胰腺癌細(xì)胞鐵死亡機(jī)制的研究進(jìn)展

付立躍 朱海濤

胰腺癌是中國第6 位惡性腫瘤死亡原因，患者的5 年生存率較低，僅為7.2%[1]。胰腺癌患者易對現(xiàn)有療法產(chǎn)生抗性及耐藥性，導(dǎo)致該病目前臨床治療方法的效果不理想，患者的預(yù)后較差，亟需開發(fā)新的有效治療胰腺癌的方法。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞鐵死亡在多種腫瘤尤其是胰腺癌的進(jìn)展和治療反應(yīng)中起著重要作用[2]。細(xì)胞鐵死亡是一種由鐵累積和脂質(zhì)過氧化驅(qū)動(dòng)的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡方式，胰腺癌細(xì)胞比正常細(xì)胞需要更多的鐵，故更易發(fā)生鐵死亡，這使得胰腺癌細(xì)胞鐵死亡成為了治療耐藥性胰腺癌的新靶點(diǎn)。不同于細(xì)胞壞死和凋亡，鐵死亡使胰腺癌細(xì)胞無法對抗機(jī)體免疫微環(huán)境而加速死亡[3]，故干預(yù)胰腺癌細(xì)胞鐵死亡可能是治療胰腺癌的有效方法。

胰腺癌的發(fā)生和進(jìn)展過程中受到免疫、代謝、腫瘤微環(huán)境及基因表達(dá)等的調(diào)控，這些因素聯(lián)合調(diào)控可能可以阻止胰腺癌細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生，導(dǎo)致患者對治療產(chǎn)生抗性及發(fā)生免疫逃逸，從而促使胰腺癌進(jìn)展。此外，胰腺癌細(xì)胞鐵死亡也是影響胰腺癌進(jìn)展的重要調(diào)節(jié)器，不僅可以促使胰腺癌細(xì)胞釋放與損傷相關(guān)的分子，還可以增強(qiáng)胰腺癌細(xì)胞的抗凋亡能力[4]。因此，研究胰腺癌細(xì)胞鐵死亡的機(jī)制對研發(fā)治療胰腺癌的藥物至關(guān)重要。本文就免疫、代謝、腫瘤微環(huán)境及基因表達(dá)等調(diào)控胰腺癌細(xì)胞鐵死亡的機(jī)制作一綜述。

1 免疫與胰腺癌細(xì)胞鐵死亡

在胰腺癌患者中，免疫系統(tǒng)通過調(diào)節(jié)鐵代謝促使胰腺癌細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸，抑制鐵死亡可以減弱機(jī)體免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的識別能力，導(dǎo)致胰腺癌的免疫微環(huán)境失衡[5]。胰腺癌的免疫微環(huán)境失衡可改變鐵死亡相關(guān)蛋白的修飾水平，這不僅可以增強(qiáng)腫瘤的侵襲能力，還可以增強(qiáng)腫瘤的耐藥性、促使樹突狀細(xì)胞或CD8+T 細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，從而影響機(jī)體的免疫應(yīng)答[6]。此外，免疫分子的表達(dá)變化可減弱機(jī)體對胰腺癌細(xì)胞的識別能力，抑制腫瘤細(xì)胞抗原性；導(dǎo)致腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的高度浸潤，促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的增殖和侵襲，并減弱胰腺癌細(xì)胞與抗原提呈細(xì)胞之間的識別能力，使其難以激活腫瘤細(xì)胞的鐵死亡程序，增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的干性和耐藥性[3]。免疫分子不僅可使單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、脂肪細(xì)胞及肥大細(xì)胞的識別能力減弱，還可促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞外基質(zhì)重塑、抑制胰腺癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡[7]。

2 代謝與胰腺癌細(xì)胞鐵死亡

2.1 代謝酶類

胰腺癌細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生與其代謝水平有關(guān)。胰腺癌細(xì)胞具有代謝可塑性，可直接影響其代謝水平，抑制鐵死亡過程，導(dǎo)致熱休克蛋白A5 （HSPA5）和CoQH2-細(xì)胞色素c 還原酶復(fù)合物（ESCRT-Ⅲ）的堆積[8]。脂質(zhì)過氧化是細(xì)胞鐵死亡的主要特征，該過程由多不飽和脂肪酸在脂氧合酶的作用下誘導(dǎo)，激活鐵死亡從而抑制腫瘤進(jìn)展。微粒體谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶1（MGST1）是一種膜結(jié)合酶，可抑制氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，而抑制MGST1 的表達(dá)則可升高細(xì)胞內(nèi)丙二醛水平，但不影響細(xì)胞內(nèi)鐵含量，提示MGST1 可抑制脂質(zhì)過氧化但并不抑制鐵的累積[9]。細(xì)胞內(nèi)酶體系的改變可使腫瘤細(xì)胞代謝失調(diào)，減弱鐵死亡細(xì)胞的抗氧化能力，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲[10-11]。調(diào)控腫瘤細(xì)胞代謝的活性酶的異常變化及切割靶點(diǎn)分子（如細(xì)胞因子等）方式的改變，可增強(qiáng)胰腺癌細(xì)胞的干性[12-13]，并抑制胰腺癌細(xì)胞鐵死亡。

2.2 代謝產(chǎn)物

胰腺癌細(xì)胞的代謝產(chǎn)物可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，使胰腺癌細(xì)胞鐵死亡過程受抑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對化學(xué)治療藥物產(chǎn)生耐藥，影響胰腺癌的治療效果。胰腺癌細(xì)胞中活性氧等代謝產(chǎn)物的增加，可下調(diào)膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（SREBP1）、丙酮酸脫氫酶激酶4（PDK4）等抗氧化蛋白的表達(dá)，并可上調(diào)脂肪酸合酶（FASN）、組織蛋白酶B （CTSB）等氧化蛋白的表達(dá)[14]。細(xì)胞代謝產(chǎn)生的活性氧與胰腺癌細(xì)胞增殖有關(guān)，抗氧化酶是抑制氧化應(yīng)激的關(guān)鍵[15]，抗氧化酶失活或酶基因異常表達(dá)可打破這種平衡，從而產(chǎn)生大量活性氧，使胰腺癌細(xì)胞鐵死亡過程受抑。活性氧的產(chǎn)生可降低胰腺癌細(xì)胞DNA的穩(wěn)定性，并通過多種機(jī)制激活相關(guān)信號通路[如MAPK/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶 （ERK）信號通路、磷脂酰肌醇-3 激酶/蛋白激酶B（PI3K/PKB）信號通路][16]。對于長期接受輔助治療（吉西他濱單藥+吉西他濱+卡培他濱方案、奧沙利鉑+鹽酸伊立替康+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣方案等）的胰腺癌患者，胰腺癌細(xì)胞鐵死亡過程受抑可導(dǎo)致其對治療藥物的敏感性降低[17]。在胰腺癌患者體內(nèi)，代謝產(chǎn)生的活性氧使抗氧化酶的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，從而抑制鐵死亡過程，增強(qiáng)胰腺癌細(xì)胞的侵襲能力，使機(jī)體對腫瘤的免疫能力喪失、細(xì)胞抗凋亡能力減弱、腫瘤耐藥性增強(qiáng)[18-19]。

3 腫瘤微環(huán)境與胰腺癌細(xì)胞鐵死亡

3.1 腫瘤微環(huán)境中的信號傳遞

在胰腺癌微環(huán)境中，存在一些腫瘤細(xì)胞分泌的小分子物質(zhì)（如HSPA5），其可調(diào)控細(xì)胞間信號傳遞使基因表達(dá)異常，從而限制細(xì)胞間接觸，阻止細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生[20]；在胰腺癌細(xì)胞中，轉(zhuǎn)運(yùn)丙氨酸等物質(zhì)的腫瘤微環(huán)境發(fā)生變化，可增強(qiáng)胰腺癌細(xì)胞的抗凋亡能力[21]。腫瘤微環(huán)境變化使胰腺癌細(xì)胞運(yùn)動(dòng)骨架中由MYH9 基因編碼的非肌肉肌球蛋白ⅡA 的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，抑制了細(xì)胞鐵死亡過程，使腫瘤細(xì)胞增殖能力增強(qiáng)并產(chǎn)生耐藥；由于小分子物質(zhì)分泌異常，使腫瘤微環(huán)境中胰腺癌細(xì)胞活性發(fā)生變化，阻止了胰腺癌細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生[22-23]。此外，在腫瘤微環(huán)境中，缺氧、低pH 值、免疫反應(yīng)及機(jī)械應(yīng)激相互作用，驅(qū)動(dòng)著細(xì)胞周期相關(guān)信號通路發(fā)生變化[24]。

3.2 腫瘤微環(huán)境中的屏障功能

胰腺癌微環(huán)境異常促使細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）重塑，天然間質(zhì)和基底膜被大量纖維化ECM 取代，線粒體作為“細(xì)胞的發(fā)電站”在氧化應(yīng)激和鐵死亡引起的細(xì)胞死亡中起著重要作用，屏障功能的增強(qiáng)減弱了脂質(zhì)過氧化能力；但是在重塑過程中，胰腺癌細(xì)胞堅(jiān)硬的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)與高分子量糖胺聚糖（如透明質(zhì)酸）結(jié)合，抑制了細(xì)胞鐵死亡過程，從而維持適合其增殖和侵襲的微環(huán)境[25-26]。透明質(zhì)酸降解酶類可瓦解上述屏障，而在治療胰腺導(dǎo)管腺癌時(shí)需要打破腫瘤微環(huán)境中的屏障以增強(qiáng)藥效[2]。

4 基因表達(dá)與胰腺癌細(xì)胞鐵死亡

細(xì)胞鐵死亡過程與核因子E2 相關(guān)因子（Nrf2）密切相關(guān)，Nrf2 通過調(diào)控非編碼RNA、表觀遺傳修飾、翻譯后調(diào)控和可變剪接因子，調(diào)節(jié)可逆轉(zhuǎn)氧化應(yīng)激的基因表達(dá)[27]。由于基因突變、內(nèi)源性應(yīng)激誘導(dǎo)的修飾或外源性藥理學(xué)抑制，Nrf2 可以移位至細(xì)胞核以啟動(dòng)如超氧化物歧化酶1（SOD1）、轉(zhuǎn)錄激活因子3 （ATF3） 等含有抗氧化反應(yīng)元件（ARE）的下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，在介導(dǎo)鐵代謝中起著關(guān)鍵作用[28]。Nrf2 是谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）和其他重要抗氧化成分的重要調(diào)節(jié)劑，Nrf2 靶基因不僅可以調(diào)節(jié)鐵代謝，還可以調(diào)節(jié)異生素和活性醛的分解代謝及谷胱甘肽的合成，這使Nrf2 成為多方面抑制鐵死亡的調(diào)節(jié)因子；識別Nrf2 所調(diào)控的鐵死亡過程的下游靶基因，不僅可調(diào)控轉(zhuǎn)錄抑制因子或轉(zhuǎn)錄激活因子，而且可影響鐵死亡相關(guān)基因的表達(dá)[29]。此外，在胰腺癌患者中，p53 基因作為一種關(guān)鍵的細(xì)胞周期調(diào)控因子，可通過下調(diào)胱氨酸/谷氨酸抗轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)以促進(jìn)鐵死亡，抑制胰腺癌的進(jìn)展[30]。另有研究表明，抑癌因子乳腺癌易感基因相關(guān)蛋白1（BAP1）作為一種介導(dǎo)組蛋白去泛素化的去泛素化酶，可通過誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞鐵死亡以抑制胰腺癌進(jìn)展[31]。

5 小結(jié)

近年來關(guān)于胰腺癌與細(xì)胞鐵死亡的研究數(shù)量增長迅速，胰腺癌細(xì)胞鐵死亡在胰腺癌進(jìn)展中的作用已得到證實(shí)。由于免疫、代謝、腫瘤微環(huán)境、基因表達(dá)等對細(xì)胞鐵死亡過程起著重要的調(diào)節(jié)作用，因此靶向腫瘤細(xì)胞鐵死亡過程有潛力成為治療胰腺癌的一種新方法。誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，可與抗腫瘤藥物產(chǎn)生協(xié)同作用，從而提高胰腺癌對藥物治療的敏感性。