艾司氯胺酮復(fù)合不同劑量丙泊酚在無痛人流術(shù)中的應(yīng)用分析

楊 航，陸方舟，袁 鵬，朱 偉

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京 210029

隨著近年來經(jīng)濟文化的發(fā)展及生育政策的放寬，生育年齡婦女接受無痛流產(chǎn)手術(shù)的意愿也一并提高［1］。目前臨床上最常使用丙泊酚復(fù)合阿片類藥物完成此類手術(shù)麻醉，丙泊酚具有起效快、維持效果平穩(wěn)、代謝快等優(yōu)點，但其最常見的不良反應(yīng)為全身血管阻力降低所導(dǎo)致的低血壓，而阿片類藥物則會引起呼吸抑制，二者聯(lián)用可能會降低門診麻醉的安全性［2］。氯胺酮為一種N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid，NMDAR）拮抗劑，是兩種對映體的外消旋混合物，包括S（+）-氯胺酮和R（-）-氯胺酮，具有鎮(zhèn)痛、抗炎和抗抑郁作用［3］。盡管氯胺酮也存在頭痛、分泌物增多、擬精神癥狀等不良反應(yīng)，但有證據(jù)表明，丙泊酚與氯胺酮聯(lián)合使用，可能會抵消氯胺酮引起的不良反應(yīng)［4］。Wang等［5］研究發(fā)現(xiàn)，艾司氯胺酮繼承了氯胺酮呼吸抑制輕微及擬交感神經(jīng)作用等特性，且安全性更高，因此在門診短小手術(shù)麻醉中具有較好的應(yīng)用前景。

目前國內(nèi)外關(guān)于艾司氯胺酮復(fù)合丙泊酚在門診手術(shù)中應(yīng)用的劑量和不良反應(yīng)的研究越來越多［6-8］，這些研究證明了丙泊酚與艾司氯胺酮合用的優(yōu)越性，但兩種藥物在無痛人流手術(shù)中的研究尚且較少。因此，本研究對艾司氯胺酮復(fù)合不同劑量丙泊酚在無痛人工流產(chǎn)術(shù)中的半數(shù)有效劑量、有效性和安全性進行探討。

1 對象和方法

1.1 對象

經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會及中國臨床試驗注冊中心批準（倫理號：22-SR-191），納入2022年3—7月于南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦幼分院計生中心行門診無痛人流手術(shù)的88 例女性患者的臨床資料，年齡范圍為18～40歲，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級為Ⅰ～Ⅱ級，體重指數(shù)為18～25 kg/m2。有下列情況之一者不得納入：已知肝腎功能不全或高血壓、糖尿病等心腦血管疾病病史者；對艾司氯胺酮、丙泊酚等麻醉藥物過敏者；酒精、藥物濫用史以及來自高原地區(qū)的患者。將納入患者按1.5、2.0、2.5 mg/kg 丙泊酚給藥劑量隨機分為丙泊酚Ⅰ組、丙泊酚Ⅱ組、丙泊酚Ⅲ組，由計算機生成的隨機序列來為每個患者按入組順序分配編號，實施麻醉的醫(yī)師、患者及其陪護、婦產(chǎn)科醫(yī)生和護士對分組未知。僅研究設(shè)計者和藥物配制者知曉分組，此外由1名麻醉護士復(fù)核藥物劑量。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方案

患者術(shù)前8 h禁食，2 h禁水，術(shù)前1 h口服米索前列醇片3 片（200 μ/片），進入手術(shù)室后，患者接受心電圖、心率（heart rate，HR）、脈搏血氧飽和度（pulse oxygen saturation，SpO2）和無創(chuàng)血壓監(jiān)測。麻醉開始后每隔1 min 測量HR 和平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP），持續(xù)給予鼻導(dǎo)管吸氧4 L/min，在左前臂或右前臂插入20 號靜脈導(dǎo)管，給予0.9%氯化鈉溶液250 mL 靜脈滴注，患者信息及編號均向參與麻醉者及術(shù)者保密，手術(shù)完畢后，若患者的門診Alderate 評分≥9 分，且術(shù)后未發(fā)現(xiàn)明顯陰道流血、漏吸、漏刮、吸宮不全等并發(fā)癥，即可離開內(nèi)鏡中心。各組均緩慢靜脈注射丙泊酚（北京費森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司，產(chǎn)品批號：16RB3716），于1 min 注射完畢。注射丙泊酚后注射序貫法對應(yīng)劑量的艾司氯胺酮（江蘇恒瑞醫(yī)藥，產(chǎn)品批號：220616BL），起始劑量為0.200 mg/kg，序貫比為1.2，具體劑量為（0.139 mg/kg、0.167 mg/kg、0.200 mg/kg等）30～60 s 內(nèi)注射完畢。患者改良警覺鎮(zhèn)靜評分（modified observer’s assessment of alert/sedation，MOAA/S）≤2 分時手術(shù)開始（0 分，擠壓斜方肌無反應(yīng)；1 分，擠壓斜方肌有反應(yīng)；2 分，對輕度刺激或搖晃有反應(yīng)；3 分，對反復(fù)大聲地呼名有應(yīng)答反應(yīng)；4 分，對正常音調(diào)呼名的應(yīng)答反應(yīng)遲鈍；5 分，完全清醒）。檢查過程中若患者出現(xiàn)SpO2＜92%，麻醉醫(yī)師予以手動托下頜或者面罩加壓通氣改善氧合；收縮壓下降超過基礎(chǔ)值30%給予麻黃堿10 mg；HR≤50次/min給予阿托品0.5 mg。若麻醉蘇醒期出現(xiàn)中度以上疼痛［數(shù)字疼痛評分量表（NRS）≥4］，則使用氟比洛芬酯（北京泰德制藥股份有限公司，產(chǎn)品批號：3E112R）50 mg注射，若出現(xiàn)嚴重嘔吐，則靜脈注射昂丹司瓊（齊魯制藥有限公司，產(chǎn)品批號：2J0151C66）8 mg。若患者出現(xiàn)體動（嗆咳、吞咽、皺眉及任何肢體活動），則每次追加丙泊酚0.5 mg/kg。

1.2.2 觀察指標

收集人群基線指標，觀察并記錄：麻醉是否有效、麻醉時間、手術(shù)時間（置入窺陰器至手術(shù)結(jié)束）、睜眼時間（從手術(shù)結(jié)束至患者主動睜眼）、定向力恢復(fù)時間（睜眼至定向力恢復(fù)）、恢復(fù)室滯留時間（入恢復(fù)室至離開計生中心）、婦產(chǎn)科醫(yī)師以及患者滿意度。記錄麻醉前（T0）、手術(shù)開始時（T1）、宮頸擴張器置入時（T2）、手術(shù)結(jié)束時（T3）、患者睜眼時（T4）共5 個時點患者的HR、SpO2、MAP。研究期間記錄心肺并發(fā)癥及其他圍手術(shù)期不良事件，包括呼吸抑制（SpO2＜92%超過10 s）、低血壓（MAP 較基線下降20%）、心動過緩（HR 較基線下降20%）、喉痙攣、惡心、嘔吐、返流、頭痛、頭暈、視覺障礙（復(fù)視等）、夢境、幻覺譫妄等精神癥狀等。

1.2.3 序貫法計算樣本量

采用Dixon 改良序貫法，根據(jù)預(yù)實驗確定起始劑量和間隔劑量，在每個劑量組中，第1個患者給予起始劑量的藥物，根據(jù)失敗/成功的記錄，下一個患者的用藥劑量將隨著間隔劑量的增加/減少，直至出現(xiàn)第10個交叉后停止序貫，此時各組的樣本量即為最終樣本量。有效定義為8 min內(nèi)患者無任何體動反應(yīng)，反之則無效。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 27.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。選擇SPSS 軟件中的Probit 回歸法擬合模型，計量資料采用Shapiro-Wilk 檢驗分析數(shù)據(jù)的正態(tài)分布情況，連續(xù)變量用均數(shù)±標準差（）表示，連續(xù)正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用單因素方差分析，組間比較檢驗采用Bonferroni 法。多組非正態(tài)分布數(shù)據(jù)使用中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，并采用Kruskal-Wallis秩和檢驗分析差異。計數(shù)資料采用Fisher精確概率法進行分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的基線資料

共入組88 例患者，均順利完成手術(shù)，其中丙泊酚Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組分別為30、30、28例，各組患者的人口統(tǒng)計資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

表1 患者人口統(tǒng)計學(xué)指標

2.2 艾司氯胺酮的有效劑量

3組患者的劑量反應(yīng)效果用折線圖表示（圖1）。半數(shù)有效量（median effective dose，ED50），即50%患者對手術(shù)刺激體動反應(yīng)時所需的艾司氯胺酮劑量，隨丙泊酚劑量的增加而逐漸減少，分別為0.320（95%CI：0.281～0.364）mg/kg、0.214（95%CI：0.195～0.236）mg/kg、0.167（95%CI：0.078～0.320）mg/kg；Probit回歸法擬合得出3組的ED50與Dixon序貫法結(jié)果相差無幾，分別為0.326（95%CI：0.276～0.391）mg/kg、0.244（95%CI：0.207～0.291）mg/kg、0.167（95%CI：0.140～0.199）mg/kg；ED95分別為0.477（95% CI：0.377～0.746）mg/kg、0.334（95%CI：0.282～0.557）mg/kg、0.228（95%CI：0.193～0.375）mg/kg（表2）。

圖1 Dixon序貫法表示的3組患者麻醉情況

表2 Dixon序貫法和Probit回歸法計算3組艾司氯胺酮的ED50和ED95及其95%可信區(qū)間（mg/kg）

2.3 患者的術(shù)中指標比較

3組麻醉手術(shù)時間組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），各組有效病例恢復(fù)室滯留時間組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而睜眼時間和定向力恢復(fù)時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），此外丙泊酚Ⅰ組術(shù)者滿意度明顯低于其他兩組（P＜0.05），而3組患者滿意度差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表3）。如圖2 所示，各組HR 都是相對穩(wěn)定的，與T0相比，丙泊酚Ⅲ組T1的HR 明顯下降（P＜0.05），而T2、T3、T4則無明顯變化。同樣，丙泊酚Ⅱ、Ⅲ組T1的MAP 較T0明顯下降（P＜0.05），T2、T3、T4則略有回升。丙泊酚Ⅲ組T1的MAP較Ⅰ組明顯下降（P＜0.05，圖2）。

圖2 3組患者在不同時間點的HR和MAP變化

表3 手術(shù)流程指標

2.4 不良反應(yīng)資料

手術(shù)過程中，丙泊酚Ⅲ組低血壓發(fā)生率約為39%，Ⅰ組為10%；丙泊酚Ⅲ組呼吸抑制發(fā)生率約為25%，1.5 mg/kg 組為0%；丙泊酚Ⅰ組術(shù)中嗆咳發(fā)生率約為23%，2.5 mg/kg組為0；丙泊酚Ⅰ組蘇醒后頭痛的發(fā)生率為23.33%，其他兩組為0%，以上各不良事件組間差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。其余不良事件未見明顯差異，所有不良事件均為自限性（表4）。

表4 不良事件發(fā)生率 ［n（%）］

3 討論

人工流產(chǎn)術(shù)是目前臨床常用的終止妊娠的方法，但手術(shù)疼痛不適會給患者帶來較重的生理心理負擔(dān)［9］。因此在人工流產(chǎn)術(shù)中引入無痛技術(shù)具有重要意義。目前臨床上最常用的方法是丙泊酚單藥或復(fù)合小劑量阿片類鎮(zhèn)痛藥物靜脈全身麻醉，盡管麻醉效果良好，但阿片類藥物對呼吸及循環(huán)系統(tǒng)的抑制作用較為明顯。艾司氯胺酮因可減少丙泊酚用量和注射痛［10］、擬交感作用以及幾乎無呼吸抑制等優(yōu)點恰可解決上述臨床問題。

氯胺酮是通過與NMDAR通道孔內(nèi)的苯環(huán)利定（phencyclidine，PCP）位點結(jié)合，從而非競爭性地阻斷受體，達到鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜及抗抑郁等效果。艾司氯胺酮是由氯胺酮手性拆分制備而成的異構(gòu)體［11］，其藥效力約為氯胺酮的2倍，且半衰期更短［12］，因此適合門診短小手術(shù)麻醉，但因其同時存在較為明顯的擬精神不良反應(yīng)［13］，且個體差異較大，需聯(lián)合靜脈鎮(zhèn)靜藥物使用。丙泊酚是靜脈全麻的最常用的藥物，它與突觸后γ-氨基丁酸A（gamma-aminobutyric acid A，GABAA）受體的β-亞基結(jié)合，引起向內(nèi)的氯離子電流使突觸后膜超極化，使抑制性神經(jīng)元去極化來發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用［14］。丙泊酚主要經(jīng)肝腎代謝，其平均代謝率為2.2 L/min，且代謝產(chǎn)物并無鎮(zhèn)靜催眠效果［15］，單次給藥后患者蘇醒迅速，麻醉可控性良好。丙泊酚最常見不良反應(yīng)是低血壓及呼吸抑制，而與艾司氯胺酮合用恰能相輔相成、優(yōu)劣互補，用于門診短小手術(shù)安全可靠。近年來多項研究表明丙泊酚和艾司氯胺酮聯(lián)合使用可以通過協(xié)同作用減少丙泊酚劑量并保持鎮(zhèn)靜效果，同時最大限度地減少心血管不良反應(yīng)［16-18］。

研究使用改良Dixon 序貫法測算ED50和ED95，其高效、所需樣本量小等優(yōu)點對多組實驗較為方便。G?rges 等［19］研究指出劑量交替產(chǎn)生10 個交叉后停止更有利于實驗結(jié)果的準確性。證據(jù)表明，多次丙泊酚給藥可能增加門診麻醉風(fēng)險，延長患者麻醉時間［15］，綜合預(yù)實驗結(jié)果以及咨詢經(jīng)驗豐富的手術(shù)醫(yī)師后，采用手術(shù)開始后8 min 無體動反應(yīng)作為判定標準，測算能夠安全有效完成手術(shù)的單次藥物劑量，旨在提供更為精準的參考方案。相關(guān)文獻結(jié)果［20］與本研究存在些許差異，可能是由于判定標準不同。此外，近年多項研究發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律對丙泊酚和艾司氯胺酮的有效劑量可能存在影響［21-22］，因此本研究采用睡眠覺醒評分（MEQ）對3組患者進行評估，以期盡量減少選擇偏倚。

本研究發(fā)現(xiàn)丙泊酚聯(lián)合艾司氯胺酮用于無痛人流術(shù)時，艾司氯胺酮劑量隨著丙泊酚劑量增加而減少，這與Jalili等［16］的結(jié)論一致。但丙泊酚Ⅰ組較其他兩組恢復(fù)室滯留時間延長，且嗆咳及頭痛較其他兩組發(fā)生率高，而丙泊酚Ⅲ組較其他兩組誘導(dǎo)后呼吸抑制發(fā)生率高，且MAP 和HR 更低。故而推測2.0 mg/kg 丙泊酚與艾司氯胺酮合用于無痛人流術(shù)綜合效果更佳。值得一提的是，丙泊酚Ⅰ組術(shù)者滿意度較低，這可能是因為氯胺酮通過激動β2受體及信號通路三磷酸肌醇（inositol triphosphate，IP3）/Ca2+和蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）/二酯酰甘油（diacylglycerol，DAG）舒張子宮平滑肌，而使術(shù)中出血量增加［23］，但目前并無相關(guān)原始研究支持。此外，3組患者術(shù)后精神癥狀發(fā)生率并無差異，這和氯胺酮劑量相關(guān)的擬精神癥狀不一致［24］，可能為艾司氯胺酮劑量較小而導(dǎo)致癥狀相對輕微，同時丙泊酚因激活皮層GABAA 受體產(chǎn)生的欣快感等表現(xiàn)也被納入了分析［25］。

因受制于研究類型和樣本量等因素，本研究部分次要結(jié)果尚待更多的隨機對照實驗進行對比和驗證。研究入組的麻醉無效病例需加用丙泊酚以完成手術(shù)，因此無效病例的術(shù)后時間資料無法納入分析。此外本研究因設(shè)計受限而未對艾司氯胺酮的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果進行探究，此劑量艾司氯胺酮能否緩解無痛人流術(shù)后疼痛仍需后續(xù)研究進一步探討。

綜上所述，艾司氯胺酮復(fù)合不同劑量丙泊酚用于無痛人流術(shù)的ED50分別為0.320（95%CI：0.281～0.364）mg/kg、0.214（95% CI：0.195～0.236）mg/kg、0.167（95%CI：0.078～0.320）mg/kg。2.0 mg/kg 丙泊酚復(fù)合艾司氯胺酮的方案效果更適宜，可以在臨床應(yīng)用中作為參考。