頭孢呋辛鈉聯(lián)合依達(dá)拉奉治療老年大面積腦梗死并發(fā)醫(yī)院獲得性肺炎效果觀察

徐金碧，楊洪余，陳文飛

1 攀枝花市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院藥劑科，四川攀枝花 617000；2 攀枝花市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院檢驗(yàn)科

醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）是老年大面積腦梗死的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，在腦梗死中的發(fā)病率為10.0%～25.0%［1］。老年大面積腦梗死患者器官儲(chǔ)備能力差，免疫功能低下，膈肌萎縮，肺泡彈性、支氣管上皮纖毛運(yùn)動(dòng)及呼吸道清除功能均有衰退，加之中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、顱內(nèi)壓增高，易增加神經(jīng)源性肺水腫及肺淤血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，從而引發(fā)HAP，若未予以及時(shí)治療，可升高顱內(nèi)壓，加重腦細(xì)胞大面積損傷，引發(fā)呼吸衰竭甚至死亡［2］。相關(guān)研究表明，免疫功能下降是大面積腦梗死并發(fā)HAP 預(yù)后不良的主要原因［3］。依達(dá)拉奉是目前臨床治療大面積腦梗死的常用藥物，能減緩脂質(zhì)過(guò)氧化進(jìn)程，抑制局部腦血流量下降，進(jìn)而減輕腦部血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，但其在控制感染進(jìn)程方面效果不甚理想［4］。左氧氟沙星是臨床治療老年呼吸道感染常用的抗生素，對(duì)革蘭陰性桿菌感染所致呼吸道疾病具有十分顯著的療效。隨著細(xì)菌對(duì)藥物耐藥率的增加，尋找安全、有效的抗菌藥物是臨床上比較關(guān)注的問(wèn)題。頭孢呋辛鈉屬于二代頭孢菌素，具有廣譜抗菌作用，適應(yīng)范圍廣，可用于敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿道感染腦膜感染等，但其在老年大面積腦梗死并發(fā)HAP 患者中的治療效果尚未見(jiàn)報(bào)道?；诖?，本研究觀察了依達(dá)拉奉聯(lián)合注射用頭孢呋辛鈉對(duì)老年大面積腦梗死并發(fā)HAP患者神經(jīng)功能及外周血T淋巴細(xì)胞的影響，以期在常規(guī)治療基礎(chǔ)上探索不同種類(lèi)的抗生素應(yīng)用可能，擴(kuò)大抗菌譜，減輕耐藥性的不良影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 經(jīng)攀枝花市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選取2020年7月—2022年12月在我院就診的老年大面積腦梗死并發(fā)HAP 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)腦梗死急性期康復(fù)專(zhuān)家共識(shí)》［5］、《2016 IDSA/ATS 臨床實(shí)踐指南：成人醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的管理》［6］中腦梗死、HAP 診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)頭顱CT 或磁共振成像（MRI）檢查顯示腦梗死面積在50.0%以上，小腦梗死區(qū)最大直徑在12 cm以上，大腦中動(dòng)脈供血低密度影，伴或不伴同側(cè)大腦前或后動(dòng)脈供血區(qū)低密度影；③年齡≥60歲；④臨床資料完整；⑤患者及家屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有左氧氟沙星、依達(dá)拉奉、頭孢呋辛鈉等藥物過(guò)敏史；②合并慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘或癲癇；③合并肝腎等重要臟器器質(zhì)性病變；④入院2 d內(nèi)死亡或放棄治療；⑤存在長(zhǎng)期使用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素治療史；⑥合并重度失語(yǔ)癥、老年癡呆。共收集符合上述條件的老年大面積腦梗死并發(fā)HAP患者74例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組及對(duì)照組各37例。觀察組男25例、女12例，年齡（67.82 ± 1.61）歲，身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為（20.97 ± 2.14）kg/m2，格拉斯哥昏迷指數(shù)（GCS）評(píng)分（6.99 ± 1.02）分，急性生理學(xué)與慢性健康狀況（APACHEⅡ）評(píng)分（26.39 ± 1.50）分，合并糖尿病8例、高血壓10例、高脂血癥5例；對(duì)照組男23 例、女14 例，年齡（68.13 ± 1.54）歲， BMI（21.09 ± 2.20）kg/m2，GCS 評(píng)分（7.01 ± 0.98）分，APACHEⅡ評(píng)分（26.74 ± 1.73）分，合并糖尿病5例、高血壓11例、高脂血癥7例。兩組年齡、性別、BMI等基本資料均衡可比（P均＞0.05）。

1.2 治療方法 兩組均予以改善循環(huán)、抗感染、祛痰等對(duì)癥處理。對(duì)照組靜脈滴注依達(dá)拉奉（吉林省博大制藥股份有限公司）30 mg+100 mL 生理鹽水，2 次/天，同時(shí)靜脈滴注鹽酸左氧氟沙星注射液（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司）0.1 g+500 mL 氯化鈉溶液（0.9%），1 次/天，持續(xù)治療1 周。觀察組靜脈滴注注射用頭孢呋辛鈉［國(guó)藥集團(tuán)致君（深圳）制藥有限公司］1.5 g，分2～3 次滴注，每次加入5%葡萄糖注射液250 mL；依達(dá)拉奉用法與對(duì)照組一致，連續(xù)治療1周。

1.3 療效觀察指標(biāo)及方法 ①肺炎臨床療效：治療后咳嗽、咳痰、發(fā)熱、肺部啰音等臨床癥狀或體征基本消失，白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常，胸部X線片顯示陰影完全吸收為顯效；治療后上述臨床癥狀或體征明顯好轉(zhuǎn)，白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，胸部X 線片顯示陰影有所吸收為有效；治療后未達(dá)到顯效、有效標(biāo)準(zhǔn)為無(wú)效。總有效率＝（顯效+有效）例數(shù)／總例數(shù)×100%。②肺部感染程度：于治療前及治療1 周后采用臨床肺部感染（CPIS）評(píng)分從體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、呼吸道分泌物、胸部X線片浸潤(rùn)影、氣管吸取物或痰培養(yǎng)及氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）維度評(píng)估兩組治療前后肺部感染程度，總計(jì)0～12 分，得分越高肺部感染程度越嚴(yán)重。③血清炎癥因子：于治療前及治療1 周后取兩組患者空腹靜脈血6 mL，3 000 r/min離心12 min，分離取血清，采用免疫熒光層析法檢測(cè)降鈣素原（PCT），采用免疫比濁法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白（CRP），試劑盒購(gòu)自武漢明德生物科技股份有限公司。④外周血免疫功能指標(biāo)：于治療前及治療1 周后取兩組患者空腹靜脈血，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD8+、CD3+、CD4+T 淋巴細(xì)胞及CD4+/CD8+，儀器購(gòu)自吉源生物科技有限公司，嚴(yán)格按照儀器、試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。⑤神經(jīng)功能：采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS）［7］對(duì)神經(jīng)功能進(jìn)行評(píng)估，總計(jì)0～42 分，得分與神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān)。⑥日常生活能力：采用Barthel 指數(shù)（BI）［8］對(duì)日常生活能力進(jìn)行評(píng)估，重度功能障礙為≤40 分；中度功能障礙為41～60 分；輕度功能障礙為61～99 分；生活自理為100 分。⑦不良反應(yīng)發(fā)生情況：統(tǒng)計(jì)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率（皮疹、嘔吐、全身不適）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料正態(tài)性分布情況采用Kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)法，符合正態(tài)分布的資料以-x±s表示，組間比較行t檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)行重復(fù)測(cè)量方差分析；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組肺炎臨床療效比較 觀察組治療后顯效20 例、有效13 例、無(wú)效4 例，總有效率89.19%；對(duì)照組治療后顯效12 例、有效13 例、無(wú)效12 例，總有效率67.57%；觀察組治療肺炎的總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.2 兩組治療前后CPIS 評(píng)分比較 觀察組、對(duì)照組治療前CPIS 評(píng)分分別為（6.94 ± 1.56）、（7.32 ±1.61）分，治療后CPIS 評(píng)分分別為（3.52 ± 1.28）、（4.93 ± 1.35）分；兩組治療前CPIS 評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后CPIS 評(píng)分均下降，且觀察組治療后CPIS評(píng)分低于對(duì)照組（P均＜0.05）。

2.3 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較 治療前兩組血清PCT、CRP 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后兩組血清PCT、CRP 水平均較治療前降低，且觀察組治療后血清PCT、CRP 水平低于對(duì)照組（P均＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后血清PCT、CRP水平比較（-x ± s）

2.4 兩組治療前后外周血免疫功能指標(biāo)比較 治療前兩組各外周血免疫功能指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后兩組外周血CD3+、CD4+T 淋巴細(xì)胞比例及CD4+/CD8+均較治療前升高且CD8+T淋巴細(xì)胞比例較治療前降低，且觀察組治療后各指標(biāo)變化均大于對(duì)照組（P均＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后外周血免疫功能指標(biāo)比較（-x ± s）

2.5 兩組治療前后NIHSS 評(píng)分、BI 比較 治療前兩組NIHSS 評(píng)分、BI 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后兩組NIHSS 評(píng)分均較治療前降低且BI 均較治療前升高，觀察組治療后BI 高于對(duì)照組（P均＜0.05），治療后兩組NIHSS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后NIHSS評(píng)分、BI比較（分，-x ± s）

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組出現(xiàn)皮疹3 例、嘔吐1 例、全身不適2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率16.22%；對(duì)照組出現(xiàn)皮疹3 例、嘔吐2 例、全身不適2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率18.92%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

老年大面積腦梗死患者機(jī)體免疫力下降，通常合并多種基礎(chǔ)疾病，并伴有不同程度吞咽困難，易導(dǎo)致支氣管纖毛清除呼吸道黏液能力降低，咳嗽、排痰及吞咽功能衰退，誘發(fā)應(yīng)激反應(yīng)，從而增加肺部感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。而肺部感染會(huì)進(jìn)一步干擾氧輸送，加劇腦缺氧，威脅患者生命安全［9］。目前，臨床治療老年大面積梗死并發(fā)HAP 關(guān)鍵在于通過(guò)抗生素抑制病原菌增殖，減少內(nèi)毒素釋放，消除感染病灶，進(jìn)而糾正體內(nèi)炎癥免疫反應(yīng)紊亂。

鄧彩霞等［10］研究顯示，予以重癥社區(qū)獲得性肺炎患兒頭孢噻肟鈉、阿奇霉素治療，可促進(jìn)抗菌譜擴(kuò)大，減輕耐藥性，保證安全性，加快康復(fù)進(jìn)程，且其臨床總有效率達(dá)96.6%?；诖?，本研究針對(duì)老年大面積腦梗死并發(fā)HAP 患者首次采用依達(dá)拉奉聯(lián)合注射用頭孢呋辛鈉治療，以期在常規(guī)治療基礎(chǔ)上探索不同種類(lèi)的抗生素的治療效果。注射用頭孢呋辛鈉屬于二代頭孢菌素，可通過(guò)結(jié)合細(xì)菌內(nèi)膜上青霉素結(jié)合蛋白干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成，促使細(xì)菌溶菌死亡。其具有廣譜抗菌作用，適應(yīng)證范圍較廣，可用于產(chǎn)或不產(chǎn)內(nèi)酰氨酶的病原菌所致的中重度感染下呼吸道感染、急性支氣管炎、肺膿腫和其他肺部感染［11］。左氧氟沙星是喹諾酮類(lèi)藥物中的一種，具有廣譜抗菌作用，對(duì)多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌、肺炎鏈球菌、肺炎支原體、肺炎衣原體有抗菌作用，但對(duì)厭氧菌和腸球菌的作用較差。依達(dá)拉奉是一種自由基清除劑，能清除自由基、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，從而減輕腦細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞所致氧化損傷，但在控制感染方面效果不佳［12］。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療肺炎的總有效率高于對(duì)照組，CPIS 評(píng)分低于對(duì)照組，提示頭孢呋辛鈉聯(lián)合依達(dá)拉奉治療老年大面積腦梗死并發(fā)HAP 在治療肺部感染方面效果優(yōu)于左氧氟沙星聯(lián)合依達(dá)拉奉。推測(cè)其原因可能為頭孢呋辛鈉聯(lián)合依達(dá)拉奉能夠產(chǎn)生相互協(xié)同作用，既可以調(diào)節(jié)缺血、缺氧腦神經(jīng)細(xì)胞的能量代謝，增加大腦組織對(duì)葡萄糖、氧氣的攝入與消耗，增強(qiáng)大腦缺氧耐受力，提高腦血流量，又可發(fā)揮良好的抗菌作用，抑制細(xì)菌增殖，進(jìn)一步緩解肺部感染。

中樞神經(jīng)細(xì)胞損傷后會(huì)產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞活化，誘導(dǎo)黏附因子、趨化因子等刺激顱內(nèi)補(bǔ)體系統(tǒng)，激活強(qiáng)烈炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而加重腦損傷程度。CRP 可作為篩查大面積腦梗死并發(fā)HAP 的重要手段，朱偉東等［13］通過(guò)繪制ROC 曲線發(fā)現(xiàn)，CRP評(píng)估腦卒中相關(guān)性肺炎患者預(yù)后的特異度可達(dá)81.5%，有望成為腦卒中相關(guān)性肺炎預(yù)后的預(yù)測(cè)因子。PCT 是檢測(cè)細(xì)菌感染的新型敏感性標(biāo)志物，胡旭明等［14］發(fā)現(xiàn)腦卒中相關(guān)性肺炎血清PCT 水平與CPIS 評(píng)分存在正相關(guān)關(guān)系，認(rèn)為PCT 可作為臨床判斷腦卒中相關(guān)性肺炎病情程度的關(guān)鍵指標(biāo)。本研究對(duì)兩組治療前后血清CRP、PCT 水平變化進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)兩組治療后血清CRP、PCT 水平均較治療前降低，提示在依達(dá)拉奉的基礎(chǔ)上聯(lián)合鹽酸左氧氟沙星注射液或注射用頭孢呋辛鈉均會(huì)減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。進(jìn)一步分析兩組治療后血清CRP、PCT 水平差異可知，觀察組治療后血清CRP、PCT 水平均低于對(duì)照組，提示在依達(dá)拉奉基礎(chǔ)上加用注射用頭孢呋辛鈉能夠發(fā)揮更好的抗炎功能，減輕細(xì)菌感染程度，抑制CRP、PCT 等炎癥細(xì)胞因子釋放，從而降低老年大面積梗死并發(fā)HAP患者的炎癥反應(yīng)。

另有研究指出，腦梗死后中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷所致免疫缺陷是誘發(fā)感染性肺炎的重要因素［15］。石彥杰等［16］研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體免疫功能損傷會(huì)導(dǎo)致CD4+T 淋巴細(xì)胞數(shù)目迅速減少，相反CD8+T 淋巴細(xì)胞數(shù)目會(huì)快速增加，從而使CD4+/CD8+數(shù)值變小。劉秋紅等［17］研究表明，CD3+、CD4+T 淋巴細(xì)胞及CD4+/CD8+在老年腦卒中相關(guān)性肺炎患者中表達(dá)均異常降低，提示腦卒中相關(guān)性肺炎患者發(fā)病早期存在細(xì)胞免疫功能低下。本研究結(jié)果表明，觀察組治療后CD3+、CD4+T 淋巴細(xì)胞比例及CD4+/CD8+高于對(duì)照組，CD8+T淋巴細(xì)胞比例低于對(duì)照組，提示依達(dá)拉奉聯(lián)合注射用頭孢呋辛鈉能糾正T 淋巴細(xì)胞群失衡，增強(qiáng)機(jī)體免疫識(shí)別能力，抑制免疫逃逸，從而減輕肺部感染。進(jìn)一步對(duì)兩組進(jìn)行比較可見(jiàn)，在依達(dá)拉奉的基礎(chǔ)上聯(lián)合鹽酸左氧氟沙星注射液或注射用頭孢呋辛鈉均能減輕大面積腦梗死并發(fā)HAP 患者神經(jīng)功能缺損程度，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，但依達(dá)拉奉聯(lián)合注射用頭孢呋辛鈉在提高患者日常生活能力方面優(yōu)勢(shì)較為突出，可能與其提高HAP臨床療效有關(guān)。

綜上所述，頭孢呋辛鈉聯(lián)合依達(dá)拉奉治療老年大面積腦梗死并發(fā)HAP 療效確切，可抑制炎癥因子釋放，提高機(jī)體免疫功能，減輕肺部感染程度，提高患者日常生活能力且安全性良好。然而本研究未進(jìn)一步探討依達(dá)拉奉聯(lián)合注射用頭孢呋辛鈉對(duì)老年大面積腦梗死并發(fā)HAP 患者體液免疫的影響，故需在后續(xù)研究中進(jìn)行更深入的探索。