單味補(bǔ)腎中藥防治原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥研究進(jìn)展

哈斯，張宇

1.內(nèi)蒙古自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院骨傷科，內(nèi)蒙古呼和浩特 010000；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，內(nèi)蒙古呼和浩特 010000

骨質(zhì)疏松癥是以骨量減少、骨密度降低、骨皮質(zhì)變薄、骨脆性提升、骨微結(jié)構(gòu)破損為主要病理改變，導(dǎo)致骨折危險(xiǎn)性增加的一種全身性骨病[1]。因其初期可無明顯癥狀，故也被稱為“寂靜的疾病”，潛在的危害著中老年人的生活健康。骨質(zhì)疏松癥分為原發(fā)性與繼發(fā)性兩大類。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥（primary osteoporosis，POP）包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、老年骨質(zhì)疏松癥及特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥[2]。目前對(duì)POP的治療主要以藥物為主，常用的西藥根據(jù)作用機(jī)制可分為骨吸收抑制劑（如雙膦酸鹽類、降鈣素類、絕經(jīng)激素治療等）、骨形成促進(jìn)劑（甲狀旁腺激素類似物）、雙重作用藥物（鍶鹽、硬骨素單抗）及其他機(jī)制類藥物（活性維生素D、維生素K2類），具有較好的治療效果[3]。但西醫(yī)對(duì)此病的治療具有療程長、禁忌證較多等局限性，且伴有不同程度的不良反應(yīng)，導(dǎo)致患者依從性低?，F(xiàn)臨床數(shù)據(jù)表明，傳統(tǒng)中藥對(duì)POP的療效頗為顯著，具有經(jīng)濟(jì)、安全、基本無不良反應(yīng)等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，且其中尤以補(bǔ)腎類中藥最為突出，目前已被多國作為指南所推介[4-5]。

1 中醫(yī)對(duì)POP的認(rèn)識(shí)

1.1 對(duì)病名的認(rèn)識(shí)

POP是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提出的病名，祖國醫(yī)籍中并無直接的表述。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎者，主骨生髓。因腎藏精，精能生髓，骨靠髓養(yǎng)，腎主骨因。若腎精不足，骨髓生化無源，則骨骼失去濡養(yǎng)，骨密度下降，引發(fā)骨質(zhì)疏松。“腎藏骨髓之氣”，POP作為一種與齡增長密切相關(guān)的疾病，與腎中精氣的盛衰密切相關(guān)。故將POP視為腎精氣不足，進(jìn)而導(dǎo)致骨枯而髓減、骨失滋養(yǎng)的慢性退行性疾病，并將其歸屬為“骨痿”、“骨痹”等范疇。其中以“骨痿”對(duì)其描述最為準(zhǔn)確，現(xiàn)也將之作為POP的臨床診斷。

1.2 對(duì)病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)

POP在臨床上主要造成肌肉萎軟無力、骨骼疼痛、骨折發(fā)生率增高等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。其病因以先天稟賦不足、后天攝養(yǎng)失調(diào)為內(nèi)因，外邪侵襲為誘因，與年齡、性別、體質(zhì)等因素相關(guān)。臨床上眾多研究基于腎來論治均取得較好療效，可見腎虛是本病的關(guān)鍵病機(jī)。裘越等[6]通過數(shù)據(jù)挖掘總結(jié)POP的主要病位在腎，病理因素主要為瘀血，核心病機(jī)以“腎虛”為主。腎精可分陰陽，故其下又可分為腎精虧虛、腎陽虛及腎陰虛?！澳I藏精，精血相生……血虛則不能營養(yǎng)筋骨”，若腎精虧虛，精血生化不足，日久骨絡(luò)空虛，骨骼失養(yǎng)，發(fā)為骨質(zhì)疏松。“腎者水也，而生于骨，腎不生，則髓不能滿，故寒甚至骨也”，當(dāng)腎陽虛衰，不能充骨生髓，引起外寒侵襲或寒邪內(nèi)生，致使骨松不健?！肮丘粽?，生于大熱也”，若腎陰虧虛，精失所藏，不能養(yǎng)髓，骨髓不固，亦致骨質(zhì)疏松，二者相互協(xié)調(diào)，共同維持骨骼生長發(fā)育。

1.3 相關(guān)機(jī)制研究

骨礦含量與腎的盛衰密切相關(guān)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，腎虛證患者的骨密度明顯減少[7]。且腎虛可引發(fā)內(nèi)分泌功能紊亂，影響相關(guān)因子的調(diào)控，進(jìn)而影響骨骼代謝。對(duì)于腎虛證的形成機(jī)制，現(xiàn)臨床研究將其指向下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能部分或全部紊亂，致性激素水平下降，使成骨功能衰退，骨量減少，最終引發(fā)骨質(zhì)疏松。并且丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的過度激活亦可導(dǎo)致腸道菌群結(jié)構(gòu)紊亂，阻礙鈣的吸收進(jìn)而影響骨的代謝平衡[8]。溯其根源，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松形成的根本機(jī)制在于骨重建的失衡，即破骨細(xì)胞去除舊骨和成骨細(xì)胞形成新骨之間的失衡。研究證實(shí)補(bǔ)腎中藥能促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、抑制破骨細(xì)胞活性及調(diào)節(jié)激素水平。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow mesenchymal stem cell，BMSC）是骨髓生成及骨髓微環(huán)境構(gòu)成的重要部分，具有分化形成骨、軟骨、脂肪及成肌細(xì)胞等的多種潛能。補(bǔ)腎中藥能夠促進(jìn)BMSC增殖，除增強(qiáng)其向成骨細(xì)胞分化的能力外尚能抑制其脂化，促進(jìn)骨形成以防治POP。此外，對(duì)POP發(fā)生發(fā)展過程中多種細(xì)胞因子的研究均證實(shí)與骨密度相關(guān)，如胰島素樣生長因子-1能促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，提高骨密度；基質(zhì)金屬蛋白酶-9能促進(jìn)細(xì)胞間質(zhì)成分降解，加快鈣鹽代謝、打亂鈣磷代謝導(dǎo)致骨質(zhì)代謝異常；內(nèi)皮素-1可誘導(dǎo)骨質(zhì)間質(zhì)成分細(xì)胞缺血損傷、促進(jìn)膠原纖維等分解并加快骨吸收。補(bǔ)腎類中藥可上調(diào)胰島素樣生長因子-1表達(dá)，降低基質(zhì)金屬蛋白酶-9及內(nèi)皮素-1水平來防治POP[9]。

2 單味中藥防治POP

2.1 巴戟天

巴戟天，味辛、甘，性微溫，功可補(bǔ)腎陽，強(qiáng)筋壯骨?！侗静菪戮帯份d：巴戟天溫補(bǔ)命門，又大補(bǔ)腎水，實(shí)資生之妙藥?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)巴戟天具有抗骨質(zhì)疏松、抗炎、抗氧化等多種生物活性，其內(nèi)含有的蒽醌類化合物對(duì)POP的防治展現(xiàn)出良好的潛能。巴戟天寡糖作為主要藥效成分，具有較好的抗骨質(zhì)疏松及改善氧化應(yīng)激作用，研究證實(shí)低劑量的巴戟天寡糖能有效提高骨質(zhì)疏松小鼠的骨密度，改善骨破壞，且效果優(yōu)于維生素D3[10]。巴戟天提取物能促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖及抑制破骨細(xì)胞活性來提高骨密度，并在一定程度上維持骨的微觀結(jié)構(gòu)，提高骨的最大載荷[11]。胡英勇等[12]的研究中巴戟天水提取物能有效提高大鼠股骨密度、提升骨鈣含量來改善骨質(zhì)疏松，并推測(cè)巴戟天水提取物具有雌激素樣作用能調(diào)節(jié)雌性激素水平。劉文靜等[13]則基于代謝組學(xué)研究得出巴戟天水提取物可能通過調(diào)節(jié)機(jī)體紊亂的脂代謝及核酸代謝來改善骨質(zhì)疏松，為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的治療提供新依據(jù)。巴戟天醇提物則能上調(diào)卵巢切除大鼠血清瘦素及其受體的表達(dá)，除改善骨代謝異常外，亦可促進(jìn)BMSC成骨化并抑制成脂化[14]。龍華等[15]的臨床研究中相比于阿侖膦酸鈉片，單味巴戟天水煎液能更有效的提高患者骨密度，改善骨質(zhì)疏松。

2.2 淫羊藿

淫羊藿，又名仙靈脾、棄杖草，味辛，氣溫，有補(bǔ)腎陽，強(qiáng)筋骨，補(bǔ)腰膝之效。研究證明淫羊藿可通過多種信號(hào)通路活化成骨細(xì)胞，并對(duì)破骨細(xì)胞有直接的抑制作用。其有效成分淫羊藿苷及淫羊藿總黃酮能有效防治骨質(zhì)疏松。其中淫羊藿苷能促進(jìn)成BMSC、脂肪干細(xì)胞的成骨化及抑制脂化，促進(jìn)骨生成；且能提高鐵代謝水平進(jìn)一步加強(qiáng)其對(duì)破骨細(xì)胞活性、分化能力的抑制來改善骨質(zhì)疏松[16-17]。臨床研究中淫羊藿苷及以其為原料制備的淫羊藿苷納米微粒均能顯著增加青年大鼠的峰值骨量，提高骨密度。且后者較于前者具有療效優(yōu)、易吸收的優(yōu)勢(shì)，對(duì)骨質(zhì)疏松有良好的預(yù)防作用[18]。淫羊藿總黃酮可有效促進(jìn)成骨細(xì)胞分化、抑制破骨細(xì)胞吸收來預(yù)防骨量丟失[19]。且黃酮類物質(zhì)結(jié)構(gòu)具有雌激素樣作用，姜嬋鈺等[20]的研究中淫羊藿總黃酮膠囊具有類雌二醇作用，能有效改善大鼠骨小梁微結(jié)構(gòu)，增加其骨量。樓興法等[21]對(duì)老年骨質(zhì)疏松性橈骨遠(yuǎn)端骨折的患者輔以淫羊藿總黃酮治療，可明顯提高患者骨密度，縮短骨折愈合時(shí)間并減少并發(fā)癥。劉海燕[22]的臨床觀察中口服淫羊藿提取物對(duì)改善POP患者的骨密度及骨代謝指標(biāo)優(yōu)于碳酸鈣D3片。

2.3 杜仲

杜仲，味辛、甘，氣平溫，入腎經(jīng)?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)百種錄》曰：杜仲，木之皮。內(nèi)有絲連屬不斷，有筋之象焉，可接筋骨。內(nèi)富含的木脂素類、黃酮類等活性成分可通過多種機(jī)制防治骨質(zhì)疏松。對(duì)杜仲提取物的實(shí)驗(yàn)表明其能明顯抑制大鼠脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞的成脂分化，并促進(jìn)成骨化，實(shí)現(xiàn)雙向調(diào)節(jié)提高骨強(qiáng)度。且杜仲中的有效成分對(duì)BMSC同樣影響巨大，醇提取物可促進(jìn)其增殖；皮提取物可增強(qiáng)其成骨分化[23]。此外，研究表明杜仲提取物可提升去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠的血清雌激素水平、促進(jìn)骨代謝平衡，維持骨量以防治骨質(zhì)疏松[24]。王鵬等[25]對(duì)骨質(zhì)疏松性下肢骨折的患者在常規(guī)治療上加服全杜仲膠囊，有效提高患者骨密度且無明顯不良反應(yīng)。脊柱骨折亦為骨質(zhì)疏松患者的常發(fā)疾病，蔡風(fēng)等[26]的臨床研究中經(jīng)皮穿刺椎體成形術(shù)后患者在基礎(chǔ)藥物治療外聯(lián)合全杜仲膠囊，相較于對(duì)照組骨密度值明顯提高，極大降低了骨折的再發(fā)生概率，且能有效減輕患者的疼痛及功能障礙。

2.4 補(bǔ)骨脂

補(bǔ)骨脂，味苦、辛，氣溫，入脾腎二經(jīng)，“治腰膝酸痛神效，骨髓傷敗殊功”。其活性成分中的補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素是抗骨質(zhì)疏松的主要有效成分。研究表明補(bǔ)骨脂素可抑制破骨細(xì)胞白細(xì)胞介素-17R的表達(dá)、調(diào)控CD4+T細(xì)胞等分化來抑制破骨細(xì)胞的形成及融骨活性[27]。對(duì)于促進(jìn)骨形成，補(bǔ)骨脂素能提高成骨細(xì)胞增殖與分化能力，并促使BMSC成骨化，抑制脂化。邱麗玲等[28]對(duì)骨質(zhì)疏松性骨折的小鼠給予補(bǔ)骨脂素連續(xù)灌胃28d，相比于對(duì)照組可促進(jìn)小鼠肌肉及骨骼的修復(fù)，為骨質(zhì)疏松性骨折治療提供新思路。異補(bǔ)骨脂素亦被發(fā)現(xiàn)具有改善骨代謝、增強(qiáng)骨密度、減緩軟骨凋亡的潛質(zhì)。尚延春等[29]的研究中異補(bǔ)骨脂素可提高骨質(zhì)疏松癥大鼠的骨密度，減輕骨結(jié)構(gòu)破壞，且療效隨濃度增加而提高。金劍飛等[30]對(duì)補(bǔ)骨脂水提取物的研究結(jié)果表明可顯著增加去卵巢大鼠的骨密度值，對(duì)POP具有潛在的保護(hù)作用。且其提取物補(bǔ)骨脂異黃酮，通過對(duì)小鼠體內(nèi)外的研究均表明其可促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，調(diào)控成骨細(xì)胞及抑制破骨細(xì)胞分化，對(duì)骨質(zhì)疏松癥的治療具有重要價(jià)值[31]。

2.5 骨碎補(bǔ)

骨碎補(bǔ)，味苦，氣溫?！侗静菪戮帯吩唬骸胺蚬钦撸四I之余，接骨即補(bǔ)腎也”。藥理研究及臨床實(shí)驗(yàn)表明骨碎補(bǔ)具有較強(qiáng)的抗骨質(zhì)疏松作用。其有效成分補(bǔ)骨脂總黃酮為POP中醫(yī)藥治療指南推薦用藥，可促進(jìn)骨膜細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，并促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖與分化、抑制破骨細(xì)胞骨吸收；且對(duì)BMSC的成骨分化亦有一定的促進(jìn)作用[32]。且骨碎補(bǔ)總黃酮可促進(jìn)骨內(nèi)血管再生，李定等[33]實(shí)驗(yàn)表明其可促進(jìn)大鼠骨缺損區(qū)域的成骨質(zhì)量及骨膜血管形成。此外，補(bǔ)骨脂總黃酮有類雌激素效，可通過調(diào)節(jié)體內(nèi)激素水平改善骨狀態(tài)，減少骨丟失。張春琪等[34]給予絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者口服補(bǔ)骨脂總黃酮（強(qiáng)骨膠囊），其臨床療效相較于骨化三醇膠丸更能減輕患者的骨痛。章軼立等[35]檢索國內(nèi)外文獻(xiàn)系統(tǒng)分析并肯定了強(qiáng)骨膠囊對(duì)骨質(zhì)疏松防治的有效性。王杰等[36]的研究中將骨碎補(bǔ)水煎液作用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松小鼠模型，在一定程度上促進(jìn)了大鼠成骨功能、并保護(hù)骨微結(jié)構(gòu)，其推測(cè)骨碎補(bǔ)能通過調(diào)節(jié)腸道菌群來防治骨質(zhì)疏松。

3 小結(jié)與展望

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是一種與年齡相關(guān)的慢性代謝骨病，發(fā)病率隨年齡增長而升高。病機(jī)以腎精虧虛、骨枯髓減為本，瘀血痹阻、骨絡(luò)失榮為標(biāo)，證型以腎虛證為主。如何有效的防治并避免其帶來的潛在危害已是全球性公共問題?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為POP的形成機(jī)制為骨重建平衡的紊亂，西藥作為目前治療的主流方式，療效確切的同時(shí)亦具有一定的不良反應(yīng)。傳統(tǒng)中藥因其可長期服用且?guī)缀鯚o不良反應(yīng)的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)成為POP的有效替代療法?，F(xiàn)大量研究表明補(bǔ)腎類中藥對(duì)于POP的防治療效顯著，其作用機(jī)制包括對(duì)機(jī)體多因素、多途徑、多靶點(diǎn)等調(diào)節(jié)；有效藥效成分包括提取物、蒽醌類化合物、寡糖類、黃酮類等物質(zhì)，通過類激素樣作用、促進(jìn)成骨與抑制破骨、平衡骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞與脂肪干細(xì)胞的骨向與脂向分化、調(diào)控信號(hào)通路、調(diào)節(jié)鈣磷代謝等方面平衡骨代謝，提高骨密度以防治骨質(zhì)疏松。且提取單味中藥有效成分生產(chǎn)的成藥成分明確，容易量化及檢測(cè)，是較為理想的替代藥物。然而目前的研究以細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)居多，缺乏有效的臨床數(shù)據(jù)支撐，應(yīng)加大研究力度，探索新興治療方式以發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)。