些疾病的治療有益，相比其他復(fù)蘇液體，白蛋白更加昂貴，臨床上可將其用于特定的患者群體。