急性髓系白血病化療后口腔黏膜炎風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的構(gòu)建

陳小雙 高攀科 劉艷花 邵靜 韓效林 李敬東 高正杰

急性髓系白血病在成人和兒童中均可高發(fā)，早期強(qiáng)效化療聯(lián)合骨髓移植是主要的治療方案，根據(jù)原始白血病細(xì)胞比例和分型可指導(dǎo)臨床選擇恰當(dāng)?shù)幕煼桨竅1]。化療常見的并發(fā)癥主要有血細(xì)胞減少、貧血、感染、出血、肝腎損傷、骨髓抑制、脫發(fā)、消化道不適等，其中急性口腔黏膜炎的發(fā)生率較高，為30%～65%，嚴(yán)重者占10%～28%[2，3]。嚴(yán)重的口腔黏膜炎可引起劇烈疼痛，影響患者生活質(zhì)量和化療依從性，增加繼發(fā)感染和治療費(fèi)用，影響預(yù)后[4]。因此，早期評(píng)估口腔黏膜炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，正確識(shí)別高危患者，對加強(qiáng)口腔護(hù)理、降低黏膜炎發(fā)病率具有十分重要的意義。常規(guī)護(hù)理僅關(guān)注疾病和治療，忽視了個(gè)體的差異性，導(dǎo)致治療效果不甚滿意?；诖耍狙芯客ㄟ^分析急性髓系白血病患者靜脈化療后口腔黏膜炎發(fā)生的危險(xiǎn)因素，并構(gòu)建定量風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型指導(dǎo)臨床管理，體現(xiàn)護(hù)理的針對性，有助于節(jié)約護(hù)理資源，提高護(hù)理工作效率，也提升患者的就醫(yī)滿意度。

1 材料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2021 年5 月～2022 年5月我院確診的急性髓系白血病患者共282 例，其中男152 例，女130 例，平均年齡（65.53±7.26）歲；慢性期100 例，加速期90 例，急變期92 例。根據(jù)治療期間是否發(fā)生口腔黏膜炎將其分為黏膜炎組和無黏膜炎組。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18 歲；②符合急性髓系白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；③根據(jù)病理分型選擇恰當(dāng)?shù)幕熕幬?；④接受護(hù)理管理，簽署知情同意書，取得我院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)審批（編號(hào)：XXRY-2020A048），臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①髓系白血病慢性期，非髓系白血病；②對化療藥物不耐受；③嚴(yán)重肝腎功能障礙、營養(yǎng)代謝性疾病、自身免疫性疾病。

1.2 觀察指標(biāo)①比較兩組患者的一般臨床資料，包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、原發(fā)口腔疾?。x齒、智齒、拔牙史、口腔潰瘍、扁桃體炎）、口腔衛(wèi)生（良好與較差，經(jīng)口腔探查進(jìn)行評(píng)估，參照WHO 口腔健康調(diào)查基本方法第四版[6]，主要包括簡化軟垢指數(shù)和簡化牙石指數(shù)，由?？漆t(yī)師進(jìn)行評(píng)價(jià)）；②比較兩組患者的腫瘤特征，包括白血病分期[5]（慢性期、加速期和急變期）、疾病分型[M0～M2、M3（急性早幼粒細(xì)胞白血病）、M4～M5 以及其他]；③比較兩組患者的治療情況，包括化療方案[DA（柔紅霉素+阿糖胞苷）、亞砷酸或維甲酸、其他]、化療療程；④比較兩組患者的血常規(guī)，主要包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白；⑤比較兩組患者的并發(fā)癥，主要包括貧血、感染、血細(xì)胞減少、骨髓抑制、肝腎損傷。

1.3 口腔黏膜炎診斷口腔黏膜定義為3mm 厚的組織壁，包括頰黏膜面、頰齦、固有齦、舌齦、舌系帶、牙槽黏膜、唇黏膜、唇齦、唇系帶、口腔黏膜面、舌溝前黏膜面、硬腭黏膜面以及軟腭的下黏膜表面。口腔黏膜炎主要臨床表現(xiàn)為大面積紅斑性口炎、糜爛及明顯潰瘍。根據(jù)WHO 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為0～4 級(jí)，其中0 級(jí)為無變化；1 級(jí)為輕度疼痛，無需鎮(zhèn)痛；2 級(jí)為斑片狀黏膜炎，中度疼痛，需鎮(zhèn)痛；3 級(jí)為傳染性黏膜炎，劇烈疼痛；4 級(jí)為潰瘍、出血或壞死[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用四分位法表示，比較采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，比較采用卡方檢驗(yàn)；多因素Logistic 回歸分析篩選危險(xiǎn)因素，采用逐步后退法；R 軟件構(gòu)建列線圖模型，受試者工作曲線（ROC）分析預(yù)測效能，以曲線下面積（AUC）表示；繪制校準(zhǔn)曲線進(jìn)行Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗(yàn)；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料的比較282 例患者化療后發(fā)生口腔黏膜炎122 例，發(fā)生率為43.3%。其中Ⅰ～Ⅱ級(jí)74例（26.2%，74/282），Ⅲ～Ⅳ48 例（17.0%，48/282）。與無黏膜炎組相比，黏膜炎組患者年齡增加、體質(zhì)指數(shù)降低、原發(fā)口腔疾病增多、口腔衛(wèi)生更差、白血病加速期和急變期增多、化療療程增加、白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床資料的比較

2.2 口腔黏膜炎危險(xiǎn)因素的Logistic 回歸分析將上述比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，黏膜炎作為應(yīng)變量納入多因素Logistic 回歸模型。自變量賦值：年齡（≥60 歲=1，＜60 歲=0），口腔衛(wèi)生（差=1，良好=0），分期（慢性期=0，加速期=1，急變期=2），白細(xì)胞計(jì)數(shù)（≥20.0×109/L=1，＜20.0×109/L=0）。分析顯示，年齡≥60 歲、口腔衛(wèi)生差、急變期和白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥20.0×109/L 是口腔黏膜炎發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表2。

表2 口腔黏膜炎危險(xiǎn)因素的Logistic 回歸分析

2.3 口腔黏膜炎列線圖預(yù)測模型的建立根據(jù)年齡、口腔衛(wèi)生差、臨床分期和白細(xì)胞計(jì)數(shù)主要危險(xiǎn)因素，采用R 軟件繪制預(yù)測口腔黏膜炎風(fēng)險(xiǎn)的列線圖（見圖1），依據(jù)列線圖模型中各自變量對結(jié)局變量的影響程度，對每個(gè)自變量取值水平進(jìn)行賦分，年齡＜60 歲=0 分，60～70 歲=26 分，≥70 歲50 分；口腔衛(wèi)生好=0 分，口腔衛(wèi)生差=30 分；臨床分期慢性期=0 分，加速期=35 分，急變期=78 分；白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜20.0×109/L=0 分，白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥20.0×109/L=95 分。隨著年齡增大，口腔衛(wèi)生差、臨床分期高和白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多，列線圖模型相應(yīng)評(píng)分增加；各項(xiàng)評(píng)分相加即得到模型總分。

圖1 口腔黏膜炎的列線圖模型

2.4 口腔黏膜炎列線圖預(yù)測模型的驗(yàn)證ROC 顯示，模型預(yù)測口腔黏膜炎的AUC 為0.846（95%CI：0.775～0.899，P＜0.001），敏感度為75.6%，特異性為71.3%（見圖2）。對模型進(jìn)行校準(zhǔn)（見圖3）后Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)顯示，擬合優(yōu)度良好（χ2=0.956，P=0.655）。

圖2 列線圖預(yù)測口腔黏膜炎的ROC 曲線

圖3 列線圖模型的校準(zhǔn)曲線

3 討論

秦曉萌等[8]對中國人群癌癥放化療并發(fā)口腔黏膜炎的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了meta 分析，結(jié)果顯示，口腔環(huán)境差、義齒、口腔pH 值≤6.5、口腔疾患、吸煙史、腫瘤分期Ⅲ～Ⅳ、口腔自潔習(xí)慣差、白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥20.0×109/L、年齡≥60 歲是黏膜炎發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但是研究中未區(qū)分具體的腫瘤類型以及治療方案，可能對結(jié)果產(chǎn)生一定影響。因此，本研究重點(diǎn)分析急性髓系白血病患者采用全身靜脈化療后發(fā)生口腔黏膜炎的危險(xiǎn)因素，并以此指導(dǎo)臨床管理。

研究顯示，口腔黏膜炎的發(fā)生率為43.3%，其中Ⅰ～Ⅱ級(jí)74 例（26.2%，74/282），Ⅲ～Ⅳ級(jí)48 例（17.0%，48/282），提示，急性髓系白血病化療后口腔黏膜炎的發(fā)生率較高，并且中重度（Ⅲ～Ⅳ級(jí)）占較高比重?？谇火つぱ资菒盒阅[瘤放化療的常見并發(fā)癥，與腫瘤臨床分期、用藥方案和療程以及患者的免疫力等多個(gè)因素密切相關(guān)[9，10]。中重度黏膜炎多伴隨嚴(yán)重感染和劇烈疼痛，導(dǎo)致患者治療依從性下降，甚至被迫中斷治療，是藥物療效不佳的重要影響因素[11，12]。因此，需重點(diǎn)篩查口腔黏膜炎高?；颊卟⑦M(jìn)行針對性臨床和護(hù)理干預(yù)，以降低黏膜炎發(fā)生率，提高藥物療效。與無黏膜炎組相比，黏膜炎組患者年齡增加、體質(zhì)指數(shù)降低、原發(fā)口腔疾病增多、口腔衛(wèi)生更差、白血病加速期和急變期增多、化療療程增加、白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。年齡增加尤其是≥60 歲患者機(jī)體免疫力下降，口腔衛(wèi)生重視程度下降，同時(shí)可能伴隨多種基礎(chǔ)疾?。ㄈ绺哐獕汉吞悄虿。?，需要口服多種藥物，擾亂了正常的口腔和消化道環(huán)境[13]。低體質(zhì)指數(shù)意味著化療藥物濃度相對提高，也可能影響藥物的代謝能力[14]。口腔疾病和口腔衛(wèi)生是影響口腔局部環(huán)境的重要因素，口腔疾病常見有義齒、智齒、拔牙史、口腔潰瘍、扁桃體炎，口腔衛(wèi)生不佳多見長期吸煙、糖尿病、刷牙不科學(xué)[15，16]。白血病加速期和急變期提示腫瘤的惡性程度，惡性程度越高的患者往往機(jī)體免疫力下降越嚴(yán)重，對口腔黏膜的損害更嚴(yán)重，口腔環(huán)境更差[17]?；煰煶淘介L意味著身體多個(gè)系統(tǒng)的功能損傷越嚴(yán)重，相關(guān)并發(fā)癥如感染、貧血、血細(xì)胞減少、骨髓抑制、肝腎損傷等風(fēng)險(xiǎn)越高[18]。白細(xì)胞計(jì)數(shù)是血常規(guī)中重要的生化指標(biāo)，也是臨床最易獲得評(píng)估機(jī)體感染風(fēng)險(xiǎn)的敏感性指標(biāo)。白細(xì)胞計(jì)數(shù)越高尤其是≥20.0×109/L 提示機(jī)體嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)越大[19]。

口腔潰瘍主要發(fā)生在誘導(dǎo)緩解期，與化療方案和強(qiáng)度、化療療程、患者年齡和白血病類型等相關(guān)。本研究在充分比較上述因素的基礎(chǔ)上采用回歸分析，結(jié)果顯示，年齡≥60 歲、口腔衛(wèi)生差、急變期和白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥20.0×109/L 是口腔黏膜炎發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。以此構(gòu)建定量列線圖模型，ROC 顯示，模型預(yù)測口腔黏膜炎的AUC 為0.846，敏感度為75.6%，特異性為71.3%；對模型校準(zhǔn)后檢驗(yàn)顯示擬合優(yōu)度良好。提示，列線圖模型對指導(dǎo)臨床正確識(shí)別口腔黏膜炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有較好的準(zhǔn)確性。一線護(hù)理人員與患者的接觸最為頻繁，能夠第一時(shí)間了解患者口腔黏膜炎的發(fā)生情況，并進(jìn)行合理的風(fēng)險(xiǎn)分層。針對低風(fēng)險(xiǎn)患者加強(qiáng)口腔衛(wèi)生宣教，指導(dǎo)患者選擇軟毛牙刷和恰當(dāng)?shù)暮?，通過健康講座、宣傳手冊等形式增強(qiáng)口腔自護(hù)能力，加強(qiáng)飲食，提高身體免疫力。針對中高風(fēng)險(xiǎn)患者，應(yīng)及時(shí)告知醫(yī)生，必要時(shí)調(diào)整化療方案，采用預(yù)防性抗生素、局部鎮(zhèn)痛和抑制炎癥的藥物降低口腔黏膜炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[20]。針對中重度黏膜炎患者，一方面加強(qiáng)心理疏導(dǎo)，減輕焦慮和抑郁情緒，增強(qiáng)戰(zhàn)勝疾病的信心，積極配合臨床治療和護(hù)理管理；另一方面采用胃腸內(nèi)或者靜脈營養(yǎng)治療，增強(qiáng)免疫力。因此，通過分析口腔黏膜炎的危險(xiǎn)因素，并提供針對性護(hù)理管理能夠節(jié)約護(hù)理資源，提高護(hù)理工作效率，體現(xiàn)個(gè)性化的護(hù)理理念[21]。

當(dāng)然，本研究也存在一定局限性：為回顧性研究，存在病例資料選擇的偏倚性，可能影響結(jié)果的穩(wěn)定性，需通過臨床前瞻性對照試驗(yàn)對本研究結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證；本研究納入患者中M3 型白血病占1/3以上，此型患者誘導(dǎo)緩解期口腔潰瘍發(fā)生率低，可能影響結(jié)果的可靠性，下一步需要對具體分型進(jìn)行比較；此外，未能進(jìn)一步分析利用列線圖模型指導(dǎo)護(hù)理管理帶來的臨床獲益，具體應(yīng)用到臨床實(shí)踐中還有許多需要注意的問題。

綜上所述，急性髓系白血病患者化療后口腔黏膜炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，其中年齡≥60 歲、口腔衛(wèi)生差、急變期和白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥20.0×109/L 是口腔黏膜炎發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，依此建立列線圖模型有較好的預(yù)測效能和較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。