乳腺癌化療相關(guān)骨髓抑制的中西醫(yī)防治研究進(jìn)展*

陶 娟 胡 軍 梁運(yùn)升 覃勇娟 張海添△

近年來(lái),乳腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì),據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì),2020年乳腺癌首次超過(guò)肺癌成為全球發(fā)病率最高的癌癥[1],且越來(lái)越趨向年輕化[2]。乳腺癌嚴(yán)重威脅人類(lèi)尤其是女性的健康。乳腺癌的治療中,化療發(fā)揮著重要的作用[3]。值得注意的是,乳腺癌化療藥物的廣泛應(yīng)用,雖然有效地提高了乳腺癌患者的遠(yuǎn)期生存率,但是同時(shí)也會(huì)不可避免地引起各種毒副反應(yīng)。骨髓抑制就是乳腺癌化療中最常見(jiàn)的毒副作用[4],不僅會(huì)影響患者的化療進(jìn)程,還會(huì)影響患者的預(yù)后、轉(zhuǎn)歸及生活質(zhì)量。因此,防治乳腺癌化療相關(guān)骨髓抑制是保障化療可持續(xù)進(jìn)行、提高臨床療效的關(guān)鍵。中西醫(yī)結(jié)合療法在防治乳腺癌化療相關(guān)骨髓抑制方面取得一定的療效,現(xiàn)綜述如下。

1 西醫(yī)方面

1.1 臨床表現(xiàn)化療是治療乳腺癌的基石,但大多數(shù)化療藥物如鉑類(lèi)、紫杉類(lèi)、氟尿嘧啶等均會(huì)引起骨髓抑制等毒副作用[5]。乳腺癌化療相關(guān)骨髓抑制事件是乳腺惡性腫瘤疾病里需要關(guān)注的焦點(diǎn),臨床上常常表現(xiàn)為白細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞數(shù)目的減少。目前,乳腺癌化療相關(guān)骨髓抑制分為 0～Ⅳ度。Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制的乳腺癌患者極易出現(xiàn)感染、出血、貧血等并發(fā)癥,這不僅會(huì)影響患者的生活質(zhì)量,還會(huì)干擾化療進(jìn)程,甚至導(dǎo)致化療終止,影響化療療效,縮短患者的生存期。

1.2 發(fā)生機(jī)制乳腺癌化療相關(guān)骨髓抑制發(fā)生的確切機(jī)制尚不十分清楚。目前認(rèn)為大多數(shù)化療藥物在非特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí),對(duì)正常的骨髓細(xì)胞也會(huì)造成一定的影響,表現(xiàn)為破壞骨髓基質(zhì)細(xì)胞,損傷骨髓造血微環(huán)境,從而抑制骨髓造血功能,并進(jìn)一步誘導(dǎo)造血干細(xì)胞衰老和凋亡,使其喪失復(fù)制及自我更新的能力,最終誘發(fā)骨髓抑制[6,7]。

1.3 西醫(yī)治療

1.3.1 針對(duì)白細(xì)胞減少的治療一般升白藥物如鯊肝醇、肌苷、維生素B、利血生等對(duì)于治療乳腺癌化療相關(guān)白細(xì)胞輕度降低有一定作用,但療效欠佳[8]。對(duì)于Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制的治療,臨床上常用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF)和重組巨噬細(xì)胞集落刺激因子(MG-CSF),兩者的作用機(jī)制主要是促進(jìn)造血祖細(xì)胞增殖、分化和成熟,其升白作用快,但作用時(shí)間短[9],且成本昂貴,有引起過(guò)敏、骨節(jié)酸痛和脾溶解等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[10]。

1.3.2 針對(duì)血小板減少的治療目前臨床上針對(duì)乳腺癌化療相關(guān)血小板減少的西醫(yī)治療方法是使用重組人血小板生成素(rhTPO)、重組人白細(xì)胞介素-11(rhIL-11),嚴(yán)重時(shí)則輸注血小板[11]。rhTPO、rhIL-11等這類(lèi)藥物的作用機(jī)制主要是通過(guò)促使骨髓內(nèi)的巨核細(xì)胞成熟,進(jìn)而促進(jìn)血小板增殖、分化[12,13],但其起效時(shí)間較長(zhǎng)。

1.3.3 針對(duì)紅細(xì)胞減少的治療運(yùn)用紅細(xì)胞生成素(EPO)治療乳腺癌化療相關(guān)紅細(xì)胞及血紅蛋白減少有一定療效,但起效較慢,療效欠佳。嚴(yán)重者則輸注濃縮紅細(xì)胞懸液或全血來(lái)治療,但價(jià)格昂貴,且血源供應(yīng)緊缺,長(zhǎng)期反復(fù)輸血容易引起受者的體內(nèi)產(chǎn)生抗體及增加血源性傳染性疾病感染的風(fēng)險(xiǎn)[14]?？傊?針對(duì)乳腺癌化療相關(guān)骨髓抑制,常規(guī)的西醫(yī)治療作用單一,有引起其他并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),且部分藥物起效緩慢、作用時(shí)間短。因此,配合使用療效好、不良作用少、價(jià)格低廉的防治乳腺癌化療相關(guān)骨髓抑制的藥物是十分必要的。

2 中醫(yī)方面

2.1 中醫(yī)病因病機(jī)中醫(yī)并沒(méi)有關(guān)于乳腺癌化療相關(guān)骨髓抑制的記載,根據(jù)其臨床表現(xiàn)如面色蒼白或萎黃、倦怠乏力、少氣懶言、腰膝酸軟、納差等可歸于“血虛、虛勞”等范疇[15-17]。乳癌者本就體虛,而化療藥物具有大熱或大寒的藥物毒性,其自血脈流入,一來(lái)破壞血液,二來(lái)中傷臟腑,最終傷陰損陽(yáng)、耗傷氣血[18]。故乳腺癌化療相關(guān)骨髓抑制的基本病因病機(jī)主要是正氣本虛,藥毒侵襲,損害臟腑,耗傷氣血。脾為后天之本,氣血化生之源;腎為先天之本,《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰:“腎生骨髓”“骨髓堅(jiān)固,氣血皆從”,說(shuō)明腎主骨生髓,髓居骨中而化生氣血。先后天之本相互資生、促進(jìn),若脾腎虧損,則“血虛”“虛勞”之病乃生。因此,乳腺癌化療相關(guān)骨髓抑制主要與脾、腎二臟關(guān)系密切[19,20]。

2.2 中醫(yī)治療原則正如《素問(wèn)·三部九候論》提出:“虛則補(bǔ)之”,《醫(yī)宗必讀·虛勞》提出: “夫人之虛,不屬于氣,即屬于血,五臟六腑,莫能外焉。而獨(dú)舉脾腎也,水為萬(wàn)物之源,土為萬(wàn)物之母,二臟安和,一身皆治,百疾不生”。對(duì)于乳腺癌化療相關(guān)骨髓抑制的患者,首先身患癌毒,復(fù)受藥毒所戕,耗傷正氣,脾腎虛損,氣血虧虛,故目前各家針對(duì)該病公認(rèn)的治療原則是扶正補(bǔ)虛,尤以益氣補(bǔ)血、補(bǔ)益脾腎最常見(jiàn)[21-23]。若兼見(jiàn)肝、心、肺臟之虧虛,則兼顧調(diào)補(bǔ)。

2.3 中醫(yī)防治方法

2.3.1 經(jīng)方黑逍遙散來(lái)源于《醫(yī)宗己任編》,為《太平惠民和劑局方》中的逍遙散加熟地黃而成。有養(yǎng)血疏肝、健脾和胃、益氣補(bǔ)血的功效。孫利平等[24]將60例乳腺癌患者隨機(jī)分為2組,對(duì)照組30例采用CEF方案化療, 治療組30例在此基礎(chǔ)上口服黑逍遙散。結(jié)果顯示黑逍遙散能夠減輕乳腺癌化療相關(guān)骨髓抑制等方面的毒性反應(yīng), 提高患者對(duì)化療的耐受性。龜鹿二仙湯出自《醫(yī)方考》,具有益氣養(yǎng)血、補(bǔ)腎生髓之功。郝素貞等[25]發(fā)現(xiàn)加味龜鹿二仙湯能降低白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白減少的發(fā)生率,減輕乳腺癌化療相關(guān)骨髓抑制,減少G-CSF的使用率。歸脾湯首見(jiàn)于《濟(jì)生方》,具有益氣補(bǔ)血、健脾養(yǎng)心的功效。鄭雯等[26]分析歸脾湯加減防治乳腺癌手術(shù)化療后骨髓抑制的臨床效果,結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組骨髓抑制發(fā)生率和骨髓抑制程度均低于對(duì)照組,觀察組白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白水平均高于對(duì)照組。

2.3.2 驗(yàn)方經(jīng)過(guò)多年的臨床實(shí)踐,部分醫(yī)家總結(jié)出用于防治乳腺癌化療相關(guān)骨髓抑制的經(jīng)驗(yàn)方。賈震宇等[27]報(bào)道扶正益髓方在用于防治乳腺癌術(shù)后患者化療相關(guān)骨髓抑制的過(guò)程中,可以明顯延緩骨髓抑制發(fā)生的時(shí)間,降低骨髓抑制的程度,縮短骨髓抑制恢復(fù)的時(shí)間,減少rhG-CSF的用量,改善患者的臨床癥狀。羅明等[28]將96例乳腺癌化療患者隨機(jī)分為2組,觀察組(48例)采用TEC方案化療,對(duì)照組(48例)在此基礎(chǔ)上加用自擬中醫(yī)湯劑(組成:黃芪、當(dāng)歸、白術(shù)、補(bǔ)骨脂、益智仁、枸杞子、鹿角膠各15 g,龜甲20 g),研究分析自擬中醫(yī)湯劑對(duì)乳腺癌化療患者骨髓抑制的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組白細(xì)胞、血小板和血紅蛋白下降程度均明顯低于對(duì)照組。謝守泳[29]運(yùn)用自擬中藥湯劑(炙甘草、白芍、黨參、雞血藤、首烏、阿膠、黃精、熟地黃、黃芪、當(dāng)歸、白術(shù)、柴胡、茯苓、補(bǔ)骨脂、枸杞子、鹿角膠、牡丹皮、三七粉、花生衣各10 g)防治乳腺癌化療相關(guān)骨髓抑制,結(jié)果發(fā)現(xiàn)該方能夠降低外周血三系(白細(xì)胞、血小板和血紅蛋白)抑制的發(fā)生率。

2.3.3 外治亦有部分醫(yī)家致力于運(yùn)用外治防治乳腺癌化療相關(guān)骨髓抑制。有研究發(fā)現(xiàn),針刺能升高白細(xì)胞計(jì)數(shù),減少粒細(xì)胞下降發(fā)生率,改善氣血虧虛表現(xiàn),可以防治乳腺癌患者化療相關(guān)骨髓抑制的不良反應(yīng)[30-32]。陳麗芳等[33]研究艾灸大椎、足三里穴位防治乳腺癌術(shù)后化療白細(xì)胞減少癥的效果,結(jié)果發(fā)現(xiàn)艾灸升高外周血白細(xì)胞的療效快,作用穩(wěn)定持久。盧珊[34]觀察溫針灸對(duì)乳腺癌化療相關(guān)毒副反應(yīng)的防治情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn)溫針灸對(duì)乳腺癌化療引起的中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞的骨髓抑制具有明顯的防治作用。此外,有研究發(fā)現(xiàn)穴位埋線、中藥沐足均可以有效地防治乳腺癌化療患者的白細(xì)胞減少情況,降低骨髓抑制發(fā)生率及G-CSF使用率[35,36]。

總之,中醫(yī)以其獨(dú)特的理論體系與療效在防治乳腺癌化療相關(guān)骨髓抑制方面作出了貢獻(xiàn),但中醫(yī)組方隨意性大,中醫(yī)治療缺少規(guī)范化,中醫(yī)的臨床使用也缺少循證依據(jù)。希望在以后的中醫(yī)防治乳腺癌化療相關(guān)骨髓抑制的研究中,能夠進(jìn)一步地規(guī)范研究方法及研究標(biāo)準(zhǔn),擴(kuò)大隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的樣本量,用更多的多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)其有效性。

3 結(jié)語(yǔ)

現(xiàn)今,乳腺癌已經(jīng)成為了威脅廣大婦女生命安全的重要因素。眾所周知,乳腺癌不是一種局部性疾病,而是一種全身性疾病,手術(shù)、放療、化療、靶向治療、內(nèi)分泌治療等共同構(gòu)成了乳腺癌的綜合治療網(wǎng),這與中醫(yī)的整體觀念不謀而合。全身化療是乳腺癌綜合治療的重要環(huán)節(jié)。而骨髓抑制就是乳腺癌化療中最常見(jiàn)的毒副作用,其易引起感染、貧血、出血等并發(fā)癥,在降低患者生活質(zhì)量的同時(shí),也限制化療藥物的廣泛應(yīng)用和療效發(fā)揮,甚至使治療中斷,降低患者的遠(yuǎn)期生存率。針對(duì)乳腺癌化療相關(guān)骨髓抑制的治療,西醫(yī)及中醫(yī)的治療方法都各有優(yōu)勢(shì)和不足。

綜上,對(duì)于化療的乳腺癌患者來(lái)說(shuō),早期、及時(shí)、有效地干預(yù)可以在一定程度上緩解骨髓抑制的惡化程度。期待將來(lái)在防治乳腺癌化療相關(guān)骨髓抑制方面能夠加強(qiáng)中西醫(yī)的合作,使患者能夠擁有多樣化的治療選擇。