非酒精性脂肪性肝炎的診治進(jìn)展

俞 樓 陸倫根

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷。NAFLD 的疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌。NAFLD 是全球范圍內(nèi)常見(jiàn)的慢性肝病，研究報(bào)道全球NAFLD 的患病率為30%并呈升高趨勢(shì)，在東亞國(guó)家NAFLD 的患病率為29.71%[1]。2020 年國(guó)際共識(shí)小組建議使用代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD）取代NAFLD，作為描述與代謝功能障礙相關(guān)的肝臟疾病更合適的名稱(chēng)[2]。

NASH 是NAFLD 疾病譜中較嚴(yán)重的疾病類(lèi)型，其可進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞癌。約有25%的NAFLD 患者進(jìn)展為NASH， 而NASH 患者難以自行康復(fù)[1]。NASH 已成為歐美國(guó)家肝硬化和肝細(xì)胞癌的主要病因[3-4]。此外，NASH患者中心血管疾病、慢性腎臟疾病及肝外惡性腫瘤的發(fā)病率也顯著升高[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，NASH患者的肝細(xì)胞癌、男性結(jié)直腸癌及女性乳腺癌發(fā)病率均較非NASH 者升高（HR=16.73，HR=2.01，HR=1.92）[6]。目前尚缺乏準(zhǔn)確的無(wú)創(chuàng)性檢查方法及有效的治療藥物，使NASH 的診治面臨巨大挑戰(zhàn)。隨著對(duì)NASH 發(fā)病機(jī)制研究的深入，越來(lái)越多的新藥被研發(fā)并取得了突破性研究進(jìn)展，為未來(lái)NASH 的治療提供了多種選擇。本文就NASH 診斷和治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 NAFLD 的發(fā)病機(jī)制

NAFLD 的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，主流假說(shuō)包括“二次打擊”學(xué)說(shuō)和“多重打擊”學(xué)說(shuō)。在“二次打擊”學(xué)說(shuō)中，肝臟脂質(zhì)沉積和胰島素抵抗（第一次打擊）觸發(fā)了一系列細(xì)胞毒素事件（第二次打擊），導(dǎo)致肝臟炎癥反應(yīng)發(fā)生。隨著研究的深入，“二次打擊”學(xué)說(shuō)已不足以解釋NAFLD 復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，“多重打擊”學(xué)說(shuō)（即多種因素共同促進(jìn)了NAFLD 的發(fā)生）逐漸將其取代。NAFLD 由脂肪毒性、炎癥反應(yīng)和免疫信號(hào)通路激活、胰島素抵抗等驅(qū)動(dòng)，與代謝紊亂密切相關(guān)。脂肪生成是NAFLD 進(jìn)展早期的關(guān)鍵因素，肝細(xì)胞中游離脂肪酸（FFA）可能通過(guò)氧化應(yīng)激、線(xiàn)粒體損傷、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等誘導(dǎo)肝細(xì)胞損傷[5]。高熱量飲食尤其是高糖高脂飲食、運(yùn)動(dòng)減少或久坐均可導(dǎo)致肝臟脂肪變性。炎癥反應(yīng)、膽汁酸、多條信號(hào)通路（如核受體信號(hào)通路）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等亦被證實(shí)在NAFLD 的病理、生理過(guò)程中起著重要作用[5]。胰島素抵抗與NAFLD密切相關(guān)，胰島素抵抗可通過(guò)向肝臟輸送FFA，促進(jìn)肝內(nèi)脂肪酸從頭合成并抑制肝臟脂肪酸氧化，導(dǎo)致肝臟脂肪沉積[7]。另有研究表明，腸道菌群、基因多態(tài)性及表觀(guān)遺傳學(xué)也參與了NAFLD 的發(fā)生和進(jìn)展[5]。

2 NASH 的診斷和評(píng)估

2.1 NASH 的診斷

NASH 是非酒精性單純性脂肪肝進(jìn)展為相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌的中間階段，盡早診治NASH 具有重要的臨床意義，然而現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查等非侵入性檢查方法診斷NASH 的準(zhǔn)確率不高，AST、ALT 診斷NASH 的敏感度和特異度均較低。診斷NASH 的“金標(biāo)準(zhǔn)”為肝臟活體組織病理檢查，NASH 的組織病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為超過(guò)5%的肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性、小葉內(nèi)炎癥和肝細(xì)胞氣球樣變性，并且除外濫用乙醇等其他導(dǎo)致肝臟脂肪變性的病因。病理學(xué)上采用SAF 評(píng)分、NAFLD 活動(dòng)度評(píng)分對(duì)NASH 患者進(jìn)行病理分型和分期。對(duì)于合并代謝綜合征、2 型糖尿?。═2DM）、血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高等NASH 高風(fēng)險(xiǎn)患者，需行肝臟活體組織病理檢查以明確其是否患有NASH?；蚨鄳B(tài)性或基因突變影響著NASH 的發(fā)生和進(jìn)展，建立多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型可較精確地預(yù)測(cè)不同人群NASH 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[8]。然而，肝臟活體組織病理檢查是侵入性檢查，可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)疼痛、出血、感染等并發(fā)癥，且費(fèi)用較高，因此患者接受度不高而使其臨床應(yīng)用受限，亟需開(kāi)發(fā)可靠的生物標(biāo)志物用于NASH 診斷。Indira Chandran 等[9]的研究表明，血清髓系細(xì)胞觸發(fā)受體2（TREM2）可能可以作為NASH 的生物標(biāo)志物以減少肝臟活體組織病理檢查，但該結(jié)論尚需更大規(guī)模的研究加以驗(yàn)證。由于確診NASH 的方法有限，很多潛在的患者無(wú)法得到準(zhǔn)確的診斷，這給NASH 的診治帶來(lái)很大的困難。

2.2 肝纖維化的評(píng)估

肝纖維化是預(yù)測(cè)肝臟不良結(jié)局的準(zhǔn)確依據(jù)，篩選高危NASH 即顯著肝纖維化（≥F2 期）或進(jìn)展期肝纖維化（F3～F4 期）患者對(duì)于預(yù)測(cè)晚期肝病具有重要意義[10]。已有多種基于實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的評(píng)分系統(tǒng)和肝臟彈性測(cè)定技術(shù)被應(yīng)用于臨床，對(duì)肝纖維化的診斷有較高的價(jià)值，但由于其受到準(zhǔn)確性和可重復(fù)性等因素的影響，尚無(wú)法替代肝臟活體組織病理檢查作為NASH 診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。常用的無(wú)創(chuàng)性檢查方法包括基于4 因子（年齡、AST、ALT 和血小板計(jì)數(shù)）的肝纖維化指數(shù)（FIB-4）、基于FibroScan 的振動(dòng)控制瞬時(shí)彈性成像（VCTE）檢測(cè)的肝臟硬度值（LSM）和磁共振彈性成像 （MRE）等。評(píng)估肝纖維化的非侵入性評(píng)分系統(tǒng)較多，Younes 等[11]的研究比較了常見(jiàn)的非侵入性評(píng)分系統(tǒng)[NAFLD 纖維化評(píng)分（NFS）、FIB-4、Hepamet 纖維化評(píng)分（HFS）、BARD、AST 與血小板比率指數(shù)（APRI）]，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)NFS、HFS和FIB-4 評(píng)分系統(tǒng)均優(yōu)于A(yíng)PRI 和BARD 評(píng)分系統(tǒng)，是評(píng)估肝纖維化及其相關(guān)并發(fā)癥的有效工具。此外，Newsome 等[12]開(kāi)發(fā)了FAST 評(píng)分系統(tǒng)[聯(lián)合LSM、FibroScan 測(cè)量的控制衰減指數(shù)（CAP）和AST/ALT 比值]以評(píng)估肝纖維化，可有效識(shí)別NASH 高風(fēng)險(xiǎn)患者。另有研究表明，與FAST 評(píng)分系統(tǒng)相比，F(xiàn)IB-4 聯(lián)合MRE 檢查對(duì)于NAFLD 患者的顯著肝纖維化有更高的診斷價(jià)值[13]。Sanyal 等[14]開(kāi)發(fā)并驗(yàn)證了2 個(gè)新的評(píng)分系統(tǒng)（Agile 4 和Agile 3+），其聯(lián)合LSM 及AST/ALT 比值、血小板計(jì)數(shù)、性別、年齡及有無(wú)糖尿病等可能可以更準(zhǔn)確地評(píng)估肝纖維化和肝硬化，從而減少肝臟活體組織病理檢查。

2.3 代謝和心血管疾病的評(píng)估

NASH 與代謝紊亂互為因果關(guān)系，代謝紊亂與T2DM 及心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。NASH 是臨床上易被忽視的心血管事件獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而心血管事件（心肌梗死、心律失常和心衰等）是NASH 患者的主要死亡原因[15]。因此，在評(píng)估NASH 患者的肝臟并發(fā)癥時(shí)，還應(yīng)評(píng)估心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，NASH 與胰島素抵抗密切相關(guān)，建議NASH 患者每年行T2DM 篩查。

3 NASH 的治療

3.1 糾正不良生活方式

NASH 的發(fā)病與肥胖及代謝紊亂密切相關(guān)，糾正不良生活方式、控制體質(zhì)量和腰圍是其重要的治療措施。糾正不良生活方式主要包括減少膳食熱量攝入、調(diào)整膳食結(jié)構(gòu)和進(jìn)行體育鍛煉[16]。對(duì)于肥胖癥患者（BMI≥30 kg/m2），建議減輕5%～10%體質(zhì)量，而對(duì)于BMI 正常的患者仍建議減輕3%～5%體質(zhì)量[16-17]。在調(diào)整飲食習(xí)慣方面，建議根據(jù)地中海飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整膳食營(yíng)養(yǎng)素比例，增加橄欖油、水果、蔬菜、堅(jiān)果、豆類(lèi)、全谷物、魚(yú)和海鮮的攝入，減少紅肉的攝入，避免攝入過(guò)量的含糖飲料和深加工食品，并且盡可能在家用餐[16]。研究表明，與單純地中海飲食相比，綠色地中海飲食（額外攝入富含多酚的綠色植物）可以更顯著地降低肝臟脂肪含量（39%比20%）[18]。增加多酚（水果、蔬菜、堅(jiān)果、綠茶和咖啡）攝入是NAFLD 和肝纖維化的保護(hù)因素。此外，一項(xiàng)中國(guó)研究發(fā)現(xiàn)，以淡水魚(yú)為基礎(chǔ)的飲食可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物群及其代謝產(chǎn)物緩解肝臟脂肪變性[19]。

長(zhǎng)期堅(jiān)持中等量有氧運(yùn)動(dòng)或阻抗運(yùn)動(dòng)可降低肝臟脂肪含量，可根據(jù)個(gè)人興趣愛(ài)好選擇合適的訓(xùn)練方式。應(yīng)減少久坐時(shí)間，建議每周進(jìn)行總時(shí)長(zhǎng)超過(guò)150 min 的中等量有氧運(yùn)動(dòng)（如跑步、球類(lèi)運(yùn)動(dòng)和瑜伽等），對(duì)于有氧運(yùn)動(dòng)耐受差的患者（如合并心肺功能差、肌肉減少癥等），鼓勵(lì)其進(jìn)行阻抗運(yùn)動(dòng)[16]。吸煙和過(guò)量飲酒是脂肪肝的危險(xiǎn)因素，應(yīng)戒煙和避免過(guò)量飲酒。

3.2 藥物治療

NASH 的藥物治療靶點(diǎn)眾多，目前尚缺乏公認(rèn)的NASH 治療藥物，但隨著對(duì)NASH 發(fā)病機(jī)制研究的深入，越來(lái)越多的新藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，并已取得了令人鼓舞的成果。2023 年《美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)非酒精性脂肪性肝病臨床評(píng)估和管理實(shí)踐指南》推薦將維生素E、吡格列酮作為治療NASH的可接受藥物[4]。維生素E 是能夠有效治療NASH（僅限于無(wú)T2DM 患者）的抗氧化劑，然而高劑量維生素E（≥400 IU/d）可能會(huì)導(dǎo)致全因死亡率升高[20]。中國(guó)臨床上尚無(wú)維生素E 治療慢性肝炎的適應(yīng)證。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）α、PPARβ/δ 和PPARγ 在糖代謝、脂代謝、炎癥反應(yīng)和肝纖維化途徑中起著重要作用。吡格列酮是一種PPARγ 激動(dòng)劑，可改善NASH 患者血液生物化學(xué)指標(biāo)并緩解肝臟組織病變，但該藥會(huì)引發(fā)不良反應(yīng)，包括體質(zhì)量增加、充血性心力衰竭、骨質(zhì)疏松和骨折等，因此需謹(jǐn)慎使用[20]。中國(guó)臨床上使用較為廣泛的保肝藥物（如雙環(huán)醇、水飛薊素、多烯磷脂酰膽堿和甘草酸制劑等）對(duì)NASH 的療效尚需進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)。

目前有多種基于不同機(jī)制的NASH 治療藥物處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。拉尼蘭諾是一種泛PPAR激動(dòng)劑，一項(xiàng)使用拉尼蘭諾治療NASH 的Ⅱb 期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，該藥可以顯著緩解脂肪肝且不會(huì)加重肝纖維化[21]。美國(guó)FDA 已認(rèn)定拉尼蘭諾為NASH 的突破性療法，其不良反應(yīng)包括腹瀉、嘔吐、四肢水腫和體質(zhì)量增加等[21]。法尼醇X 受體 （FXR）是一種配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，參與控制膽汁酸的合成，在代謝、炎癥反應(yīng)和纖維化過(guò)程中發(fā)揮重要作用。奧貝膽酸 （OCA） 是一種選擇性FXR 激動(dòng)劑，目前仍在進(jìn)行中的一項(xiàng)針對(duì)全球1 968 例NASH 患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，OCA 可顯著緩解NASH和肝纖維化，患者有望從中獲益，其主要不良反應(yīng)包括瘙癢和低密度脂蛋白膽固醇水平升高[22]。Aramchol 是一種肝臟硬脂酰輔酶A 去飽和酶（SCD1）的部分抑制劑，該酶是肝臟單不飽和脂肪酸合成的限速酶，與肥胖、能量消耗、肝臟脂肪酸氧化和胰島素敏感性相關(guān)；Ⅱb 期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Aramchol 可緩解NASH 和肝纖維化[23]。甲狀腺激素受體-β（THR-β）通過(guò)甲狀腺激素的多條代謝途徑對(duì)維持肝臟穩(wěn)態(tài)起著至關(guān)重要的作用，一項(xiàng)為期36 周的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，THR-β激動(dòng)劑瑞美替羅可顯著抑制肝臟脂肪生成，緩解NASH[24]。司美格魯肽是一種新型長(zhǎng)效胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑，主要用于治療T2DM。一項(xiàng)納入了320 例NASH 患者、為期72 周的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，司美格魯肽組NASH 患者的疾病緩解率更高（56%比20%），且不會(huì)加重肝纖維化[25]。以上藥物正處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，需進(jìn)一步評(píng)估其對(duì)NASH、肝纖維化患者的療效。

GLP-1 類(lèi)似物和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑對(duì)T2DM、心血管疾病和腎臟疾病具有保護(hù)作用，這意味著這些藥物可能可以作為NASH 的基礎(chǔ)治療藥物[4]。NASH 患者出現(xiàn)血脂異常、發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)較高，而他汀類(lèi)藥物的肝毒性罕見(jiàn)，可用于治療血脂異常的NASH患者，并可降低其發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[4]。目前尚無(wú)證據(jù)表明他汀類(lèi)藥物可緩解NASH。

3.3 減重手術(shù)

減重手術(shù)又稱(chēng)代謝手術(shù)，包括外科減重手術(shù)和內(nèi)鏡下減重手術(shù)。研究表明，減重手術(shù)（袖狀胃切除術(shù)、Roux-en-Y 胃旁路術(shù)）治療肥胖NASH患者（BMI 為30～55 kg/m2）的效果優(yōu)于糾正不良生活方式聯(lián)合藥物干預(yù)[26]。內(nèi)鏡下袖狀胃成形術(shù)（ESG）是肥胖的腔內(nèi)治療方法，該療法可保留器官，已在全球范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用。Abu Dayyeh 等[27]的研究表明，ESG 可顯著減輕體質(zhì)量、緩解代謝并發(fā)癥，并且具有創(chuàng)傷小和安全性高等優(yōu)勢(shì)。減重手術(shù)可改善NASH 患者病情、緩解肝纖維化、控制糖尿病和降低全因死亡率，對(duì)于符合減重手術(shù)適應(yīng)證的NASH 患者，其治療可考慮采用減重手術(shù)[4]。

4 總結(jié)與展望

NASH 較高的發(fā)病率和嚴(yán)重的并發(fā)癥給社會(huì)帶來(lái)巨大的負(fù)擔(dān)，NASH 的診斷、分期和治療效果監(jiān)測(cè)存在諸多困難。目前亟需尋找特異性生物標(biāo)志物或改進(jìn)影像學(xué)手段以提高診斷NASH 患者的準(zhǔn)確率。糾正不良生活方式是NASH 的重要治療措施。近年來(lái)已有多種新的藥物或治療方法在臨床試驗(yàn)中獲得了良好的效果，為NASH 患者的治療帶來(lái)了希望。由于NASH 的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，因此聯(lián)合應(yīng)用針對(duì)不同發(fā)病機(jī)制的多靶點(diǎn)藥物可能是未來(lái)NASH 治療的方向。