體檢人群中代謝相關(guān)脂肪性肝病與幽門螺桿菌感染的相關(guān)性研究

喻雙雨 張學(xué)飛 湯小偉 賈鳳娟 夏國(guó)棟

代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD），曾用名是非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD），是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷[1-2]，反映了脂肪肝與營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩、久坐不動(dòng)的生活方式及代謝狀況（包括2 型糖尿病、高血壓、血脂異常和肥胖）之間的密切關(guān)系。MAFLD 患者可由單純性脂肪肝進(jìn)展為脂肪性肝炎，進(jìn)而可導(dǎo)致肝硬化、肝功能衰竭和肝細(xì)胞癌[3]。目前全球MAFLD的患病率高達(dá)25%，嚴(yán)重危害人類健康，并對(duì)社會(huì)造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]。幽門螺桿菌（Hp）是目前被發(fā)現(xiàn)的唯一一種可以在胃酸中存活，并與慢性胃炎及消化性潰瘍等消化系統(tǒng)常見(jiàn)疾病有著密切關(guān)系的細(xì)菌。在WHO 國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)公布的致癌物清單中，Hp屬于Ⅰ類致癌物，可誘發(fā)胃癌、胃淋巴瘤等多種疾病，其致病機(jī)制與Hp本身、宿主免疫及環(huán)境的相互作用密切相關(guān)。近年來(lái)有研究認(rèn)為Hp感染是MAFLD 的獨(dú)立影響因素[5]，沈金勇等[6]的研究進(jìn)一步證實(shí)根除Hp能夠降低MAFLD 患者的血清炎癥因子水平、糾正糖脂代謝紊亂并改善肝功能。然而，有研究表明，Hp感染需要在血脂代謝異常、胰島素抵抗等一系列代謝異常的背景下才能進(jìn)一步參與MAFLD 的發(fā)生和進(jìn)展過(guò)程，其并非是MAFLD 的獨(dú)立影響因素[7-8]；多項(xiàng)國(guó)內(nèi)及國(guó)外的隊(duì)列研究結(jié)果顯示，Hp感染與MAFLD 的患病風(fēng)險(xiǎn)之間并無(wú)因果關(guān)系[9-10]。目前研究者對(duì)于Hp感染是否參與了MAFLD 的發(fā)生和進(jìn)展仍然存在爭(zhēng)議[11]。本研究對(duì)健康體檢人群中Hp感染與 MAFLD 的相關(guān)性進(jìn)行了探討。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2019 年9 月至2022 年9 月在西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院健康管理中心同時(shí)行13C-尿素呼氣試驗(yàn)及腹部彩色多普勒超聲檢查的13 082 名體檢者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1） 知情同意并自愿入組；（2）一般資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝硬化患者；（2）已行Hp根除治療，納入研究前2 周內(nèi)使用過(guò)PPI、H2受體阻滯劑、抗生素或鉍劑；（3）納入研究前1 周內(nèi)有上消化道出血史；（4）有肝臟手術(shù)史、胃部分或全部切除史。根據(jù)肝臟超聲檢查結(jié)果，將符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的11 706 人分為MAFLD 組（n＝3 326）和對(duì)照組（n＝8 380），之后根據(jù)13C-尿素呼氣試驗(yàn)結(jié)果將MAFLD 患者進(jìn)一步分為Hp陽(yáng)性組和Hp陰性組。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn) （批件號(hào)KY2022247）。

1.2 臨床資料收集

所有受試者均于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下詳細(xì)詢問(wèn)病史，測(cè)量身高、體質(zhì)量、收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP），并計(jì)算BMI。由本院檢驗(yàn)科醫(yī)生采用標(biāo)準(zhǔn)化方法測(cè)量受試者的尿酸（UA）、血糖（Glu）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等生物化學(xué)指標(biāo)。所有受試者均行腹部（肝臟、膽囊、胰腺、脾和腎臟）超聲檢查及13C-尿素呼氣試驗(yàn)。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2020 年10 月亞太肝臟研究學(xué)會(huì)（APASL）發(fā)布的關(guān)于MAFLD 的診斷和管理指南，MAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)為肝臟活體組織病理檢查、影像學(xué)及血液生物標(biāo)志物檢查提示存在脂肪肝，同時(shí)滿足以下3 項(xiàng)條件之一：超重/肥胖、2 型糖尿病和代謝功能障礙[12-13]。參照中國(guó)2022 年發(fā)布的《第六次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告（非根除治療部分）》[14]，將本研究中Hp感染定義為13C-尿素呼氣試驗(yàn)陽(yáng)性。肥胖定義為BMI ≥28 kg/m2。高血壓定義為隨機(jī)2 次以上SBP ≥140 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）和（或）DBP ≥90 mmHg，或既往有高血壓史。糖尿病定義為空腹Glu ≥7.0 mmol/L，隨機(jī)Glu ≥11.1 mmol/L，或既往有糖尿病史。高脂血癥定義為TG＞1.70 mmol/L，TC＞6.47 mmol/L，LDL-C＞3.37 mmol/L。高尿酸血癥定義為男性UA＞420 μmol/L，女性UA＞360 μmol/L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素logistic 回歸模型分析MAFLD的影響因素，計(jì)算OR值及95%CI。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MAFLD 組與對(duì)照組的臨床資料比較

本研究結(jié)果顯示MAFLD 的患病率為28.41%（3 326/11 706），其中男性占79.01%（2 628/3 326），女性占20.99%（698/3 326）。MAFLD 組的年齡、身高、 體質(zhì)量、BMI、SBP、DBP、UA、Glu、TG、TC、LDL-C 水平均高于對(duì)照組，而HDL-C 水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。MAFLD 組有879 例Hp陽(yáng)性患者，Hp陽(yáng)性率為26.43%；對(duì)照組有1 915 例Hp陽(yáng)性患者，Hp陽(yáng)性率為22.85%；MAFLD 組的Hp陽(yáng)性率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 MAFLD 組與對(duì)照組的臨床資料比較

2.2 Hp 陽(yáng)性組與Hp 陰性組的臨床資料比較

MAFLD 患者中Hp陽(yáng)性者有879 例，其中男性占75.88%（667/879），女性占24.12%（212/879）。Hp陽(yáng)性組的年齡、Glu 水平均高于Hp陰性組，而身高、BMI、UA、TG 水平均低于Hp陰性組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 Hp 陽(yáng)性組與Hp 陰性組的臨床資料比較

2.3 MAFLD 的影響因素分析

以表1 中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）且臨床意義較大的項(xiàng)目構(gòu)建疾病模型進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示MAFLD 組中Hp感染、性別（男性）、年齡＞40 歲、肥胖、高脂血癥、糖尿病、高血壓、高尿酸血癥者的占比均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 影響MAFLD 的單因素分析（疾病模型）

多因素logistic 回歸模型分析結(jié)果顯示，年齡、身高、體質(zhì)量、DBP、UA、Glu、TG、TC、LDL-C、HDL-C 均為MAFLD 的獨(dú)立影響因素（P均＜0.05），而Hp感染并非MAFLD 的獨(dú)立影響因素，見(jiàn)表4。隨后，本研究將上述指標(biāo)進(jìn)行組合，發(fā)現(xiàn)當(dāng)疾病模型以肥胖、高脂血癥、糖尿病、高尿酸血癥這4 項(xiàng)作為自變量時(shí)，Hp感染的P值顯著減小，可進(jìn)入回歸方程（P＜0.01），這提示Hp感染與MAFLD 相關(guān)，但可能與高脂血癥、糖尿病、肥胖、高尿酸血癥等代謝異常存在交互作用，不是MAFLD 的獨(dú)立影響因素，見(jiàn)表5。

表5 影響MAFLD 的多因素logistic 回歸模型分析（疾病模型）

3 討論

MAFLD 以肝臟代謝功能障礙為主要特征。Hp感染不僅與胃腸疾病有關(guān)，還參與了包括MAFLD在內(nèi)的胃腸以外疾病的發(fā)生過(guò)程[15]。Hp感染參與MAFLD 發(fā)生和進(jìn)展的作用機(jī)制可能包括以下幾個(gè)方面：（1）Hp可以直接通過(guò)Oddi 括約肌進(jìn)入肝臟，產(chǎn)生毒素作用于肝細(xì)胞，誘發(fā)肝臟炎癥反應(yīng)，或通過(guò)誘導(dǎo)某些毒力因子、細(xì)胞炎癥因子產(chǎn)生免疫反應(yīng)，加重肝脂肪變性，從而參與MAFLD 發(fā)生的病理、生理過(guò)程[16]。Li 等[17]的研究表明，Hp參與了脂肪組織中代謝介質(zhì)（脂肪因子、細(xì)胞因子和趨化因子）的釋放過(guò)程，而過(guò)量的脂質(zhì)代謝物和有毒代謝物會(huì)促進(jìn)胰島素抵抗，從而誘發(fā)MAFLD。（2）Sun 等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外囊泡（EV）可以參與調(diào)節(jié)肝臟脂肪代謝，而脂肪代謝異?？蓪?dǎo)致肝臟炎癥反應(yīng)，受損的肝細(xì)胞還可以通過(guò)分泌EV 誘導(dǎo)骨髓來(lái)源的單核細(xì)胞遷移及肝臟巨噬細(xì)胞活化，進(jìn)一步激活肝星狀細(xì)胞，從而導(dǎo)致肝纖維化。Hp也同樣可以釋放含有致病物質(zhì)及免疫刺激能力的EV，從而介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[19]。（3）Yao 等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，Hp可能與腸道菌群、氨基酸代謝和宿主免疫系統(tǒng)之間存在著微妙的動(dòng)態(tài)平衡，感染Hp后上述平衡可能被打破，進(jìn)一步通過(guò)影響肝-腸軸對(duì)于膳食能量的吸收、膽汁酸代謝的異常調(diào)節(jié)及改變腸道通透性，參與MAFLD 的發(fā)生。由此推測(cè)，氨基酸代謝、腸道微生物和免疫系統(tǒng)之間存在相互作用，這可能是MAFLD 的潛在驅(qū)動(dòng)因素[21-22]。研究表明，在代謝綜合征及胰島素抵抗的人群中Hp感染率更高；Hp感染可以通過(guò)參與糖脂代謝、胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、刺激免疫系統(tǒng)、改變腸道菌落結(jié)構(gòu)等過(guò)程而影響MAFLD 的發(fā)生和進(jìn)展[23-24]。

本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，MAFLD 組的體質(zhì)量、肝功能、糖脂代謝異常更顯著，并且合并代謝相關(guān)疾病的比例較高，如肥胖、高尿酸血癥和糖尿病等，這與以往的研究結(jié)果相符[10,25-26]。本研究中MAFLD 組的Hp陽(yáng)性率為26.43%，高于對(duì)照組（22.85%），這提示Hp可能參與了MAFLD 的發(fā)生和進(jìn)展過(guò)程。此外，研究發(fā)現(xiàn)Hp陽(yáng)性組的年齡、Glu 水平均高于Hp陰性組，而身高、BMI、UA、TG 水平均低于Hp陰性組，進(jìn)一步表明Hp可能通過(guò)參與糖脂代謝、肝功能調(diào)節(jié)等過(guò)程影響MAFLD的發(fā)生和進(jìn)展。

本研究中MAFLD 的患病率為28.41%，其中男性占79.01%，女性占20.99%，男性患病率顯著高于女性。一項(xiàng)大規(guī)模流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，MAFLD的患病率存在性別差異，男性比女性更易發(fā)生MAFLD，與本研究結(jié)論相符[27]。這可能與男性患者多喜高脂肪甜食、嗜酒、缺乏體育鍛煉、久坐的工作性質(zhì)、吸煙和飲酒等個(gè)人史有著密切關(guān)系。此外，女性體內(nèi)的雌激素作為脂肪肝的保護(hù)因素，有利于脂肪代謝[28]。王曉琳[29]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，給予小鼠雌激素抑制劑他莫西芬可誘發(fā)脂肪肝，而卵巢切除組小鼠的肝臟脂質(zhì)沉積顯著增多，這提示雌激素與脂肪肝的發(fā)生有關(guān)，雌激素對(duì)肝臟具有保護(hù)作用。另有研究表明，女性在圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后期的雌激素水平下降，可能導(dǎo)致脂肪重新分布，增高胰島素抵抗風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)肝細(xì)胞的DNA 合成，并抑制庫(kù)普夫細(xì)胞釋放炎癥細(xì)胞因子，從而加重肝纖維化程度，導(dǎo)致絕經(jīng)期后女性MAFLD 的患病率升高[30]。

本研究中多因素logistic 回歸模型分析結(jié)果提示，Hp感染與MAFLD 相關(guān)，但并非MAFLD 的獨(dú)立影響因素，可能與高脂血癥、糖尿病、肥胖、高尿酸血癥等代謝異常存在交互作用，Wernly 等[9]在奧地利的一項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果同樣也支持這一結(jié)論。

本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院健康管理中心的體檢資料庫(kù)，樣本量較大，且與既往相關(guān)研究相比，本研究根據(jù)MAFLD 的定義，并未排除飲酒者，在NAFLD 的基礎(chǔ)上對(duì)代謝相關(guān)脂肪病變的分析較為全面，但今后仍需開(kāi)展一系列基礎(chǔ)性實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步探究Hp參與MAFLD 發(fā)生和進(jìn)展的作用機(jī)制。

綜上所述，本研究按照MAFLD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行橫斷面調(diào)查，結(jié)果表明與非MAFLD 人群相比，MAFLD 患者的代謝異常較顯著，合并代謝相關(guān)疾病的比例較高。本研究結(jié)果提示，Hp感染與MAFLD 相關(guān)，且與炎癥反應(yīng)、糖脂代謝異常、胰島素抵抗、代謝相關(guān)疾病存在協(xié)同作用。目前仍然缺乏確切有效的MAFLD 治療藥物，因此早期診斷和預(yù)防顯得尤為重要；及時(shí)糾正不良生活習(xí)慣，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，增加體育運(yùn)動(dòng)，控制體質(zhì)量，并堅(jiān)持定期體檢，對(duì)于預(yù)防MAFLD 具有重要意義。