中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松癥研究進(jìn)展*

安國俊 張 起

骨質(zhì)疏松癥(Osteoporosis)是以骨代謝異常、骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨強(qiáng)度受損和脆性骨折風(fēng)險性增高為特征的慢性骨病。隨著老齡化社會的到來,骨質(zhì)疏松癥已經(jīng)成為全球性健康問題。中國作為世界上老年人口絕對數(shù)量最多的國家,骨質(zhì)疏松癥的防治形勢十分嚴(yán)峻。骨質(zhì)疏松癥不僅嚴(yán)重影響了中老年人的健康和生活質(zhì)量,其對中國醫(yī)療資源以及經(jīng)濟(jì)都將造成巨大的壓力。目前西醫(yī)治療主要有藥物治療、飲食干預(yù)、運(yùn)動療法等,藥物治療多以基礎(chǔ)治療藥物、骨吸收抑制劑、骨形成促進(jìn)劑為主。中藥作為中國歷史中的瑰寶,其治療骨質(zhì)疏松癥具有獨(dú)特優(yōu)勢,近年來中藥針對骨質(zhì)疏松癥治療的研究日益增多,尤其是在基礎(chǔ)研究和臨床治療方面取得了非常突出的成果和經(jīng)驗(yàn)。本文就近年來中藥治療骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展綜述如下。

1 病因病機(jī)

骨質(zhì)疏松癥的病位在骨骼,腎虛是發(fā)病的根本,其發(fā)生與腎、脾、肝等臟關(guān)系密切,主要為本虛標(biāo)實(shí)之證,即以腎精虧虛、骨枯髓減為主,同時伴有脾虛、肝虛、血瘀的疾患[1],而年老體衰、飲食勞倦、情志失和、感受外邪為主要致病因素[2]?！端貑枴ち?jié)臟象論》中說:“腎者,封藏之本,精之處也,其華在發(fā),其充在骨”。即隨著年齡的增長,腎精逐漸虧虛,髓虧骨痿,骨失濡養(yǎng)而發(fā)生骨質(zhì)疏松?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》記載:“肝藏血,腎藏精”。血的生化,有賴于腎中精氣的氣化;腎精虧損,可導(dǎo)致肝血不足;反之,肝血不足,亦能引起腎精虧損。因此肝虛常常是與腎虛共同出現(xiàn)的,肝血腎精虧虛則髓空、筋骨失養(yǎng),日久形成骨質(zhì)疏松癥。《素問·太陰陽明論》所示:“今脾病不能為胃行其津液,四肢不得稟水谷氣,氣日以衰,脈道不利,筋骨肌肉,皆無氣以生,故不用焉”。脾胃作為后天之本,氣血生化之源,其功能減退亦造成筋骨失其濡養(yǎng)。最后,肝腎精血空虛日久,或因陰虛內(nèi)熱,或肝失疏泄,氣機(jī)不暢,則脈道閉阻,氣血塞滯,骨失所養(yǎng),發(fā)為骨痿。

2 中藥治療現(xiàn)狀

2.1 分型論治辨證論治是中醫(yī)的精髓所在,亦是中醫(yī)認(rèn)識、處理疾病的基本原則。骨質(zhì)疏松癥的中藥治療同樣遵循著這一原則。廖紅玉等[3]認(rèn)為腎精虧虛是骨質(zhì)疏松的發(fā)病關(guān)鍵,其通過骨代謝標(biāo)志物以及骨密度的變化比較滋補(bǔ)腎陰中藥湯劑聯(lián)合鈣劑與單純應(yīng)用鈣劑治療骨質(zhì)疏松癥的臨床療效,結(jié)果顯示通過中醫(yī)辨證論治后應(yīng)用中藥湯劑能夠有效防治腎陰虛型骨質(zhì)疏松癥。溫經(jīng)淵等[4]將骨質(zhì)疏松癥辨證分為腎陽虛證、肝腎陰虛證、腎陰陽兩虛證、脾腎陽虛證、腎虛血瘀證、脾胃虛弱證及氣滯血瘀證。郭強(qiáng)等[5]將156例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者隨機(jī)分為辨病論治組、辨證論治組以及基礎(chǔ)治療組,每組52例患者,其中辨證論治組即辨證分為腎陽虛、脾腎陽虛、肝腎陰虛、血瘀氣滯4型,并分別給予相應(yīng)中藥湯劑聯(lián)合鈣劑;辨病論治組即只辨病、不辨證,入組患者均予補(bǔ)益肝腎的中藥湯劑聯(lián)合鈣劑;基礎(chǔ)治療組則單用鈣劑治療,每組均持續(xù)治療半年。試驗(yàn)結(jié)果顯示辨證論治組可有效減少中醫(yī)證候積分,同時提高腰椎骨密度和血清雌二醇水平,并且證實(shí)了骨質(zhì)疏松癥早期規(guī)范化辨證論治的必要性。郭定聰?shù)萚6]將骨質(zhì)疏松癥患者按照中醫(yī)辨證分為腎虛型、脾腎兩虛血瘀型、脾腎兩虛型,探討骨質(zhì)疏松癥患者中醫(yī)證型分布及其與骨折的關(guān)系。結(jié)論為脾腎兩虛兼血瘀型患者骨折的風(fēng)險高于單純腎虛型和脾腎兩虛型。盡管臨床中,針對骨質(zhì)疏松癥并沒有形成統(tǒng)一的辨證分型,但由于中醫(yī)理論注重整體觀,以“陰平陽秘,精神乃治”為治療目標(biāo);以辨證論治為核心,堅(jiān)持同病異治、異病同治,上病下治、下病上治,寒者熱之、熱者寒之,虛者實(shí)之、實(shí)者虛之等基本原則,使中藥在骨質(zhì)疏松癥治療中辨證應(yīng)用,均能收獲較好的療效[7]。

2.2 中藥治療骨質(zhì)疏松癥的常見分子生物機(jī)制骨重建機(jī)制保護(hù)骨骼的完整性,也使骨骼成為了鈣、磷的有效存儲庫。骨重建包括骨吸收和骨形成,兩者的變化使骨量發(fā)生動態(tài)變化。細(xì)胞信號通路在骨重建過程的各個節(jié)段均產(chǎn)生重要的影響。而根據(jù)臨床及基礎(chǔ)研究顯示中藥往往通過信號通路在骨質(zhì)疏松癥的治療中起到作用。臨床中研究較多的通路包括OPG/RANK/RANKL通路、Wnt/β-catenin通路、BMP/Smads以及PI3K/AKT通路、ERa-AMPK-Wnt/β-catenin通路、RANKL/OPG/TRAF6通路、Nrf2/HO-1/NF-κB通路等[8]。其中前3個通路為經(jīng)典通路,RANK/RANKL信號通路通過調(diào)控破骨細(xì)胞的形成在骨重建中發(fā)揮重要作用。而OPG 通過與RANKL結(jié)合,阻斷RANK與其結(jié)合,使OPG/RANK 比例保持在適當(dāng)水平,以防止骨吸收過度,從而維持骨代謝平衡。因此OPG/RANK/RANKL信號通路是調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞功能過程中極其重要的通路。Wnt/β-catenin通路、BMP/Smads 2個通路則通過對成骨細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)產(chǎn)生作用。其中成骨細(xì)胞中的 BMP2 / Smads信號通路通過上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子核心結(jié)合蛋白和成骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá),進(jìn)一步影響成骨細(xì)胞的分化[9]。而β-catenin是 Wnt/β-catenin 信號通路最關(guān)鍵的因子,它本身或者通過激活下游的多種因子影響成骨細(xì)胞及其相關(guān)的表達(dá)[10]。

2.3 單味中藥研究單味中藥治療骨質(zhì)疏松癥的臨床及基礎(chǔ)研究由來已久。女貞子最早載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,具有滋補(bǔ)肝腎、明目烏發(fā)的功效?，F(xiàn)代臨床應(yīng)用表明女貞子具有治療骨質(zhì)疏松的作用。郭魚波[11]研究將造模成功的大鼠分為模型組、阿倫膦酸鈉組、女貞子水提液組、假手術(shù)組,實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示女貞子水提液可以抑制去卵巢引起的大鼠體質(zhì)量上升調(diào)節(jié)骨代謝,降低骨轉(zhuǎn)換率;增加大鼠的骨密度,改善骨小梁的結(jié)構(gòu)形態(tài)。 丹參在民間被稱為“靈丹妙藥”,具有祛瘀止痛、活血通經(jīng)及養(yǎng)心靜氣等功效,臨床上廣泛用于治療偏頭痛、心悸胸悶、心絞痛等疾病。而Liu等[12]研究發(fā)現(xiàn),去卵巢的大鼠口服4周丹酚酸B,大鼠的骨密度/含量和體質(zhì)量顯著升高;骨標(biāo)志物以及IL-1β、TNF-α等炎性標(biāo)志物在給藥12周后呈現(xiàn)顯著下降的趨勢,而骨的生物力學(xué)穩(wěn)定性則明顯提高。肖方駿等[13]則通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法,篩選中藥丹參中主要活性成分及其相應(yīng)靶點(diǎn),共篩選到丹參的活性成分65個、相關(guān)靶標(biāo)932個、疾病靶標(biāo)3264個,中藥-疾病共同作用靶標(biāo)74個,進(jìn)一步證實(shí)了丹參可多成分、多靶標(biāo)、多系統(tǒng)地作用于骨質(zhì)疏松癥。 劉海燕[14]將通過隨機(jī)對照的方式,探究在常規(guī)治療基礎(chǔ)上,口服碳酸鈣D3片與口服中藥淫羊藿提取物的療效比較。試驗(yàn)結(jié)果提示口服淫羊藿提取物組的骨密度均顯著高于對照組,口服淫羊藿提取物組堿性磷酸酶、血鈣離子水平顯著低于對照組。杜仲具有補(bǔ)腎助陽、補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕、降壓、安胎等功效,而相關(guān)基礎(chǔ)研究顯示杜仲能誘導(dǎo)體外分離純化培養(yǎng)的羊骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞方向分化增殖,同時抑制其向脂肪細(xì)胞分化,實(shí)現(xiàn)雙向調(diào)節(jié)作用。賀自克等[15]應(yīng)用杜仲水提物處理人源和鼠源骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞,并采用CCK-8法和Annexin V-FITC/PI法分別檢測細(xì)胞增殖和凋亡情況,Western blot檢測增殖、凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá),Nur77及其下游MDM2、p53相關(guān)蛋白的表達(dá)及泛素化前后的蛋白水平。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示杜仲水提物可以通過Nur77/MDM2/p53途徑促進(jìn)2種骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖和成骨分化,證實(shí)了杜仲在治療骨質(zhì)疏松癥中的應(yīng)用價值。貝家欣等[16]從物質(zhì)基礎(chǔ)、藥理作用和臨床應(yīng)用等方面進(jìn)行研究認(rèn)為人參及其有效成分具有一定的抗骨質(zhì)疏松的作用,主要是促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖分化和抑制破骨細(xì)胞的增殖分化作用?？纵磔淼萚17]觀察到葛根能夠顯著改善卵巢切除、睪丸切除后大鼠的骨密度、并且能夠促進(jìn)骨形成。韓亞力等[18]通過臨床與實(shí)驗(yàn)研究相結(jié)合的方法,認(rèn)為骨碎補(bǔ)總黃酮能夠有效改善骨質(zhì)疏松癥,其可能通過抑制Notch通路來達(dá)到療效。桂志芳等[19]探討紫河車對骨質(zhì)疏松癥的治療效果,并以口服碳酸鈣D3片及口服紫河車膠囊作對照,比較組間的療效。其結(jié)果顯示紫河車膠囊組治療前后的堿性磷酸酶、降鈣素、骨鈣素等差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故其對骨質(zhì)疏松癥有明顯的治療作用。而黃奎等[20]則將切除卵巢小鼠隨機(jī)分為 4 組,包括假手術(shù)組、雌二醇組、模型組、以及補(bǔ)骨脂素組。4組小鼠在用藥6周后通過測定血清堿性磷酸酶、雌激素、I型膠原羧基末端肽含量以及股骨生物力學(xué)測定,其結(jié)果顯示除I 型膠原羧基末端肽外上述化驗(yàn)指標(biāo),組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但補(bǔ)骨脂素組小鼠股骨的最大載荷,最大應(yīng)力等力學(xué)指標(biāo)優(yōu)于其他組,因此說明補(bǔ)骨脂能有效改善患鼠骨質(zhì)疏松情況。此外,仍有白藜蘆、旋覆花、續(xù)斷等藥物,通過不同的機(jī)制均可達(dá)到較好的抗骨質(zhì)疏松的效果[21-23]。

2.4 中藥復(fù)方治療補(bǔ)腎活血湯具有補(bǔ)腎壯筋、活血止痛之功效,治療骨質(zhì)疏松癥療效較好。方中熟地黃、杜仲溫腎助陽益精填髓;續(xù)斷、狗脊為佐以增強(qiáng)補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨之功;骨碎補(bǔ)、三七、桃仁、紅花活血祛瘀。楊曉江等[24]將雌性SD大鼠隨機(jī)分成中藥組、雌激素組、模型組、空白對照組,其中中藥組予臨床驗(yàn)方補(bǔ)腎活血方進(jìn)行灌胃,雌激素組予結(jié)合雌激素片溶液灌胃,模型組及空白對照組均予等體積0.9%生理鹽水灌胃,每日1次。給藥3個月后取材檢測提示空白對照組、中藥組及雌激素組的RANKL水平均較模型組低,中藥組及雌激素組RANKL水平均低于空白對照組。提示補(bǔ)腎活血方可通過促進(jìn)OPG的表達(dá),抑制RANK、RANKL的表達(dá),進(jìn)而促進(jìn)骨形成,抑制骨吸收,達(dá)到有效防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的目的。身痛逐瘀湯加減源自清代王清任《醫(yī)林改錯》卷下的身痛逐瘀湯,其中川芎、桃仁、當(dāng)歸、紅花等活血化瘀;五靈脂、香附等活血行氣、疏肝解郁、抗炎、散瘀止痛;羌活、秦艽等解熱鎮(zhèn)痛、祛風(fēng)濕、舒經(jīng)脈;川牛膝、杜仲等活血通經(jīng)、補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋骨;地龍舒筋利血脈,黃芪補(bǔ)中益氣,茯苓利水消腫;配以續(xù)斷、骨碎補(bǔ)增強(qiáng)活血續(xù)筋、補(bǔ)腎強(qiáng)骨之功,甘草調(diào)和諸藥。全方共奏活血化瘀、通痹止痛、補(bǔ)腎之功效。韓鵬勃等[25]將60只SD大鼠,隨機(jī)分為假手術(shù)組、模型組、戊酸雌二醇組、身痛逐瘀湯加減方高、中、低劑量組。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示身痛逐瘀湯加減可能通過調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號通路提高骨質(zhì)疏松癥大鼠的骨密度以及改善骨組織形態(tài),從而發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松的作用。潘永苗等[26]采用補(bǔ)腎健脾通絡(luò)湯治療骨質(zhì)疏松癥患者,其通過隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組,每組65例。2組均給予益腎健骨片+鈣爾奇D片,而觀察組在此基礎(chǔ)上增加補(bǔ)腎健脾通絡(luò)湯,試驗(yàn)結(jié)果表明觀察組在提高患者骨密度、緩解疼痛感、改善中醫(yī)證候積分等方面均優(yōu)于對照組。趙進(jìn)東等[27]通過隨機(jī)分組比較仙靈骨葆膠囊和復(fù)方補(bǔ)腎活血顆粒治療骨質(zhì)疏松患者的療效,觀察表明復(fù)方補(bǔ)腎活血顆粒治療組的中醫(yī)證候有效率為90%,療效明顯優(yōu)于對照組,且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。朱靜棟等[28]應(yīng)用骨松強(qiáng)骨方治療腎陽虛血瘀型的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者,并以仙靈骨葆膠囊為對照組,治療結(jié)束后通過骨痛評分、中醫(yī)臨床證候評分、Berg平衡量表評分等量表進(jìn)行評價,試驗(yàn)結(jié)果顯示骨松強(qiáng)骨方更有效。徐秀玲等[29]將80例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者隨機(jī)分為治療組和對照組,觀察治療組應(yīng)用加味二仙湯治療的臨床療效。結(jié)果顯示加味二仙湯治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥療效顯著,可明顯降低患者ALP水平,增加E2水平,從而明顯改善骨密度。王永軍等[30]應(yīng)用滋腎調(diào)肝法與雷洛昔芬治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的療效進(jìn)行對比,并通過骨密度及中醫(yī)證候評分進(jìn)行評價。結(jié)果顯示,滋腎調(diào)肝法更具優(yōu)勢。柴儀等[31]通過將補(bǔ)腎活血方與鈣爾奇D治療骨質(zhì)疏松癥對照,結(jié)果顯示治療組均優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此其認(rèn)為補(bǔ)腎活血方可明顯改善老年女性骨質(zhì)疏松癥患者臨床癥狀,增加骨密度含量。

2.5 中藥外治法劉漢嬌等[32]在口服鈣劑的基礎(chǔ)上,將中藥敷臍與阿倫磷酸鈉進(jìn)行對照研究,以3個月為1個療程。通過骨密度以及疼痛評分對療效進(jìn)行評價,結(jié)果顯示中藥敷臍治療能有效改善絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥所致的疼痛及提高骨密度。徐家林[33]應(yīng)用中醫(yī)定向透藥療法改善骨質(zhì)疏松癥的疼痛癥狀,該方法通過電脈沖作用使藥物中的有效成分有效地透過皮膚黏膜快速進(jìn)入患部病灶。試驗(yàn)結(jié)果顯示該方法可以有效改善骨質(zhì)疏松癥患者的疼痛癥狀。李蕓佳[34]應(yīng)用五行健骨操聯(lián)合不同劑型的中藥外治法干預(yù)老年骨質(zhì)疏松癥,2組均在保證骨質(zhì)疏松基礎(chǔ)藥物治療,同時安排每周連續(xù)5 d進(jìn)行五行健骨操鍛煉。而中藥外治法中水透組將混合后的中藥粉按照1∶1比例,用水調(diào)和后外敷在患者大腸俞與腎俞所形成的長方形區(qū)域,并用紅外線照射30 min,隔天1次,3個月為1個療程。酒透組用含65%乙醇的酒調(diào)和,其他治療方式與水透組相同。試驗(yàn)結(jié)果顯示五行健骨操聯(lián)合中藥外治法能夠有效改善患者骨質(zhì)疏松情況,且酒透組治療起效時間短于水透組,酒透組患者滿意度更高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)語

臨床中多數(shù)專家治療骨質(zhì)疏松癥仍以補(bǔ)腎法為主,兼顧調(diào)肝、祛瘀等方法。大量的臨床研究表明,中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松癥,無論是單味中藥、方劑、外用等方法,均能有效地改善患者的臨床癥狀,提高患者的生活質(zhì)量。中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松具有不良反應(yīng)發(fā)生率低、辨證論治針對性強(qiáng)、內(nèi)服外用聯(lián)合等特點(diǎn),因此中醫(yī)綜合療法治療骨質(zhì)疏松癥療效亦佳。然而目前中醫(yī)藥對骨質(zhì)疏松癥的辨證等方面尚未形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),治療方法各異,在今后的臨床及科研工作中,應(yīng)既著眼于提升治療有效性,也要通過科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)設(shè)計(jì),不斷加強(qiáng)中藥治療骨質(zhì)疏松癥的客觀性、準(zhǔn)確性、重復(fù)性,為中藥治療骨質(zhì)疏松癥提供更加科學(xué)合理的診療方案,充分發(fā)揮中醫(yī)的獨(dú)特優(yōu)勢。