宮頸鱗癌并發(fā)肺腫瘤血栓性微血管病1例并文獻復習

鄭天萍，昝瑜珉，許 偉*，鐘益玨，徐 海，吳劍卿

1南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院老年醫(yī)學科，2放射科，江蘇 南京 210029

肺腫瘤血栓性微血管病（pulmonary tumor thrombotic microangiopathy，PTTM）由Von Herbay等［1］首次提出，是腫瘤患者一種嚴重而少見的并發(fā)癥，表現(xiàn)為進行性加重的呼吸困難和快速進展的肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH），不具特異性臨床癥狀或影像學特征，病情兇險，病死率高，預后差。大多數(shù)PTTM 發(fā)生在腺癌患者中，特別是胃腺癌［1］。鱗癌并發(fā)PTTM相對罕見，2018年由Tsujimoto等［2］報道了世界首例宮頸鱗癌合并PTTM 的案例。截至2022年10月，國內(nèi)外發(fā)表鱗癌并發(fā)PTTM報道8 例，現(xiàn)報道宮頸鱗癌并發(fā)PTTM 1 例，并結(jié)合既往報道臨床資料進行分析，以提高國內(nèi)臨床醫(yī)師對鱗癌伴發(fā)PTTM的認識。

1 臨床資料

患者女性，60歲，因“咳嗽咳痰1個月，加重伴呼吸困難10 d”于2022年8月2日入院?；颊?月初受涼后出現(xiàn)咳嗽，咳少量白痰，至當?shù)蒯t(yī)院治療（具體不詳），未見好轉(zhuǎn)。7 月中旬患者咳嗽加重，咳少許白黏痰，伴呼吸困難，至縣級醫(yī)院住院治療。外院予以莫西沙星抗感染、霧化化痰、解痙平喘、對癥支持等處理。經(jīng)治療，患者呼吸困難加重，8 月1 日轉(zhuǎn)至南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院急診搶救室。入院檢查血常規(guī)：白細胞（white blood cell，WBC）9.59 × 109個/L，中性粒細胞（neutrophil，N）8.66 ×109個/L，淋巴細胞（lymphocyte，LY）0.44×109個/L，降鈣素原（procalcitonin，PCT）0.1 ng/mL，D-二聚體（D-dimer，DD）1.76 μg/mL，纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ib）5.77 g/L；胸部CT：兩肺胸膜下見多發(fā)磨玻璃影（ground-glass opacity GGO）及斑片結(jié)節(jié)狀高密度影。擬診肺部感染、呼吸衰竭，予吸氧等對癥處理，8月2日轉(zhuǎn)入老年呼吸監(jiān)護室繼續(xù)治療。病程中，患者臥床，神志清，食納差，睡眠差。既往史：2021 年3 月發(fā)現(xiàn)宮頸占位，行新輔助化療，2021 年5 月行“腹腔鏡下廣泛全子宮+雙附件切除+盆腔淋巴結(jié)清掃”，病理提示中低分化鱗癌；2021 年7 月行放療序貫化療，方案為卡鉑+白蛋白紫杉醇6 周期，第6 周期加用貝伐珠單抗，期間發(fā)現(xiàn)腎功能不全；2022 年2—5月予貝伐珠單抗維持治療，5月底PET/CT提示盆腔術(shù)區(qū)、手術(shù)殘端氟脫氧葡萄糖增高。糖尿病和高血壓史10 余年，平素血糖血壓控制可。體格檢查：體溫36.8 益，心率78 次/min，呼吸18 次/min，血壓124/88 mmHg，末梢血氧飽和度（SpO2）78%（呼吸空氣）。神志清楚，平車入室，體重指數(shù)19 kg/m2。皮膚黏膜色澤正常，無皮疹，無皮下出血，無黏膜潰瘍，無皮下結(jié)節(jié)或腫塊，無關(guān)節(jié)腫脹疼痛，無肌肉無力。全身淺表淋巴結(jié)無腫大。口唇無發(fā)紺，雙側(cè)頸靜脈未見怒張，氣管位置居中，左肺呼吸音粗，右肺呼吸音偏低，雙肺未聞及明顯干濕啰音。四肢活動正常，雙側(cè)下肢無水腫，無杵狀指。根據(jù)患者病史特征和診療過程，初步診斷：①肺部感染；②Ⅰ型呼吸衰竭；③宮頸癌術(shù)后放化療后；④慢性腎功能不全；⑤糖尿?。虎薷哐獕?；⑦營養(yǎng)不良。完善相關(guān)輔助檢查，予以鼻導管吸氧3 L/min，哌拉西林/他唑巴坦抗感染，卡泊芬凈抗真菌，解痙化痰，抗凝，控制血糖和血壓，維持水電解質(zhì)平衡，營養(yǎng)支持，保腎護胃，免疫調(diào)節(jié)，預防并發(fā)癥。8月3日，患者發(fā)熱，體溫最高38.5 益，干咳為主，咳少量白黏痰，稍動則喘。查血常規(guī)：WBC 12.18×109個/L，N 10.37×109個/L，LY 0.74×109個/L。C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）125 mg/L。8 月5 日，患者熱峰下降，仍胸悶氣促，雙肺聽診呼吸音低。查血常規(guī)：WBC 11.07×109個/L，N 9.74×109個/L，LY 0.45×109個/L，血紅蛋白（hemoglobin，HB）86 g/L。CRP ＞90 mg/L，PCT 0.67 ng/mL，DD 2.05 mg/L，F(xiàn)ib 8.26 g/L，白蛋白29.7 g/L，氧合指數(shù)（oxygenation index，OI）309 mmHg。EB 病毒DNA 587 拷貝/mL。痰細菌和真菌培養(yǎng)、1，3-β-D-葡聚糖試驗、半乳甘露聚糖抗原試驗、呼吸道感染病原體譜等未見異常。胸部CT：兩肺胸膜下見多發(fā)GGO 及斑片結(jié)節(jié)狀高密度影，較前進展（圖1A、B）。加用甲潑尼龍80 mg/d，密切監(jiān)測預防不良反應(yīng)。8月8日，患者體溫正常，癥狀以干咳為主，偶有痰中帶血，稍動則喘，雙腔鼻導管吸氧4～8 L/min，SpO2波動于90%～99%，呼吸頻率波動于18～38次/min。復查血常規(guī)，WBC 11.04×109個/L，N 9.67×109個/L，LY 0.59×109個/L，HB 90 g/L，CRP 63.8 mg/L，PCT 0.14 ng/mL，DD 3.5 mg/L，F(xiàn)ib 7.74 g/L，B 型鈉尿肽（B-type natriuretic peptide，BNP）6 243 pg/mL，OI 173 mmHg。予以經(jīng)鼻高流量濕化氧療，甲潑尼龍加量120 mg/d 抗炎平喘，美羅培南聯(lián)合利奈唑胺抗感染，卡泊芬凈抗真菌，更昔洛韋抗病毒，加強容量管理和對癥支持，反復與家屬溝通病情，患者及其家屬拒絕有創(chuàng)診治。8 月12 日，患者仍呼吸困難，復查血常規(guī)，WBC 9.05×109個/L，N 7.95×109個/L，LY 0.6×109個/L，HB 99 g/L。CRP 19.5 mg/L，PCT 0.14 ng/mL，白介素-6 23 pg/mL，DD 1.68 mg/L，F(xiàn)ib 5.42 g/L，BNP 1 325 pg/mL，OI 122 mmHg。胸部CT：兩肺胸膜下見多發(fā)GGO及斑片結(jié)節(jié)狀高密度影，較前部分吸收，部分進展（圖1C）。8 月18 日，輔助檢查：痰液培養(yǎng)提示嗜麥芽窄食單胞菌+++。深部痰宏基因組二代測序：嗜麥芽窄食單胞菌，近平滑念珠菌。抗可提取性核抗原抗體、抗心磷脂抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體、特發(fā)性炎性肌病譜均陰性。鱗狀細胞癌抗原5.33 ng/mL，癌胚抗原6.86 ng/mL，糖類抗原19-9 110.5 U/mL，糖類抗原72-4 28.68 U/mL。二維心超：重度PH（肺動脈收縮壓95 mmHg），右房右室無擴張。下肢血管超聲：左側(cè)小腿肌間靜脈血栓形成。CT 肺動脈造影（CT pulmonar angiography，CTPA）未見明顯肺栓塞，主肺動脈管腔稍寬（3 cm）。雙能CT：雙肺胸膜下多發(fā)片狀灌注減低區(qū)（圖2）。修正診斷：①肺部感染；②PTTM；③Ⅰ型呼吸衰竭；④下肢靜脈血栓形成；⑤宮頸癌術(shù)后放化療后；⑥慢性腎功能不全；⑦糖尿??；⑧高血壓；⑨低蛋白血癥；⑩貧血；?營養(yǎng)不良。調(diào)整治療：抗菌藥物降階梯，頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合左氧氟沙星抗感染，復方磺胺甲惡唑片預防肺孢子菌肺炎，繼續(xù)卡泊芬凈抗真菌；抗腫瘤治療評估，西地那非抗PH，抗凝，限制性液體管理，對癥支持，人文關(guān)懷，反復和家屬溝通病情：告知患者有猝死風險，建議無創(chuàng)輔助通氣（non-invasive ventilation，NIV），患者及其家屬拒絕。8 月23 日，患者仍呼吸困難，OI 115 mmHg，仍不配合NIV；8 月24 日，患者及其家屬要求自動出院。

圖1 代表性胸部CT

圖2 肺動脈CT血管造影和雙能CT

2 討論

2022年歐洲心臟病學會和歐洲呼吸學會PH診治指南，將PTTM 描述為腫瘤細胞微栓子致肺小動脈、靜脈和淋巴管發(fā)生閉塞性纖維內(nèi)膜重塑。進行性血管閉塞最終導致PH，指南將其歸為第5組具有不明確和/或多因素機制的PH。雖然第5 組PH 代表了研究較少的PH形式，但其構(gòu)成了全球PH負擔的重要部分。指南建議：對于這類患者需要仔細評估，針對潛在病因治療［3］。本案例通過梳理1例“難治性呼吸困難”中老年女性的臨床特征、輔助檢查、綜合性救治經(jīng)過，回顧性分析、歸納和總結(jié)既往案例，建立了宮頸鱗癌并發(fā)PTTM的臨床診斷。

PTTM病情兇險，預后極差，診斷和治療均具有挑戰(zhàn)性。據(jù)報道，PTTM 從出現(xiàn)癥狀到死亡的平均時間是1個月［1］。根據(jù)癌癥尸檢報告，PTTM的發(fā)病率為1.4%～3.3%［4-5］。其中最常見的原發(fā)部位是胃，最常見的組織學類型是腺癌（90.5%）［1］。鱗癌并發(fā)PTTM 相對罕見，我們在PubMed、Embase、萬方數(shù)據(jù)和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫分別以“squamous carcinoma”和“pulmonary tumor thrombotic microangiopathy”或“鱗癌”和“肺腫瘤血栓性微血管病”作為關(guān)鍵詞進行檢索，發(fā)現(xiàn)截至發(fā)稿前，國外期刊發(fā)表鱗癌并發(fā)PTTM文獻僅有7 篇，納入病例8 例，分別為宮頸鱗癌5 例［2，6-8］，食管鱗癌2例［9-10］，下咽鱗癌1例［11］。國內(nèi)尚無鱗癌并發(fā)PTTM的相關(guān)報道。

進一步分析檢索結(jié)果提示鱗癌并發(fā)PTTM的發(fā)病年齡為45～82歲，中位年齡63歲。臨床表現(xiàn)主要為呼吸困難7例，PH 5例，低氧血癥3例，干咳2例，發(fā)熱2 例。實驗室檢查異常包括DD 升高4 例，BNP升高3 例，F(xiàn)ib 異常3 例，鱗狀細胞癌抗原升高2 例，貧血1 例，血小板減少1 例。影像學及輔助檢查：胸部CT 可見GGO 2 例，間質(zhì)浸潤2 例；超聲心動圖提示PH 5 例，其中2 例患者行右心漂浮導管檢查。確診方法：尸檢5 例，行肺動脈楔入取樣檢查1 例，經(jīng)支氣管鏡肺活檢1 例，循環(huán)腫瘤細胞檢測1例。治療方法主要有氧療或呼吸支持5例，抗腫瘤治療4 例，包括化療、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受體抑制劑、程序性死亡配體1（PD-L1）抑制劑，抗PH治療2例，抗凝治療2例，使用皮質(zhì)類固醇激素治療1例，使用支氣管擴張劑治療1例，利尿治療1例等。預后：確診及治療后，死于呼吸衰竭3 例，死于多器官功能衰竭1 例，截至發(fā)稿前存活1例，未提及死因3例（表1）。

表1 鱗癌并發(fā)PTTM患者的臨床資料

PTTM 的發(fā)病機制尚未明確，研究提示腫瘤細胞附著于肺血管，包括毛細血管前動脈（血源性擴散）以及靜脈和淋巴管（淋巴管浸潤），引起內(nèi)皮細胞損傷釋放組織因子（tissue factor，TF），激活凝血系統(tǒng)；腫瘤細胞釋放血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）和VEGF，進一步啟動巨噬細胞募集和內(nèi)膜細胞（內(nèi)皮細胞和肌成纖維細胞）增殖；腫瘤細胞、巨噬細胞和內(nèi)膜細胞還會釋放骨橋蛋白（osteopontin，OPN），PDGF 通過上調(diào)OPN來參與血管重塑［5］。也有研究提示TF 通過上調(diào)腫瘤細胞的VEGF 表達，發(fā)揮促血管生成的作用［4］。在一項包含了160 例PTTM 患者的系統(tǒng)回顧研究中，通過免疫組化檢測到肺組織VEGF、PDGF、TF和OPN 分子表達幾乎均為陽性［5］。此外，成纖維蛋白生長因子2（fibroblast growth factor 2，F(xiàn)GF2）也被認為是發(fā)生PTTM 的有效刺激因子，F(xiàn)GF2 與其受體2（FGFR2）結(jié)合有效地放大血管內(nèi)皮細胞和周細胞PDGF-PDGFRβ信號，直接或間接刺激細胞的增殖和招募，進而調(diào)節(jié)血管重塑、完整性和穩(wěn)定性［12］。

據(jù)研究統(tǒng)計，PTTM 的常見癥狀依次為低氧血癥（95%）、呼吸困難（94%）、PH（89%）和咳嗽（85%）。實驗室檢測中，PTTM常見的異常結(jié)果包括DD 升高（95%）、貧血（84%）和血小板減少（77%）。另外，研究提示48%的患者會合并彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）［5］。DIC 或微血管病變性溶血性貧血（microangiopathy degeneration hemolytic anemia，MAHA）可因狹窄動脈中的紅細胞碎裂和凝血的全身性活化而發(fā)生［1］。因此評估DD升高、貧血、血小板減少、DIC和MAHA的發(fā)生可以提高對PTTM的診斷指數(shù)。

PTTM 的影像學表現(xiàn)缺乏特異性。70%的PTTM 患者胸片表現(xiàn)異常。胸部CT 常見特征為GGO（82%）、結(jié)節(jié)（86%）、縱隔和/或肺門淋巴結(jié)腫大（91%）及小葉間隔增厚（81%）［5］。超聲心動圖顯示右心室收縮壓升高，CTPA或增強CT顯示無血栓和/或肺灌注閃爍掃描顯示彌漫性外周灌注缺損，都有助于PTTM 的診斷［13］。也有研究提示雙能CT 碘標測評估肺灌注的獨特模式也是PTTM 診斷的重要線索［14］。新近，Kim 等［15］回顧性分析了在急診首診的9 例PTTM 患者的超聲心動圖特征，發(fā)現(xiàn)所有患者均存在中至重度右心室擴張，伴D 形左心室，三尖瓣反流最大速度為3.8 m/s，右心室中位收縮壓為63 mmHg，提示重度PH；三尖瓣環(huán)平面收縮期偏移的中位數(shù)為15 mm，顯示右心室收縮功能下降。本例心臟彩超提示重度PH，但未見右心室擴大及功能障礙；雙能CT 顯示了一種獨特的、不均勻的肺灌注模式（圖2）。

PTTM 的病理診斷方法包括CT 引導下肺穿刺活檢、經(jīng)支氣管鏡肺活檢、肺楔形抽吸細胞學檢測以及視頻輔助下外科手術(shù)等方法。然而，臨床實踐中，多數(shù)PTTM 患者疾病進展快、身體狀況不耐受，通過侵入性方法獲得病理診斷難度大，亟需完善診治方法和技術(shù)。

PTTM 的治療尚無臨床指南指導實踐。目前，治療原發(fā)腫瘤是PTTM 的基本治療［13］，可以嘗試抗凝、抗血小板以及包括糖皮質(zhì)激素和/或他克莫司的抗炎治療，氧療、血管舒張劑等可緩解PH，改善癥狀。有病例報告顯示，分子靶向藥物貝伐珠單抗（VEGF 受體抑制劑）和伊馬替尼（PDGF 受體抑制劑）是治療PTTM的有效方法［8，16］。2021年日本報道的1例宮頸鱗癌并發(fā)PTTM病例報道顯示，鉑類化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療實現(xiàn)了患者的長期生存［8］。另1 例來自日本的病例報告，作者基于伊馬替尼可以有效改善胃癌合并PTTM患者PH的個案報道，將伊馬替尼用于治療乳腺癌合并PTTM，患者PH癥狀改善［16］。伊馬替尼抑制PDGF 及其受體從癌細胞釋放，在緩解PTTM 患者PH中起潛在作用［4-5］，但其作用是否受限于惡性腫瘤的類型等多重因素，有待未來更深入的研究。

綜上所述，該病例是迄今國內(nèi)報道的第1 例宮頸鱗癌并發(fā)PTTM。臨床實踐中，患者出現(xiàn)進行性加重的呼吸困難、伴有不明原因的PH癥狀和體征、CTPA 未見血栓形成證據(jù)時，臨床醫(yī)師需要高度警惕PTTM 的可能，以期生前診斷，早期綜合治療，改善遠期預后。