自身免疫性腦炎的臨床特征分析

陶 雯，段立暉，燕蘭云

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南京 210029

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）泛指一類由自身免疫機制介導(dǎo)的腦炎，根據(jù)不同抗體及相應(yīng)臨床綜合征，可分為抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）腦炎、邊緣性腦炎、其他AE綜合征3類。不同類型AE的臨床特征有相似，亦有其特異性臨床表現(xiàn)或腦電特征等。本研究對50例確診AE的患者臨床資料進行了回顧性分析及總結(jié)，旨在結(jié)合文獻分析歸納不同抗體AE的臨床特點，供臨床參考。

1 對象和方法

1.1 對象

回顧性分析2019 年11 月—2023 年3 月在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和老年神經(jīng)內(nèi)科首次住院患者中符合《2017年中國自身免疫性腦炎診治專家共識》診斷標(biāo)準(zhǔn)的AE 患者。收集以下患者信息：年齡、性別、首發(fā)癥狀和主要臨床癥狀、腦電圖資料、影像學(xué)資料、實驗室檢查［包括血液生化、腦脊液常規(guī)生化和/或血清自身免疫性抗體（正常值范圍參照第3 版神經(jīng)病學(xué)教材）］、治療方案及用藥等。

1.2 方法

所有患者均在住院期間完成了1.5T/3.0T 頭顱磁共振平掃（magnetic resonance imaging，MRI）；所有患者在住院期間均采用日本光電視頻腦電監(jiān)測儀進行視頻腦電圖（electroencephalography，EEG）監(jiān)測，監(jiān)測時長持續(xù)2～24 h 不等，要求至少記錄到非快速眼動（non-rapid eye movement，NREM）Ⅱ期睡眠（腦電圖參數(shù)：國際10-20 系統(tǒng)安放電極，低頻濾波為1.6 Hz，高頻濾波為70 Hz，采樣率為500 Hz）；腦脊液和血清標(biāo)本外送至南京金域檢驗公司完成AE相關(guān)抗體檢測。根據(jù)不同抗體進行分組，比較各抗體腦炎的基線資料特征；并根據(jù)首發(fā)癥狀是否為癲癇發(fā)作分為兩組，比較組間的基線資料特征。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 26.0 進行統(tǒng)計學(xué)分析。非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，兩組間比較使用Mann-WhitnayU檢驗，多組間比較使用Kruskal-WallisH檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)表示，組間比較采用Pearsonχ2檢驗或Fisher 精確檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

最終納入研究50例患者。其中，男62%（31/50），女38%（19/50），最小發(fā)病年齡為16 歲，最大發(fā)病年齡為76 歲，發(fā)病年齡為48（31，64）歲。50 例患者中，富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1 蛋白（leucine-rich glioma inactivated 1，LGI1）抗體陽性12 例，接觸蛋白相關(guān)蛋白2（contactin-associated protein-like 2，CASPR2）抗體陽性9 例，NMDAR 抗體陽性9 例，γ-氨基丁酸B 型受體（γ-aminobutyric acid-B receptor，GABA-B）抗體陽性7 例，髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗體陽性5例，谷氨酸脫羧酶65（glutamic acid decarboxylase 65，GAD65）抗體陽性3 例，神經(jīng)元細胞黏附蛋白5（IgLON5）抗體陽性1例，α氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸受體2（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor 2，AMPAR 2）抗體陽性1例，2個以上抗體陽性3例，性別分布特點及發(fā)病年齡見表1。

表1 不同抗體腦炎臨床特征對比

2.2 臨床表現(xiàn)

入組患者中56%（28/50）的患者首發(fā)癥狀為癲癇發(fā)作，為最常見的首發(fā)癥狀，20%（10/50）的患者首發(fā)癥狀為記憶力減退，12%（6/50）出現(xiàn)精神行為異常，6%（3/50）出現(xiàn)言語障礙，還有個別患者首發(fā)癥狀表現(xiàn)為肢體無力、視物模糊、意識喪失（各1例）。

50 例入組患者中，70%（35/50）的患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，為最常見的臨床表現(xiàn)，35 例癲癇發(fā)作的患者中，18 例發(fā)作形式表現(xiàn)為大發(fā)作（generalized tonic-clonic seizure，GTCS），6 例發(fā)生了癲癇持續(xù)狀態(tài)（status epilepticus，SE）；40%（20/50）的患者出現(xiàn)精神行為異常；44%（22/50）的患者出現(xiàn)記憶力減退；34%（17/50）的患者出現(xiàn)一過性意識喪失；24%（12/50）的患者出現(xiàn)焦慮和/或抑郁，且這12 例患者同時伴有睡眠障礙；6%（3/50）的患者出現(xiàn)言語障礙；還有個別患者表現(xiàn)為頭痛、肢體無力，肢體疼痛、肌張力障礙等，其中，抗LGI-1腦炎患者中2例出現(xiàn)肌張力障礙，表現(xiàn)為單側(cè)面部及上臂的肌張力障礙。

2.3 腦脊液及其他檢驗指標(biāo)

50 例患者均在住院期間行腰椎穿刺檢查，留取腦脊液標(biāo)本，22%（11/50）的患者出現(xiàn)腦脊液細胞數(shù)升高（＞5×106個/L）；16%（8/50）出現(xiàn)腦脊液糖異常，6例升高（＞4.4 mmol/L），2例降低（＜2.5 mmol/L）；26%（13/50）出現(xiàn)腦脊液氯化物異常，2 例升高（＞130 mmol/L），11例降低（＜120 mmol/L）；30%（15/50）腦脊液蛋白異常，其中12 例升高（＞0.45 g/L），3 例降低（＜0.15 g/L）。所有患者的腦脊液和血清標(biāo)本均外送至南京金域檢驗公司完成AE 相關(guān)抗體檢測，其中26例僅檢測了血清標(biāo)本，另外24例患者血清及腦脊液標(biāo)本均送檢。

所有患者的血生化指標(biāo)中，發(fā)現(xiàn)10例患者血鈉降低（表1）。

2.4 影像學(xué)檢查

50 例患者中，66%（33/50）的患者頭顱磁共振異常（圖1）。顳葉或海馬異常63.64%（21/33），其中雙側(cè)顳葉或海馬異常5 例，單側(cè)顳葉或海馬異常16 例；額頂部異常信號6%（3/50）；顳枕或枕部4%（2/50）；2%（1/50）小腦異常信號；腦內(nèi)腔隙性梗死14%（7/50）。

圖1 抗LGI1腦炎患者MRI

2.5 腦電圖資料

所有患者在住院期間均進行視頻腦電圖監(jiān)測，并對患者的腦電數(shù)據(jù)進行分析，收集的資料包括：后頭部α節(jié)律調(diào)節(jié)調(diào)幅情況，陣發(fā)性異常（彌漫性慢波、局限性慢波、快波增多、癲癇樣放電、周期性波），臨床發(fā)作和臨床下發(fā)作等，50 例患者中，80%（40/50）的患者均顯示不同程度的腦電圖異常（圖2）。24例患者后頭部α節(jié)律調(diào)節(jié)調(diào)幅不良，16例出現(xiàn)彌漫性慢波，14 例出現(xiàn)局灶性慢波，19 例出現(xiàn)癲癇樣放電，2 例出現(xiàn)周期性波；3 例出現(xiàn)臨床下發(fā)作，1例記錄到發(fā)作期腦電。

圖2 抗GAD65腦炎患者發(fā)作間期腦電圖

2.6 治療與用藥

所有患者均實施一線免疫療法（激素和/或靜注人免疫球蛋白），其中30例使用激素+靜注人免疫球蛋白，2 例單用靜注人免疫球蛋白，18 例單用激素；12例患者在一線治療基礎(chǔ)上添加了二線療法（硫唑嘌呤2例、嗎替麥考酚酯10例），絕大部分患者的臨床癥狀均有不同程度好轉(zhuǎn)。

2.7 以癲癇為首發(fā)癥狀組與非癲癇首發(fā)癥狀組數(shù)據(jù)對比

入組患者中56%（28/50）的患者首發(fā)癥狀為癲癇發(fā)作，為最常見的首發(fā)癥狀；按照首發(fā)癥狀是否為癲癇發(fā)作，將患者分為癲癇發(fā)作組（n=28）和其他組（n=22）。兩組比較，年齡、性別、抗體類型、腦脊液、腦電圖、影像學(xué)均未表現(xiàn)出差異性，僅發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作組患者的男性占比較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.001，表2）。

表2 癲癇發(fā)作組與其他組臨床資料對比

3 討論

2007年抗NMDAR腦炎被首次發(fā)現(xiàn)，自此之后，越來越多的自身免疫抗體腦炎被陸續(xù)報道。目前抗NMDAR 腦炎發(fā)病率相對較高，約占AE 的54%～80%，其次為抗LGI1腦炎和抗GABA B腦炎［1-2］。本研究收集的50例中，占比最多的是抗LGI1腦炎，其次為抗NMDAR和抗CASPR2腦炎。

本研究中男性多于女性，男女比例約為3∶2。本隊列占比較多的4類抗體腦炎中（＞5例），抗LGI1和抗GABA B 腦炎以男性居多，抗CASPR2 和抗NMDAR腦炎以女性居多。據(jù)統(tǒng)計，抗NMDAR腦炎女性多見，而抗LGI1 和抗GABA B 腦炎男性多見，且抗LGI1 腦炎男性患者比例常高于60%［3］。不同抗體AE好發(fā)年齡也不同，抗NMDAR腦炎好發(fā)于兒童和青年，抗LGI1 和抗GABA B 腦炎好發(fā)于中年人，本研究各抗體腦炎病例數(shù)雖少，但大致符合既往文獻報道特征。

癲癇發(fā)作是AE 常見且突出的臨床癥狀，有時甚至是部分AE 患者的唯一癥狀。在2020 年，國際抗癲癇聯(lián)盟提出了“繼發(fā)于自身免疫性腦炎的急性癥狀性癇性發(fā)作”和“自身免疫相關(guān)性癲癇”（繼發(fā)于自身免疫性腦疾病的慢性癲癇）這兩個概念，更加細化并規(guī)范了AE相關(guān)癲癇。國內(nèi)的一項研究隨訪了320 例AE 患者，發(fā)現(xiàn)75.9%的患者發(fā)生癲癇急性發(fā)作，90%以上的患者在發(fā)病12個月內(nèi)均發(fā)生了1 次癲癇發(fā)作，且9.3%的患者在急性期過后復(fù)發(fā)癲癇，3.1%的患者變成慢性癲癇［4］。近年的一篇Meta 分析納入了100篇相關(guān)研究，并分析了42個亞組，發(fā)現(xiàn)AE 患者總體癲癇發(fā)生率為42%（95%CI：0.40～0.44），其中抗NMDAR腦炎患者癲癇發(fā)生率為73%（95%CI：0.70～0.77）［5］。在本研究中，56%的患者首發(fā)癥狀即為癲癇發(fā)作，70%的患者病程中出現(xiàn)癲癇發(fā)作，這些發(fā)作均為首次住院期間的急性癲癇發(fā)作，且發(fā)作形式多樣，其中近1/3（18/50）為GTCS，6例患者還出現(xiàn)了SE。在后續(xù)隨訪中，有12例患者復(fù)發(fā)癲癇，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)患者急性期發(fā)作形式大比例（12/18）為GTCS，其中包含6 例出現(xiàn)SE 的患者。據(jù)一項薈萃分析［6］統(tǒng)計，SE 是AE 患者變?yōu)槌掷m(xù)性慢性癲癇的顯著危險因素（OR=3.017，95%CI=1.995～4.563，P＜0.001）。提示對于病程中出現(xiàn)GTCS，尤其是發(fā)生SE 的AE 患者，需警惕其緩解后持續(xù)發(fā)作或發(fā)展為慢性癲癇的風(fēng)險。

除癲癇發(fā)作外，精神行為異常和認(rèn)知障礙是本研究患者出現(xiàn)的另兩大臨床表現(xiàn)，精神行為異常的患者主要表現(xiàn)為淡漠、行為異常、性格改變、胡言亂語、狂躁、驚恐感等，認(rèn)知障礙主要表現(xiàn)為近事記憶力減退和定向力障礙；還觀察到部分患者出現(xiàn)了睡眠障礙和焦慮抑郁。由于自身免疫性腦炎可以影響任何參與睡眠啟動和調(diào)節(jié)的大腦網(wǎng)絡(luò)，AE患者可有各種形式的睡眠障礙，包括失眠、快速動眼睡眠期行為異常、睡眠覺醒周期紊亂等。據(jù)報道，抗IgLON5 和抗NMDAR 腦炎患者睡眠障礙最突出［7］。在臨床診療中可予以此類患者多導(dǎo)睡眠監(jiān)測檢查，明確患者睡眠障礙類型，并予以對癥治療。

不同類型抗體的AE 除了一些共性的臨床表現(xiàn)外，部分抗體腦炎還會有其特征性臨床表現(xiàn)。本研究僅在抗LGI1腦炎患者中發(fā)現(xiàn)特征性臨床特征，相較于其他腦炎，血鈉偏低（P=0.033），表現(xiàn)為低鈉血癥，2例患者出現(xiàn)了肌張力障礙，表現(xiàn)為單側(cè)面部及上臂的肌張力障礙，考慮為臉臂肌張力障礙性癲癇（faciobrachial dystonic seizures，F(xiàn)BDS）。據(jù)報道，抗LGI1腦炎通常見于60歲以上的男性，臨床表現(xiàn)為邊緣腦炎，F(xiàn)BDS是抗LGI1腦炎的特征表現(xiàn)，約有一半患者出現(xiàn)［8］。在疾病過程中，63%的患者還會出現(xiàn)強直陣攣發(fā)作［9］。而低鈉血癥是抗LGI1 抗體腦炎的另一大臨床特征，根據(jù)以往報道，60%～88%的患者患有難治性低鈉血癥［10］。其致病機制可能與下丘腦和腎臟同時表達LGI1 導(dǎo)致的抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征有關(guān)［11］。

腦電圖對于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷往往靈敏度高，但特異度低，大多數(shù)AE患者的腦電圖會提示異常。一項研究統(tǒng)計，在2 025 例抗體陽性AE 患者中，1 718 例（84.8%）存在腦電圖異常（如癲癇樣放電、慢波等）［12］。目前，抗NMDAR 腦炎是少數(shù)找到特征性腦電模式的一類AE。據(jù)報道，抗NMDAR 腦炎的EEG 異常率為90%～100%，通常表現(xiàn)為廣泛性或局灶性額顳葉慢波，發(fā)作性異常僅在24%～50%的病例中可見，且在疾病早期更常見［13］。極限δ刷（extreme delta brush，EDB）是抗NMDAR腦炎標(biāo)志性EEG，并與預(yù)后不良和住院時間延長相關(guān)［14］。但其他類型的AE 是否有特征性EEG，尚無太多研究報道。本研究中，80%（40/50）的患者腦電圖異常，大部分表現(xiàn)為彌漫或局灶性慢波，近1/3 出現(xiàn)了癲癇樣放電?？筁GI1 腦炎以彌漫性慢波居多，2 例表現(xiàn)為FBDS的患者腦電監(jiān)測期間并未發(fā)現(xiàn)相對應(yīng)的特殊放電，抗NMDAR腦炎以局灶性慢波居多，且局限在額顳葉，并未監(jiān)測到EDB。除此之外，本研究中有24例患者后頭部α節(jié)律調(diào)節(jié)調(diào)幅差，而在2018年的一項研究中發(fā)現(xiàn)，后頭部優(yōu)勢節(jié)律連續(xù)性不佳與AE 顯著相關(guān)（P=0.007），且在抗NMDAR 腦炎中更具預(yù)測性［15］。這提示AE患者腦波的規(guī)律性和穩(wěn)定性均不佳。由于本研究樣本量較小，尚未從本研究的50例患者腦電圖數(shù)據(jù)中總結(jié)出更多腦電特征。

影像學(xué)檢查對于AE 的診斷具有重要意義。本研究中66%（33/50）的患者MRI 異常，其中近一半提示為顳葉或海馬異常（21/50）。據(jù)文獻統(tǒng)計，AE的MRI異常表現(xiàn)常局限于顳葉內(nèi)側(cè)，可伴有海馬萎縮［16］。隨著影像學(xué)技術(shù)的提高，正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission tomography，PET）逐漸應(yīng)用于臨床，其檢測靈敏度為87%［17］。AE患者腫瘤伴發(fā)率較高，PET還可用于篩查全身腫瘤，但由于價格昂貴，并未廣泛應(yīng)用于AE的診斷和隨訪中，未來值得進一步探索。

綜上所述，AE 多以癲癇發(fā)作、記憶力減退為首發(fā)癥狀，還可出現(xiàn)精神行為異常、言語運動障礙、意識障礙等。AE 常見的臨床表現(xiàn)包括急性或亞急性癲癇發(fā)作、精神行為異常、認(rèn)知障礙、睡眠障礙等。不同抗體AE會有其特征表現(xiàn)，例如，抗LGI1腦炎會出現(xiàn)低鈉血癥、FBDS，抗NMDAR 腦炎會有口唇自動癥等。對于病程中出現(xiàn)癲癇發(fā)作的AE 患者，其發(fā)作形式如果是GTCS 或SE，需警惕其急性發(fā)作轉(zhuǎn)變?yōu)槁园d癇的風(fēng)險。腦電圖對于AE患者的診斷至關(guān)重要，大部分AE患者腦電圖異常，但缺乏特異性，抗LGI1 腦炎彌漫性慢波較多，抗NDMAR 腦炎以局限性慢波為主，局限于額顳葉。影像學(xué)檢查大部分AE患者表現(xiàn)為顳葉或海馬異常信號。