微小RNA與心房顫動心肌重構(gòu)的研究進展

龍秀環(huán) 徐新 張社兵

綜 述

微小RNA與心房顫動心肌重構(gòu)的研究進展

龍秀環(huán) 徐新 張社兵

作者單位：512026 廣東省韶關(guān)市，汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬粵北人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

心房顫動； 微小RNA； 心肌電重構(gòu)； 心肌結(jié)構(gòu)重構(gòu)； 心肌纖維化

心房顫動（atrial fibrillation，簡稱房顫）是臨床上最常見的心律失常之一。近來一項關(guān)于心房顫動危險因素的回顧性研究指出，高齡、吸煙、肥胖、高血壓、左心房擴大、左室射血分?jǐn)?shù)減低等容易促進房顫的發(fā)生[1]。中國的房顫流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國目前房顫患病率為0.77%，根據(jù)我國標(biāo)準(zhǔn)人口構(gòu)成校正后為0.61%，若按目前我國13億人口計算，我國房顫人數(shù)接近800萬[2]。房顫可以造成心排血量減少、心室率過快或過慢，可加重心肌缺血及惡化心功能，此外房顫所致附壁血栓脫落還可引起體循環(huán)栓塞等嚴(yán)重心腦血管事件發(fā)生。在美國15%～25%的腦卒中是由房顫導(dǎo)致的[3]。與非房顫患者相比，房顫患者有4～5倍的卒中風(fēng)險、2倍左右的癡呆風(fēng)險、3倍左右的心衰風(fēng)險，全因死亡可升高40%～90%[4,5]。房顫及其并發(fā)癥極大地威脅著人們的健康，并造成了巨大的社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。然而房顫的確切發(fā)病機制并不十分清楚，臨床治療效果仍不理想，因此從房顫的發(fā)生及維持機制方面入手，尋找預(yù)防和治療房顫的新方法、新手段勢在必行。

微小 RNA（microRNA，miRNA or miR)是新發(fā)現(xiàn)的一類高度保守的內(nèi)源性非編碼小RNA，是基因表達(dá)轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)的重要分子，能夠通過與靶mRNA特異性的堿基配對引起靶mRNA的降解或抑制其翻譯，從而對基因進行轉(zhuǎn)錄后表達(dá)的調(diào)控[6]。MiRNA通過對編碼心房肌電重構(gòu)與結(jié)構(gòu)重構(gòu)基因調(diào)節(jié)，參與房顫的發(fā)生與維持。

1 心房顫動的發(fā)生機制

房顫的發(fā)生機制存在許多不同假說，如折返假說[7,8]、多重微波假說[9]等，但基于這些假說所研制的藥物尚不能安全有效治愈房顫，根據(jù)抗心律失常藥物作用最佳靶點學(xué)說[10]，房顫尚有重要的潛在靶點未被發(fā)現(xiàn)。

目前認(rèn)為在心房顫動發(fā)生過程中，主要有兩種心房重構(gòu)類型參與其中：即心房電重構(gòu)（atrial electrical remodeling，AER）[11]和心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)（atrial structural remodeling，ASR）[12]。多數(shù)情況下，心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)為心房電重構(gòu)的基礎(chǔ)，二者亦可相互結(jié)合、相互影響，成為心房顫動的電生理、解剖學(xué)基礎(chǔ)。

1995年，Wijffels等[13]最先提出“電重構(gòu)”這一概念。心房電重構(gòu)其本質(zhì)是離子通道的改變，后者引起有效不應(yīng)期（ERP）和動作電位時程（APD）進行性縮短，傳導(dǎo)速度減慢，ERP頻率適應(yīng)性降低，空間不均一性增高和房內(nèi)折返波長縮短，使房顫更容易導(dǎo)致房顫，即房顫致房顫。

1995年，Morillo等[14]首先發(fā)現(xiàn)房顫時心房肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的改變。心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)主要表現(xiàn)為心肌間質(zhì)重構(gòu)和心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變，心房間質(zhì)纖維化是由于心房成纖維細(xì)胞形成和細(xì)胞間質(zhì)膠原沉積的增加所致[15]。多種機制參與了房顫的心肌結(jié)構(gòu)重構(gòu)的改變，但是在不同的條件下，只是一種機制起主導(dǎo)作用。房顫發(fā)生心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)機制可能包括：心房肌局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）激活，轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）β、縫隙連接蛋白（Cx）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）、炎癥因子（如 CRP、IL-1、IL-6、C3等）、通道和受體蛋白等變化[16]。

2 MiRNA的發(fā)現(xiàn)與生成

1993年，Lee等[17]在對秀麗新小桿線蟲研究中首次發(fā)現(xiàn)miRNAs，并將其命名為lin-4。這是一個長度約為22核苷酸（nt）的非編碼單鏈RNA。隨后大量的實驗證明，miRNAs可以廣泛而穩(wěn)定地存在于人類細(xì)胞外液，包括血清、血漿和組織中，參與包括大腦、肺臟、心臟、骨骼肌、肝細(xì)胞和其他組織的發(fā)育過程。機體發(fā)生不同疾病時，miRNA隨之發(fā)生相應(yīng)改變。近年來發(fā)現(xiàn)，miRNA與心律失常，尤其與心房顫動的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。MiRNA可通過對靶基因表達(dá)水平調(diào)控積極參與心肌組織的電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)。

MiRNAs主要位于染色體基因之間非編碼區(qū)域的序列，miRNA在細(xì)胞核內(nèi)由RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄生成較大的初級miRNA（primary miRNA，pri-miRNA），pri-miRNA片段較長，通常有幾百至一千nt，含有帽子和polyA尾巴結(jié)構(gòu)，二級結(jié)構(gòu)呈特殊的發(fā)夾狀莖環(huán)。隨后在Drosha酶的作用下生成60～70 nt的發(fā)夾狀、部分互補的單鏈前體miRNA（precursormiRNA，pre-miRNA），在核輸出因子的作用下進入細(xì)胞質(zhì)中，并在Dicer酶的作用下剪切成為非成熟的雙鏈miRNA，然后解旋成為單鏈成熟的miRNA，miRNA與RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物（RISC）形成復(fù)合體后通過與靶mRNA的3′UTR區(qū)不完全互補結(jié)合，通過抑制mRNA編碼蛋白質(zhì)的翻譯過程來調(diào)控基因表達(dá)。

3 MiRNA與心房電重構(gòu)

心臟電信號傳導(dǎo)的基礎(chǔ)是心肌細(xì)胞跨膜離子通道電流。心肌細(xì)胞膜上存在多種離子通道，如IK、ICa、INa等，這些通道順序開放以及表達(dá)和功能的動態(tài)平衡是心臟維持正常功能的基礎(chǔ)。當(dāng)某種通道的功能或表達(dá)異常時，通道間的平衡被打破，將出現(xiàn)心律失常。一些心律失常易感因素可通過影響鈉、鉀、鈣等離子通道功能，引起離子通道間平衡失調(diào)，導(dǎo)致心肌電信號傳導(dǎo)紊亂，誘發(fā)心律失常的發(fā)生[18]。

在一個開創(chuàng)性的研究中發(fā)現(xiàn)，房顫患者心肌組織中miRNA-1的表達(dá)水平下降86%。已證實miRNA-1通過靶向通道Ik1和連接蛋白43使心房顫動病理生理變化[19]，同時也證明心臟傳導(dǎo)性在房顫誘發(fā)中占主導(dǎo)地位[20,21]，但這與Yang等[22]研究發(fā)現(xiàn)miRNA-1在室性心律失常中表達(dá)上調(diào)的結(jié)果不一致。最近還有研究[23-26]提出，miRNA-1可通過調(diào)節(jié)Ca2+通道的蛋白質(zhì)表達(dá)水平，包括鈣調(diào)磷蛋白、鈣磷受調(diào)蛋白、鈉鈣離子交換體蛋白（NCX）、鈣結(jié)合蛋白、連接素等改變，最終導(dǎo)致肌漿網(wǎng)Ca2+釋放減少。這進一步證明miRNA-1在房顫的電重構(gòu)中發(fā)揮著重要作用。

近來研究發(fā)現(xiàn)，慢性房顫患者心肌細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)的miRNA-21，可引起一種電壓依賴性鈣通道的亞基蛋白表達(dá)下調(diào)，特別是亞基1αC（CACNA1C）和 β2（CACNB2），導(dǎo)致 L-型鈣電流減少，從而形成心肌纖維化，參與房顫的心肌電重構(gòu)[27]。

據(jù)報道，在房顫患者及動物模型中miRNA-26表達(dá)水平下調(diào)，通過調(diào)控其靶基因Kir2.1表水平誘導(dǎo)Ik1表達(dá)失調(diào)，這與房顫易感性相關(guān)。有趣的是，房顫誘發(fā)模型中miRNA-26表達(dá)減少可由Ca2+依賴性的轉(zhuǎn)錄因子和活化T細(xì)胞的核因子（NFAT）介導(dǎo)[28]。

Lu等[29]通過microRNAs表達(dá)譜芯片篩查風(fēng)濕性心臟病合并房顫患者及心房快速起搏致犬房顫模型，發(fā)現(xiàn) miRNA-223、miRNA-328、miRNA-664表達(dá)水平較對照組增高2倍以上，而miRNA-101、miRNA-320、miRNA-499則下調(diào)接近50%。其中以miRNA-328表達(dá)異常最為明顯，其在房顫患者中表達(dá)增高3.5倍，在犬房顫模型中增高3.7倍，進一步通過靶基因預(yù)測及細(xì)胞學(xué)研究證實miRNA-328靶基因是CACNA1C和CACNB1，并可通過調(diào)控L型Ca2+通道的兩種亞基蛋白，對L型Ca2+通道產(chǎn)生影響達(dá)到縮短動作電位時程，導(dǎo)致心肌電重構(gòu)發(fā)生改變，從而參與房顫的發(fā)生與維持。最近有研究[30]證實了miRNA-328對調(diào)節(jié)Ca2+通道表達(dá)水平的重要性，隨著miRNA-328過表達(dá)，SERCA2a表達(dá)水平下降，使細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增加和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶蛋白表達(dá)水平升高。

MiRNA-133是肌肉特異性的miRNA，是調(diào)節(jié)心肌離子通道的一個重要因子。將外源miRNA-133導(dǎo)入兔肌細(xì)胞和H9c2細(xì)胞系，可引起KCNH2基因發(fā)生轉(zhuǎn)錄后抑制，而KCNH2基因編碼的ERG蛋白導(dǎo)致IK通道發(fā)生改變，其中IK是人類心肌細(xì)胞主要的復(fù)極化離子流[31]。MiRNA-133的QT間期延長效應(yīng)在Matkovich等[32]的研究中也被證實了，miRNA-133a水平增高可以延長QT間期，在小鼠體表心電圖記錄以及分離的心室肌細(xì)胞的肌動作電位時程（APD）中都有反映。還可以監(jiān)測到快速代償性外向鉀離子流減弱。編碼KvLQT1鉀離子通道（慢速延遲整流鉀離子流）亞單位的KCNQ1基因也是miRNA-133的靶點[33]。另外，在應(yīng)用Ikr阻滯劑多非利特的犬心室細(xì)胞中可以觀察到miRNA-133表達(dá)水平下調(diào)伴隨著KvLQT1/Ikr上調(diào)，這證明離子通道表達(dá)存在反饋調(diào)節(jié)機制。Ikr功能增強可以使心房APD縮短，這是部分家族性房顫的病因[34]。這些顯示了miRNA-133表達(dá)水平下調(diào)可以縮短APD、抑制KCNH2/ERG/Ikr及KCNQ1/KvLQT1/Iks從而影響心肌電生理活動。

最近Ling等[35]發(fā)現(xiàn)，心房顫動患者心房組織中表達(dá)上調(diào)的miRNA-499與KCNN 3有著密切關(guān)系，被認(rèn)為通過調(diào)節(jié)KCNN 3編碼SK3蛋白表達(dá)水平參與房顫的心肌電重構(gòu)，將miRNA-499轉(zhuǎn)染至HL-1細(xì)胞株后可以抑制SK3蛋白表達(dá)；反之抑制miRNA499表達(dá)能夠使SK3蛋白表達(dá)水平上調(diào)。顯然，miRNA-499通過介導(dǎo)KCNN3/SK3表達(dá)誘導(dǎo)房顫。

4 MiRNAs與心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)

心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)的重要標(biāo)志是心肌纖維化，后者主要表現(xiàn)為間質(zhì)中膠原合成增加，各型膠原比例失調(diào)、排列紊亂，最終引起心房功能下降。房顫患者的心臟已被證實在心肌細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）水平上發(fā)生結(jié)構(gòu)重構(gòu)，主要包括Ⅰ、Ⅲ型膠原，纖維連結(jié)蛋白，層粘連蛋白，纖維調(diào)節(jié)素，副層黏蛋白等變化[36]。在心臟病發(fā)生發(fā)展過程中ECM的變化是對心肌重構(gòu)及功能改變的一種病態(tài)反應(yīng)[37]。

MiRNA-1不僅在心臟的電重構(gòu)中調(diào)節(jié)重要通道蛋白表達(dá)水平的變化，還通過調(diào)節(jié)靶蛋白Fibullin-2表達(dá)水平引起細(xì)胞外基質(zhì)的重塑，導(dǎo)致心肌纖維化，使心臟產(chǎn)生結(jié)構(gòu)重構(gòu)變化，從而參與房顫的發(fā)生[38]。

在房顫患者及小鼠動物模型中心房組織的miRNA-21表達(dá)均升高，miRNA-21及其下游的靶蛋白Spry1主要通過調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的存活及生長因子的分泌控制間質(zhì)纖維化程度，從而參與心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)變化[39,40]。最近一項研究表明，miR-21表達(dá)水平上調(diào)可抑制DUSP8蛋白表達(dá)水平，后者對JNK和p38絲裂原活化蛋白激酶進行負(fù)性調(diào)節(jié)，促進心臟成纖維細(xì)胞膠原合成，形成心肌纖維化[41]。

Duisters等[42]在左心室肥厚纖維化組織中發(fā)現(xiàn)miRNA-30和miRNA-133表達(dá)水平均明顯降低，使結(jié)締組織生長因子（CTGF）表達(dá)水平升高，從而促進膠原蛋白合成，參與心肌纖維化的形成。近來有研究進一步證實，在房顫患者中下調(diào)的miRNA-30和miRNA-133可直接與結(jié)締組織生長因子（CTGF）蛋白3′非編碼區(qū)相互作用，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、心肌纖維化[43-45]。

研究顯示，miRNA-590通過引起心房結(jié)構(gòu)重塑（A-SR）促進房顫發(fā)生[46]。在體外培養(yǎng)的犬心房成纖維細(xì)胞及犬體內(nèi)快速心房起搏誘導(dǎo)的房顫標(biāo)本中都證實，在尼古丁刺激作用下心房可產(chǎn)生大量的膠原產(chǎn)物并發(fā)生心房纖維化，經(jīng)尼古丁處理后的心肌低表達(dá)miRNA-133和miRNA-590可使轉(zhuǎn)化生長因子 β1（TGF-β1）和 TGF-β1 受體Ⅱ（TGFBRⅡ）蛋白表達(dá)上調(diào)[33]，將miRNA-133或miRNA-590轉(zhuǎn)染至培養(yǎng)的心房成纖維細(xì)胞中可以減少TGF-β1和 TGFBRⅡ蛋白水平以及膠原含量。MiRNA-133或miRNA-590的反義寡核苷酸鏈可以阻止尼古丁的這些效應(yīng)。這說明在犬心房中尼古丁誘導(dǎo)的心肌纖維化是通過下調(diào)抗纖維化的miRNA（miRNA-133和miRNA-590）表達(dá)水平來實現(xiàn)的。

Dawson等[47]房顫合并充血性心力衰竭（CHF）犬模型研究報道了miRNA-29b主要靶基因是ECM編碼基因，如COL1A1、COL3A1和FBN（編碼原纖維蛋白）。這項研究在CHF成纖維細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)低表達(dá)的miRNA-29b可引起其靶基因表達(dá)上調(diào)，使纖維蛋白表達(dá)水平升高，促進纖維化的形成，導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。

除了上述microRNAs外，miRNA-29通過調(diào)節(jié)特定的蛋白參與心肌纖維化和細(xì)胞凋亡，從而誘發(fā)房顫[48,49]。另有研究[50]發(fā)現(xiàn)，miRNA-432在心房顫動患者血漿中表達(dá)下調(diào)，通過miRNA靶基因預(yù)測軟件聯(lián)合推測miRNA-432可能通過調(diào)節(jié)靶基因CDKN2B，影響信號通路中轉(zhuǎn)化生長因子β1的表達(dá)水平，導(dǎo)致心肌纖維化，參與心房顫動的發(fā)生與維持，而microRNA-432與TGF-β1的關(guān)系需進一步研究證實。

5 結(jié)論

越來越多證據(jù)表明，miRNAs在多種疾病的發(fā)生發(fā)展中占據(jù)重要的地位，包括心房顫動的發(fā)生與維持，這將是生物學(xué)中最重要的研究領(lǐng)域之一。心房顫動中不同miRNAs相對作用有可能取決于房顫的潛在病因，如節(jié)律多于終末階段發(fā)生病理改變從而誘發(fā)心房顫動。在心臟電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)中的miRNAs直接或間接作用于基因轉(zhuǎn)錄后水平，表明miRNAs可以作為心房顫動的生物學(xué)標(biāo)志物，或者促進心房顫動預(yù)防、治療、防止復(fù)發(fā)相關(guān)方面藥物靶向治療的發(fā)展。

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The research progress of microRNAs and atrial fibrillation

Atrial fibrillation； MicroRNA（miRNA）； Electrical remodeling； Structural remodeling； Fibrosis

徐新，E-mail：03xuxin@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．04．002

R541.7

A

1672-5301（2015）04-0293－05

2014-12-12）