橋本氏甲狀腺炎持續(xù)癥狀與抗甲狀腺抗體相關(guān)性的研究進(jìn)展

王逸虓 王鎂

橋本氏甲狀腺炎（HT）又稱慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎，近幾年發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是從未發(fā)生過(guò)甲狀腺功能減退的HT 患者還是已經(jīng)發(fā)生甲狀腺功能減退并且正在使用激素替代療法的HT 患者，都有生活質(zhì)量下降或者持續(xù)癥狀的報(bào)道，但少有持續(xù)癥狀、生活質(zhì)量下降的臨床表現(xiàn)以及不同表現(xiàn)與抗甲狀腺抗體的關(guān)聯(lián)的報(bào)道。本研究通過(guò)對(duì)近幾年有關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行整理及分析，發(fā)現(xiàn)疲勞是提及頻次最高的持續(xù)癥狀，其他癥狀包括怕冷、周身疼痛、體重增加、口干、眼睛干澀、睡眠質(zhì)量差、抑郁、焦慮、緊張以及情緒不穩(wěn)定等，抗甲狀腺抗體可能通過(guò)自身免疫過(guò)程使得這些持續(xù)癥狀出現(xiàn)和導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，通過(guò)甲狀腺手術(shù)以及中醫(yī)藥治療可能緩解或改善HT患者的持續(xù)癥狀或生活質(zhì)量下降情況。

1 定義與流行病學(xué)

HT 是日本學(xué)者Hashimoto 于1912 年首先報(bào)道的自身免疫性甲狀腺疾?。ˋITD），具有病程遷延、隱匿性強(qiáng)等特點(diǎn)，臨床以甲狀腺?gòu)浡阅[大，甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）明顯升高為主要標(biāo)志[1]。涵蓋中國(guó)31 個(gè)主要城市的最新流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，成年人甲狀腺自身抗體陽(yáng)性率約為14.19%，TPOAb 陽(yáng)性者占總?cè)巳旱?0.19%，TgAb 陽(yáng)性者占9.7%[2]，但該調(diào)查并未明確HT 患者的占比。2022 年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院HT 的循證指南[3]顯示，HT 的發(fā)病率為0.3‰～1.5‰，女性比男性高7～10 倍，發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加且種族差異明顯，白種人發(fā)病率高于黑種人和黃種人，太平洋島嶼居民很少發(fā)病，TPOAb 和TgAb 的血清陽(yáng)性率為15%～ 25%，遠(yuǎn)高于處于甲狀腺功能減退狀態(tài)的HT 患者。

2 持續(xù)癥狀與生活質(zhì)量

在碘充足的地區(qū)，甲狀腺功能減退常見的病因是HT[4]。血清甲狀腺激素、促甲狀腺激素正常的HT 患者包括通過(guò)激素替代療法使激素水平恢復(fù)正常的亞臨床甲狀腺功能減退、甲狀腺功能減退患者以及未使用過(guò)激素替代療法的甲狀腺功能正常者。不僅甲狀腺激素缺乏者會(huì)出現(xiàn)許多臨床癥狀，許多血清甲狀腺激素、促甲狀腺激素正常的HT 患者同樣會(huì)出現(xiàn)影響生活質(zhì)量的持續(xù)癥狀，如疲勞、疼痛、睡眠障礙、認(rèn)知障礙和情緒不穩(wěn)定[5]。有報(bào)道指出使用激素替代療法治療的HT 患者約10%在臨床甲狀腺功能正常后仍繼續(xù)出現(xiàn)持續(xù)癥狀[6]。即使是在未使用過(guò)激素替代療法治療的甲狀腺功能正常的HT 患者中仍有持續(xù)癥狀的報(bào)道，并且存在患者生活質(zhì)量下降的情況[7]。有觀點(diǎn)認(rèn)為這種持續(xù)癥狀的出現(xiàn)可能與甲狀腺自身免疫過(guò)程有關(guān)[8]。

使用激素替代療法使血清甲狀腺激素、促甲狀腺激素正常的HT 患者的持續(xù)癥狀往往與甲狀腺功能減退相似，呈現(xiàn)多系統(tǒng)的損害特征，癥狀主要表現(xiàn)在身體機(jī)能和心理狀態(tài)的變化上，其中身體機(jī)能方面主要由局部癥狀和全身癥狀組成。局部癥狀是由于頸部甲狀腺腫壓迫引起喉返神經(jīng)受累后的聲音嘶啞、氣管受壓引起的呼吸困難和食管受壓引起的吞咽困難。全身癥狀提及頻次較多的包括疲勞、怕冷、周身疼痛、體重增加、口干、眼睛干澀、睡眠質(zhì)量差、注意力下降、頭發(fā)干枯、皮膚干燥和認(rèn)知障礙。疲勞是提及頻次最高的癥狀，也有少數(shù)報(bào)道顯示患者出現(xiàn)水腫、腹瀉或便秘。對(duì)于未使用過(guò)激素替代療法的HT 患者，一項(xiàng)橫斷面研究[7]報(bào)道患者出現(xiàn)與甲狀腺功能減退相似的癥狀，并且出現(xiàn)頻次較高的依次是疲勞、皮膚粗糙、干燥，體重增加。心理狀態(tài)包括抑郁、焦慮、緊張以及情緒不穩(wěn)定。因此，無(wú)論是否使用過(guò)激素替代治療，HT 患者都有可能出現(xiàn)持續(xù)癥狀或生活質(zhì)量下降。

文獻(xiàn)評(píng)價(jià)主要結(jié)局（生活質(zhì)量）多數(shù)使用了健康調(diào)查簡(jiǎn)表（SF-36），其他問卷包括ThyPRO 問卷、SCL-90-R 問卷及一般生活質(zhì)量（QoL）問卷。SF-36問卷的健康評(píng)分由36 個(gè)問題組成，分為8 個(gè)方面：①身體功能：限制體力活動(dòng)的程度；②生理職能：表示生理健康干擾或限制日常活動(dòng)的程度；③情感職能：情緒問題干擾或限制日?；顒?dòng)的程度；④社會(huì)職能：身體健康或情緒問題干擾正常社會(huì)活動(dòng)的程度；⑤軀體疼痛：疼痛的強(qiáng)度和對(duì)正?；顒?dòng)的影響；⑥心理健康：包括抑郁和焦慮；⑦活力：包括感到精力充沛、疲憊和疲憊；⑧一般健康狀況：個(gè)人健康評(píng)價(jià)。Yalcin 等[9]發(fā)現(xiàn)抗甲狀腺抗體陽(yáng)性患者的生活質(zhì)量評(píng)分下降，與抗甲狀腺抗體陰性患者相比，抗甲狀腺抗體陽(yáng)性的患者在身體功能、一般健康狀況、心理健康方面評(píng)分更差，其余健康參數(shù)中的生理職能、軀體疼痛、情感職能、社會(huì)職能和活力則沒有差異。使用SF-36 問卷的研究的共性特點(diǎn)是發(fā)現(xiàn)抗甲狀腺抗體陽(yáng)性組總體生活質(zhì)量分?jǐn)?shù)低于健康人群，并且抗甲狀腺抗體陽(yáng)性組的身體功能顯著較差[8～10]。

3 抗甲狀腺自身抗體與持續(xù)癥狀、生活質(zhì)量的關(guān)系

一項(xiàng)Meta 分析[11]顯示，在甲狀腺功能正常的HT 患者中，抗甲狀腺抗體的存在與生活質(zhì)量評(píng)分下降之間存在相關(guān)性，認(rèn)為抗甲狀腺抗體的存在顯著損害了身體功能。有研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能正常的HT 患者較高的抗甲狀腺抗體滴度與較低的生活質(zhì)量評(píng)分之間存在關(guān)聯(lián)[8，12]。甲狀腺激素的匱乏不是HT 患者產(chǎn)生慢性疲勞的唯一原因，甲狀腺免疫機(jī)制本身可能會(huì)引起慢性疲勞。一項(xiàng)回顧性研究[13]發(fā)現(xiàn)大多數(shù)HT 患者服用左旋甲狀腺素（L-T4）平均50 個(gè)月后血清TPOAb 水平下降，只有16%的患者TPOAb 轉(zhuǎn)陰，說(shuō)明大多數(shù)患者TPOAb水平持續(xù)處于異常水平，甲狀腺免疫過(guò)程持續(xù)存在。已經(jīng)有文獻(xiàn)指出，在不同組織中檢測(cè)到抗甲狀腺抗體的存在，甚至關(guān)節(jié)液中的抗甲狀腺抗體可以早于血清抗體被檢測(cè)到[14]，同時(shí)罕見的橋本氏腦病[15]也進(jìn)一步提示抗甲狀腺抗體作為自身免疫的一環(huán)，并不只影響甲狀腺本身。因此抗甲狀腺抗體可能與血清甲狀腺激素、促甲狀腺激素正常的患者出現(xiàn)持續(xù)癥狀和生活質(zhì)量的下降有關(guān)。

TPOAb 與TgAb 哪一種抗體與癥狀數(shù)量關(guān)聯(lián)性更大尚無(wú)定論，Bari? 等[7]調(diào)查了290 例未接受L-T4 治療的HT 患者，發(fā)現(xiàn)TgAb 水平與癥狀的數(shù)量呈正相關(guān)，TPOAb 不是任何癥狀的預(yù)測(cè)因子。然而Ott 等[16]認(rèn)為顯著增加患者癥狀負(fù)擔(dān)的因素是TPOAb 水平，而與TgAb 水平無(wú)關(guān)。有觀點(diǎn)認(rèn)為TgAb 可能是初始免疫反應(yīng)的表達(dá)，而TPOAb 可能是繼發(fā)的免疫反應(yīng)的結(jié)果[17]。

Guldvog 等[18]對(duì)150 例血清甲狀腺激素正常、TPOAb＞1 000IU/mL 的、正在接受激素替代治療并且有持續(xù)的橋本氏甲狀腺炎相關(guān)癥狀的患者進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，手術(shù)組進(jìn)行全甲狀腺切除術(shù)，對(duì)照組使用激素替代治療，兩組患者甲狀腺激素水平均達(dá)標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)手術(shù)組的患者生活質(zhì)量明顯提高，疲勞程度下降，慢性疲勞頻率顯著下降，TPOAb滴度顯著下降，對(duì)照組則無(wú)明顯改善。該研究在全甲狀腺切除術(shù)后第18 個(gè)月進(jìn)行回訪，患者在此期間同樣接受了替代治療，在TPOAb 水平明顯降低的同時(shí)，持續(xù)癥狀也有所緩解，因此，可以推測(cè)甲狀腺的微環(huán)境與生活質(zhì)量下降和持續(xù)癥狀的出現(xiàn)有關(guān)，由于甲狀腺切除術(shù)減弱或阻斷了HT 患者甲狀腺的自身免疫過(guò)程，從而緩解了持續(xù)癥狀和生活質(zhì)量下降。

HT 患者的部分持續(xù)癥狀與某些潛在疾病的癥狀相似，而這些潛在疾病也與HT 患者的甲狀腺免疫過(guò)程有關(guān)，如周身疼痛、腹瀉、水腫、口干等。

HT 患者的周身疼痛可能與纖維肌痛（FM）有關(guān)，F(xiàn)M 是一種以慢性肌肉骨骼疼痛、壓痛和其他軀體癥狀為特征的綜合征[19]。Haliloglu 等[20]在79例HT 患者中發(fā)現(xiàn)49 例（62%）符合FM 診斷標(biāo)準(zhǔn)，而且HT 合并FM 患者的病程顯著長(zhǎng)于HT 不合并FM 患者，HT 合并FM 患者的TPOAb 陽(yáng)性率較高，認(rèn)為甲狀腺自身免疫可能在FM 的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。還有關(guān)于HT 合并FM 的研究都體現(xiàn)出了HT 患者中FM 的高發(fā)病率[21，22]，表明在HT 患者中，周身疼痛可能是廣泛存在的。

HT 患者出現(xiàn)的腹瀉應(yīng)考慮是否為乳糜瀉，HT 與乳糜瀉病之間可能存在關(guān)聯(lián)，一項(xiàng)包括6 024 例自身免疫性甲狀腺炎患者的Meta 分析顯示，與非甲狀腺自身免疫人群相比，HT 患者乳糜瀉病的患病率顯著增加[23]，并發(fā)現(xiàn)低谷蛋白飲食可能有助于調(diào)節(jié)HT[24]。

HT 患者的高TgAb 水平可能與面部水腫、眼球水腫有關(guān)[7]，這種水腫可能與膜性腎?。∕N）有關(guān)，HT 的腎小球受累可發(fā)生在10%～30%的患者中，而在腎小球受累的病例中，高達(dá)20%的MN 表現(xiàn)為HT，MN 與Graves 病相關(guān)的報(bào)道在目前的文獻(xiàn)中極為罕見[25]。

有報(bào)道HT 患者口干與唾液腺分泌功能障礙有關(guān)，研究中的部分患者可以被診斷為缺涎癥，唾液腺分泌功能障礙的嚴(yán)重程度與HT 病程中的自身免疫相關(guān)炎癥關(guān)系密切[26]。

4 針對(duì)HT 患者持續(xù)癥狀和生活質(zhì)量下降的治療進(jìn)展

針對(duì)HT 患者持續(xù)癥狀尚無(wú)明確的特異性治療藥物。但在近年來(lái)的研究中發(fā)現(xiàn)，有關(guān)于L-T4 與三碘甲腺原氨酸（L-T3）聯(lián)合使用治療血清甲狀腺激素達(dá)標(biāo)但仍有持續(xù)癥狀的甲狀腺功能減退患者的討論，Saravanan 等[27]對(duì)697 例甲狀腺功能減退患者進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)使用L-T4 相比，治療3 個(gè)月時(shí)L-T4 聯(lián)合L-T3 使用可以改善患者的一般健康評(píng)分和焦慮-抑郁評(píng)分，聯(lián)合L-T3 組的L-T4 水平顯著低于L-T4 單獨(dú)組，L-T3 組的TSH 中位數(shù)上升了132%（2.28 vs.0.728mIU/mL，P＜0.001），該研究對(duì)象包含了處于甲狀腺功能減退狀態(tài)的有持續(xù)癥狀的HT 患者，但對(duì)于L-T4 單藥治療效果不佳的患者是否需要聯(lián)合L-T3 治療仍存在爭(zhēng)議[28]。

鑒于甲狀腺切除術(shù)對(duì)于清除抗甲狀腺抗體、緩解或改善持續(xù)癥狀、提高生活質(zhì)量有良好的作用[5，6，12，16]，即使全甲狀腺切除術(shù)會(huì)使得患者終身依賴L-T4 替代治療，但就改善生活質(zhì)量而言，全甲狀腺切除術(shù)仍可能成為有嚴(yán)重持續(xù)癥狀的難治性患者的合理治療方法。HT 患者合并有甲狀腺癌、可疑結(jié)節(jié)或壓迫癥狀是常見的手術(shù)指征，針對(duì)HT 持續(xù)癥狀或者生活質(zhì)量下降的患者行甲狀腺切除術(shù)是較為罕見的[29]。Zivaljevic 等[30]建議不僅要考慮手術(shù)治療甲狀腺腫或惡性腫瘤，還要考慮生活質(zhì)量下降的患者。但仍應(yīng)有更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)支持或否定這一觀點(diǎn)，并且需要綜合考慮費(fèi)用、手術(shù)難度、術(shù)后并發(fā)癥等因素。

目前，雖然國(guó)內(nèi)很多地區(qū)的體檢中包含篩查甲狀腺，對(duì)懷疑患有甲狀腺疾病的患者篩查TSH 或者進(jìn)一步檢查甲狀腺激素及抗甲狀腺抗體，這使得部分HT 患者在甲狀腺功能正常的情況下被確診，但由于這部分HT 患者甲狀腺功能正常，難以啟動(dòng)L-T4 治療，可能會(huì)使患者傾向于中醫(yī)治療。中醫(yī)治療在很多HT 的研究[31～33]中顯示出了良好的療效，但這些研究的對(duì)象主要為甲狀腺功能減退患者。陳文信等[34]對(duì)74 例甲狀腺功能正常的氣陰兩虛型的HT 患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果顯示橋本方可有效降低TgAb、TPOAb 滴度，升高IL-8 水平，降低IFN-γ、TNF-α 水平，減輕慢性疲勞、口干等持續(xù)癥狀，因此，中醫(yī)治療甲狀腺功能正常的HT 患者的持續(xù)癥狀可能有效。但目前對(duì)這部分患者的中醫(yī)治療研究較少，無(wú)法進(jìn)一步說(shuō)明這種關(guān)聯(lián)程度以及因果關(guān)系，建議在未來(lái)HT 的研究中關(guān)注這部分患者。

綜上所述，HT 患者的持續(xù)癥狀主要包括疲勞、怕冷、周身疼痛、體重增加、口干、眼睛干澀、睡眠質(zhì)量差、注意力下降、頭發(fā)干枯、皮膚干燥、認(rèn)知障礙，頸部甲狀腺腫壓迫引起的聲音嘶啞、呼吸困難、吞咽困難以及心理狀態(tài)的抑郁、焦慮、緊張、情緒不穩(wěn)定等，生活質(zhì)量下降主要體現(xiàn)在身體功能較差。HT患者的持續(xù)癥狀和生活質(zhì)量下降與抗甲狀腺抗體存在一定的關(guān)系，并且這種關(guān)系獨(dú)立于甲狀腺激素、促甲狀腺激素存在，甲狀腺的自身免疫過(guò)程可能導(dǎo)致了持續(xù)癥狀和生活質(zhì)量下降的發(fā)生，但不同抗甲狀腺抗體與癥狀之間的關(guān)聯(lián)尚無(wú)定論，部分疾病被發(fā)現(xiàn)可能與甲狀腺自身免疫相關(guān)，這些疾病同樣可能導(dǎo)致HT 患者出現(xiàn)持續(xù)癥狀和生活質(zhì)量下降。甲狀腺手術(shù)不僅能改善HT 患者持續(xù)癥狀中局部甲狀腺壓迫引起的癥狀，同樣可以改善持續(xù)癥狀中的全身癥狀，從而提升具有持續(xù)癥狀的HT 患者的生活質(zhì)量，但手術(shù)適應(yīng)人群需要進(jìn)一步限定。經(jīng)L-T4 治療甲狀腺功能正常但仍有持續(xù)癥狀的HT患者使用L-T4 與L-T3 聯(lián)合治療尚存在爭(zhēng)議。中醫(yī)治療雖可改善HT 患者持續(xù)癥狀中的全身癥狀的療效,但尚需更多的證據(jù)證實(shí)。