血清TBIL、CCL18與非小細(xì)胞肺癌臨床病理特征的相關(guān)性

徐道輝 林靚宇

1 邵武市立醫(yī)院病理科,福建省邵武市 354000; 2 浙江鼎晶醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)有限公司

肺癌是起源于肺部支氣管上皮細(xì)胞和肺泡細(xì)胞的惡性腫瘤,近年來,肺癌的發(fā)病率和死亡率居高不下,已對(duì)人們的生命安全構(gòu)成巨大威脅。其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占80%～85%。NSCLC患者的5年生存率僅為17%[1]。NSCLC患者早期癥狀不明顯,導(dǎo)致許多患者發(fā)現(xiàn)腫瘤時(shí)已發(fā)展為中晚期,因此,NSCLC的早期診斷對(duì)于治療方案的選擇具有重要價(jià)值。血清膽紅素(TBIL)作為血紅素分解途徑最終產(chǎn)物,臨床多用其濃度水平來判斷肝臟疾病的發(fā)生與發(fā)展。膽紅素已經(jīng)被證實(shí)了能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,阻止腫瘤細(xì)胞生長[2],但其是否與非小細(xì)胞肺癌的病理特征相關(guān)尚無確切定論。CC家族趨化因子配體18(CCL18)作為CC家族趨化因子配體成員之一,其CC家族趨化因子配體多個(gè)成員被證明與非小細(xì)胞肺癌相關(guān),例如CC家族趨化因子配體3、20、5等[3]。但臨床上關(guān)于CC家族趨化因子配體18與NSCLC關(guān)系的研究相對(duì)較少。因此,為了豐富NSCLC的發(fā)生、發(fā)展、遷移的生物學(xué)指標(biāo),本研究探討了TBIL、CCL18與NSCLC臨床病理特征的相關(guān)性,具體報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2020年2月—2022年12月收治的86例NSCLC患者作為研究對(duì)象,將其作為惡性組,選取同期來我院治療的良性肺腫瘤患者86例作為良性組,另選取同期來我院體檢的86名健康者作為對(duì)照組。三組受檢者一般資料對(duì)比無明顯差異(P>0.05),具有可比性,見表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 三組一般資料比較

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):①所有患者經(jīng)病理學(xué)診斷確診為NSCLC[4],且均為初診患者;②年齡≥18歲;③臨床資料完整;④對(duì)本研究知情并簽署同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他惡性腫瘤患者;②心電圖檢查異?；颊?③臨床資料不全者;④合并嚴(yán)重心臟病及糖尿病史;⑤合并腹腔積液或水腫者;⑥預(yù)計(jì)生存期<3個(gè)月者。

1.3 方法 TBIL檢測(cè)方法:采取患者清晨空腹靜脈血3ml,以3 000r/min的速度離心15min后收集上層清液冷凍保存,應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀(生產(chǎn)企業(yè):南京建成生物工程研究所;型號(hào):Beckman Coulter AU5821)及配套試劑檢測(cè)TBIL表達(dá)水平,檢測(cè)步驟嚴(yán)格依照試劑盒(生產(chǎn)企業(yè):北京雙鶴生物科技有限公司)說明書進(jìn)行。CCL18檢測(cè)方法:應(yīng)用免疫組化監(jiān)測(cè)NSCLC患者的腫瘤組織、良性腫瘤患者的腫瘤組織以及健康者的肺組織中CCL18表達(dá)水平,具體方法為:主要應(yīng)用免疫組織化學(xué)原理,免疫組織化學(xué)主要是應(yīng)用抗體特異性與抗原結(jié)合原理,利用化學(xué)反應(yīng)標(biāo)記抗體顯色劑顯色之后確定組織細(xì)胞之內(nèi)的抗原,并對(duì)其進(jìn)行定量、定性和定位研究。CCL18免疫組織的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用強(qiáng)陽性=3,中等強(qiáng)度陽性=2,弱陽性=1,陰性=0;而陽性細(xì)胞百分比>89%=3,60%～89%=2,30%～59%=1,<29%=0,最后MARCKS和HER2>4為陽性,MARCKS和HER2≤4為陰性。

1.4 觀察指標(biāo) 收集所有入選者一般臨床資料和病理特征,其中包括性別、年齡、TNM分期、淋巴結(jié)浸潤、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤大小、組織分化程度。

2 結(jié)果

2.1 三組受檢者TBIL、CCL18表達(dá)水平對(duì)比 三組受檢者TBIL、CCL18水平對(duì)比差異顯著,惡性組患者CCL18陽性率高于良性組和對(duì)照組,TBIL表達(dá)水平明顯低于良性組和對(duì)照組(P<0.05),見表2。

表2 三組受檢者TBIL、CCL18表達(dá)水平對(duì)比

2.2 不同臨床病理特征NSCLC患者TBIL水平、CCL18陽性率對(duì)比 TBIL、CCL18在不同性別、不同年齡、不同腫瘤直徑患者中表達(dá)無明顯差異(P>0.05),TBIL表達(dá)水平在TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結(jié)浸潤、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、低分化的NSCLC患者中表達(dá)水平分別低于TNM分期為Ⅰ～Ⅱ期、無淋巴結(jié)浸潤、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、中/高分化的患者(P<0.05);CCL18在TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結(jié)浸潤、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NSCLC患者中陽性率分別高于TNM分期為Ⅰ～Ⅱ期、無淋巴結(jié)浸潤、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者(P<0.05)。見表3。

表3 不同臨床病理特征NSCLC患者TBIL水平、CCL18陽性率對(duì)比(n=86)

2.3 TBIL、CCL18與NSCLC患者病理特征的相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)分析顯示,性別、年齡、腫瘤直徑與TBIL和CCL18不相關(guān)(P>0.05),TNM分期、淋巴結(jié)浸潤、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與TBIL呈顯著負(fù)相關(guān),組織分化程度與TBIL呈顯著正相關(guān)(P<0.05),TNM分期、淋巴結(jié)浸潤、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與CCL18呈顯著正相關(guān)(P<0.05),見表4。

表4 TBIL、CCL18與NSCLC患者病理特征的相關(guān)性分析

3 討論

本研究結(jié)果顯示,惡性組患者CCL18陽性率高于良性組和對(duì)照組,TBIL表達(dá)水平明顯低于良性組和對(duì)照組(P<0.05)。膽紅素屬于強(qiáng)氧化劑,在人體內(nèi)無法長存,在短時(shí)間內(nèi)就會(huì)被機(jī)體消耗。因此,膽紅素水平也是影響肺癌發(fā)生的重要因素之一,較低水平的膽紅素可能會(huì)增加肺癌發(fā)生率,對(duì)于肺癌患者的病情也具有重要影響。另外,膽紅素和氧自由基結(jié)合不如未結(jié)合膽紅素緊密,其抗氧化性作用顯著低于未結(jié)合膽紅素[5]。因此膽紅素在肺癌發(fā)生過程發(fā)揮重要抗氧化作用,但是其對(duì)于白細(xì)胞所產(chǎn)生的抗氧化作用需要在濃度較高的水平下才能夠完成,因而肺部惡性腫瘤患者機(jī)體TBIL水平明顯低于良性患者及健康人群。而CCL18作為人類骨髓細(xì)胞產(chǎn)生的趨化因子之一,也是炎癥過程和免疫學(xué)重要的分子組分,參與腫瘤微環(huán)境重塑,因此惡性組患者CCL18陽性率明顯高于其他組患者[6]。

本研究結(jié)果表明,TBIL表達(dá)水平在TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結(jié)浸潤、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、低分化的NSCLC患者中表達(dá)水平分別低于TNM分期為Ⅰ～Ⅱ期、無淋巴結(jié)浸潤、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、中/高分化的患者(P<0.05);CCL18在TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結(jié)浸潤、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NSCLC患者中陽性率分別高于TNM分期為Ⅰ～Ⅱ期、無淋巴結(jié)浸潤、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者(P<0.05),Spearman相關(guān)分析顯示,性別、年齡、腫瘤直徑與TBIL和CCL18不相關(guān)(P>0.05),TNM分期、淋巴結(jié)浸潤、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與TBIL呈顯著負(fù)相關(guān),組織分化程度與TBIL呈顯著正相關(guān)(P<0.05),TNM分期、淋巴結(jié)浸潤、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與CCL18呈顯著正相關(guān)(P<0.05)。有研究發(fā)現(xiàn)[7],腫瘤細(xì)胞中過氧化氫酶的活性和數(shù)量對(duì)氧化劑清除作用具有明顯影響,同時(shí)過氧化氫酶活性減弱和數(shù)量減少還會(huì)導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)氧自由基的增加。因此血清過氧化氫酶活性對(duì)腫瘤分期具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值,可間接作為腫瘤檢測(cè)的一個(gè)標(biāo)志物類型[8]。然而未結(jié)合膽紅素氧自由基清除能力較強(qiáng),多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),在惡性腫瘤中膽紅素對(duì)于其轉(zhuǎn)移具有抑制作用[9]。膽紅素可通過清除體內(nèi)自由基來發(fā)揮出抗氧化作用,其機(jī)制為在血紅素加氧酶作用下膽紅素變位為膽綠素,隨后通過還原酶作用提供2個(gè)氫原子,轉(zhuǎn)化為白蛋白,結(jié)合膽紅素后完成抗氧化作用。因此,血清膽紅素與惡性腫瘤的發(fā)生與轉(zhuǎn)移可能具有一定相關(guān)性,也包括非小細(xì)胞肺癌。這主要是因?yàn)?腫瘤本質(zhì)上屬于基因異常所引起的疾病之一,由于環(huán)境及各種遺傳致癌因素協(xié)同或者序貫所導(dǎo)致的DNA突變,激活滅活抑癌因子和原癌基因,再加上調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡基因與DNA修復(fù)基因的變化,引起基因表達(dá)水平異常,其中包括相關(guān)蛋白和RNA的表達(dá)異常,促使細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化[10]。而被轉(zhuǎn)化的細(xì)胞呈現(xiàn)出多克隆增生性質(zhì),依照腫瘤生物特征,經(jīng)過多個(gè)階段演化,可能伴隨進(jìn)一步突變,轉(zhuǎn)化為永生化細(xì)胞,獲得轉(zhuǎn)移和浸潤生長的能力,最終形成惡性腫瘤[11]。NSCLC的發(fā)生也不例外,屬于多基因改變的結(jié)果,在這個(gè)過程中也包括基因的表達(dá)通路和表達(dá)量的改變。而CCL18主要由樹狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞分泌,位于CC-chemokine 基因簇染色體 17q11.2 位點(diǎn)。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[12],許多腫瘤細(xì)胞獲得轉(zhuǎn)移和浸潤生長能力之后,CCL18表達(dá)會(huì)呈現(xiàn)明顯變化,其中包括前列腺癌、乳腺癌等疾病。因此本研究結(jié)果也與其他研究具有一定相似性。

綜上所述,非小細(xì)胞肺癌患者中TBIL多呈低水平、CCL18多呈陽性表達(dá),且與患者TNM分期、淋巴結(jié)浸潤、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、組織分化程度病理特征存在明顯相關(guān)性。