生物制劑在潰瘍性結(jié)腸炎治療中應用的研究進展

張浩冉 崔海棟 梁國英

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種常發(fā)生于結(jié)直腸黏膜及黏膜下層的慢性非特異性炎癥性腸病（IBD），其癥狀包括腹痛、腹瀉及黏液膿血便。UC易反復發(fā)作，因此病程較長，其可在各個年齡段發(fā)病，多見于20～40 歲人群，且發(fā)病率無性別差異[1]。在美國和歐洲UC 的發(fā)病率較高，在北美洲其年發(fā)病率為（8.8～23.1）/10 萬，歐洲為（0.6～24.3）/10 萬，大洋洲為（7.3～17.4）/10 萬，在中國UC 的平均年發(fā)病率為11.6/10 萬[2]。近年來，隨著人們生活狀態(tài)和飲食習慣的改變，在中國UC 的發(fā)病率呈逐年升高趨勢，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。UC 的常規(guī)治療藥物主要包括氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，但這些藥物的臨床療效不甚理想且不良反應較多[3]。生物制劑的應用為UC 的治療提供了新的思路和方法，尤其為難治性中重度UC 的治療打開了新局面[4]。本文就生物制劑在UC 治療中的作用機制、臨床應用、安全性等方面的研究進展作一綜述，以期更好地指導臨床治療。

1 生物制劑治療UC 的作用機制

UC 的病理過程可以概括為：由不明原因促使腸道炎癥反應激發(fā)、延續(xù)和擴展。隨著炎癥反應區(qū)域擴大、嚴重程度加重，大量淋巴細胞、中性粒細胞及巨噬細胞等炎癥細胞聚集于受損部位，進而產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)，導致腸道損傷及生理功能障礙。生物制劑通過靶向調(diào)控UC 的炎癥反應階段以阻止中性粒細胞等相關(guān)炎癥細胞黏附，從而中和促炎因子或靶向炎癥級聯(lián)反應中的炎癥因子，進而減輕炎癥反應，最終緩解患者的臨床癥狀[5-6]。

2 生物制劑在UC 治療中的臨床應用

對于常規(guī)治療效果不理想，以及發(fā)生嚴重不良反應或因激素依懶、激素抵抗等原因而無法持續(xù)治療的患者，可考慮應用生物制劑。生物制劑改變了UC 的臨床治療現(xiàn)狀，研究表明其可以顯著延緩IBD 患者的病程進展，并可降低中重度IBD患者的手術(shù)率和病死率[7-8]。目前常被用于UC 治療的生物制劑有TNF-α 抑制劑、抗整合素抗體和抗細胞因子抗體[9]。

2.1 TNF-α 抑制劑

TNF-α 主要由巨噬細胞、NK 細胞和T 細胞產(chǎn)生并釋放，其能夠殺傷靶細胞并促進細胞凋亡，可參與調(diào)控機體內(nèi)炎癥反應，并具有活化內(nèi)皮細胞的作用。TNF-α 抑制劑通過競爭性地與TNF 結(jié)合，干擾并阻斷免疫細胞的信號轉(zhuǎn)導，降低TNF 活性，進而調(diào)控腸道炎癥反應，延緩UC 病程進展[10-11]。臨床上常被應用于UC 治療的TNF-α 抑制劑有英夫利西單抗（IFX）、阿達木單抗（ADA）和戈利木單抗（GLM）。

2.1.1 IFX IFX 一般通過靜脈給藥，其起效迅速，是目前臨床上常用的生物制劑，可作為中重度激素抵抗性或激素依賴性UC 患者的一線治療藥物。1998 年IFX 作為首個靶向TNF 的抗體被美國FDA批準用于治療克羅恩?。–D），后被推廣用于UC的治療。IFX 一般在第0、2 和6 周時通過靜脈給藥，之后每8 周使用1 次以維持緩解[12]。Oh 等[13]通過對急性重癥潰瘍性結(jié)腸炎（ASUC）住院患者的隨訪發(fā)現(xiàn)，IFX 是甾體抗炎藥難治性ASUC 挽救治療的有效藥物，但應注意巨細胞病毒性結(jié)腸炎和艱難梭菌感染的發(fā)生。研究表明，多次而非單次輸注IFX 能更有效地實現(xiàn)內(nèi)鏡下黏膜完全緩解并可降低結(jié)腸切除率，部分患者即使長期不使用激素，也可保持較長時間的臨床緩解，因此可大幅降低激素難治性UC 的發(fā)生率[14]。

2.1.2 ADA ADA 是一種重組人TNF-α 特異性免疫球蛋白G1（IgG1）單克隆抗體，其對機體內(nèi)TNF-α 有極高的親和力，臨床一般通過皮下給藥。一項包括463 例UC 患者的開放性臨床試驗結(jié)果顯示，經(jīng)ADA 治療第2、8 和26 周，患者臨床反應率分別為74%、79%和67%，臨床緩解率分別為27%、49%和48%；此外，該研究結(jié)果還顯示患者體力逐步恢復，糞便隱血逐漸消失，生活質(zhì)量顯著提升，且簡短炎癥性腸病問卷（SIBDQ）評分分別為11.1 分、15.4 分和17.4 分，患者總體病恥感減弱，依從性較ADA 治療前增高[15]。一項丹麥的研究將1 719 例UC 患者分為IFX 組（給予IFX 治療）和ADA 組（給予ADA 治療），結(jié)果發(fā)現(xiàn)ADA 組的住院風險顯著高于IFX 組，特別是對于同時接受免疫調(diào)節(jié)劑治療的患者；2 組的腹部手術(shù)風險差異無統(tǒng)計學意義，但ADA 組的住院治療感染風險顯著高于IFX 組[16]。由此可見，臨床上ADA 可能起效慢于IFX 且住院感染風險較高，故ADA 多用于IFX 不耐受者，且在應用前需進行相關(guān)評估。

2.1.3 GLM GLM 是一種靶向TNF-α 的全人源單克隆抗體，其在親和力、中和性及構(gòu)象穩(wěn)定性方面均優(yōu)于IFX 和ADA[17]。一項安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果表明，GLM 可使應答者獲得持續(xù)臨床反應至第54 周，并且在持續(xù)臨床應答的UC 患者中每4 周接受50 mg 或100 mg GLM 治療的患者結(jié)腸黏膜愈合率分別為47.0%和49.7%，而安慰劑組為31.2%；接受50 mg 或100 mg GLM 治療的患者在第30 周和第54 周的臨床緩解率及結(jié)腸黏膜愈合率均顯著高于安慰劑組[17-18]。因此，F(xiàn)DA 建議將每4 周給予100 mg GLM 作為UC 患者的維持治療劑量。此外，建議患者在GLM 維持治療期間，每4 個月進行1 次常規(guī)實驗室檢查，包括血清生物化學檢查及血液學檢查。若患者在GLM 治療前存在細菌感染、病毒感染或既往有感染史，應優(yōu)先考慮抗病毒治療并接種相關(guān)疫苗。對于近5 年內(nèi)發(fā)生惡性腫瘤的患者，應慎重考慮是否應用GLM[19]。已有大量研究證實了GLM 在UC 治療中的有效性，當應用IFX 或ADA 治療UC 尤其是難治性中重度UC 的效果不佳或不耐受時，可考慮應用GLM[11]。

2.2 抗整合素抗體

抗整合素抗體治療UC 的作用機制是通過阻止淋巴細胞從血管遷移至腸黏膜固有層，進而調(diào)控炎癥反應。應用于UC 治療的抗整合素抗體有維得利珠單抗（VDZ）和依曲利組單抗（ETZ）等[3,20]。

VDZ 是一類靶向整合素α4β7 的重組人源化IgG 單克隆抗體，已被歐洲和美國相關(guān)部門批準應用于中重度UC 的治療。與其他生物制劑相比，VDZ 具有較好的腸道靶向性，可有效抑制機體腸道炎癥反應，緩解肛周病變，減少新的腸外表現(xiàn)[21]。一項法國的回顧性研究納入了225 例UC 患者，其中IFX 組（給予IFX 治療）和VDZ 組（給予VDZ治療）均在第14 周時獲得臨床緩解，但IFX 組的緩解率低于VDZ 組；此外，IFX 組在持續(xù)用藥第1年和第3 年的生存率分別為50%和29%，而VDZ組為80%和55%[22]。與其他生物制劑相比，VDZ對機體免疫反應的影響較小，因此更適用于老年患者及免疫力低下的患者[3,23]。

ETZ 是一種人源化的抗整合素IgG1 抗體，可選擇性地結(jié)合整合素α4β7 和αeβ7 的β7 亞基，阻止淋巴細胞從黏膜血管向腸道內(nèi)遷移，進而調(diào)控炎癥反應[24]。一項針對接受過TNF-α 抑制劑治療的中重度活動性UC 患者的雙盲、安慰劑對照、多中心的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，ETZ 組（給予ETZ 治療）在第14 周的緩解率更高；但在第66 周出現(xiàn)臨床反應的患者中，第14 周時2組的緩解率差異無統(tǒng)計學意義；此外，ETZ 組和安慰劑組的不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，且其中最常見、最嚴重的不良反應是UC 復發(fā)[25]。

2.3 抗細胞因子抗體

細胞因子是一類具有生物活性的細胞調(diào)節(jié)蛋白，大多數(shù)屬于多肽類，如IL、干擾素（INF）、集落刺激因子（CSF）等。機體處于異常狀態(tài)時，細胞因子會進行轉(zhuǎn)錄和翻譯，從而調(diào)控炎癥細胞反應；然而，細胞因子大量聚集會引起全身或局部細胞的毒性反應。IL-1 受體拮抗劑是一種天然的細胞因子受體拮抗劑，其可以特異性地與IL-1 受體結(jié)合，從而抑制IL-1α 和IL-1β 的生物活性[26]。

烏司奴單抗（UST）屬于抗細胞因子抗體，其不僅可被用于治療CD，而且在UC 治療中也有較好的臨床療效。UST 是世界上首個全人源“雙靶向”的IL 抑制劑，具體作用機制為：在適應性免疫中抑制多種效應T 細胞的分化，阻止疾病向不同表型轉(zhuǎn)變，進而抑制相關(guān)炎癥因子產(chǎn)生，以實現(xiàn)長期維持療效的目的。一項針對961 例中重度UC 患者的臨床試驗結(jié)果顯示，在第8 周時UST 組（接受UST 治療，劑量為130 mg 或6 mg/kg）的臨床緩解率高于安慰劑組，且組織病理學改善的患者占比也高于安慰劑組[27]。

3 生物制劑的安全性

生物制劑已被廣泛應用于臨床，其安全性問題也日益受到人們關(guān)注。生物制劑的不良反應主要包括感染、腫瘤、輸液反應和自身免疫病等。TNF-α可對抗感染，維持機體免疫平衡，應用TNF-α 抑制劑可能會干擾TNF-α 的作用機制，從而誘發(fā)感染，甚至并發(fā)腫瘤。研究表明，IFX 臨床常見的不良反應為結(jié)核感染，因此建議在應用IFX 之前進行預防，包括注射結(jié)核疫苗等[1,9,28]。若應用IFX 治療UC 時患者發(fā)生了感染，可改用VDZ 或UST。應用VDZ 治療中重度UC 患者具有較低的不良反應發(fā)生率和較好的靶向性；而應用UST 治療UC 患者時，其給藥濃度與患者臨床不良反應發(fā)生率無相關(guān)性。值得注意的是，在應用VDZ 之前，應排除有嚴重的巨細胞病毒感染相關(guān)性結(jié)腸炎的患者[29]。此外，雖然UC 患者在應用TNF-α 抑制劑治療期間可能會新發(fā)腫瘤，但一項大樣本臨床試驗的長期隨訪結(jié)果顯示TNF-α 抑制劑不會增高腫瘤的發(fā)生風險[30]。輸液反應多發(fā)生于有抗IFX 抗體的患者，主要的臨床表現(xiàn)是輸液部位紅腫、燒灼感并伴有疼痛，嚴重者可出現(xiàn)呼吸短促、喘鳴等癥狀。研究表明，聯(lián)合應用免疫抑制劑可減少相關(guān)抗生物制劑抗體的形成[31]。此外，應用生物制劑還存在其他安全性問題，如神經(jīng)系統(tǒng)反應、消化系統(tǒng)反應、血清病樣反應等，今后仍需進一步探究。已有研究證實了托伐菌素和糞便微生物群移植（FMT）在UC 治療中的有效性，其有望成為部分生物制劑的替代品[32]。

4 結(jié)語

綜上所述，生物制劑現(xiàn)已成為治療UC 尤其是中重度UC 有效且相對安全的藥物，在臨床應用中應優(yōu)化治療方案，實現(xiàn)個體化治療。對于高齡、妊娠、感染等患者，應根據(jù)身體狀況和藥物耐受性來選擇合適的藥物[9,33]。在注重提高療效、減少不良反應的同時，還要考慮患者和相關(guān)機構(gòu)的經(jīng)濟負擔。近年來生物仿制藥的引進為UC 的治療帶來了曙光，生物仿制藥因其高效、廉價且在安全性方面與常規(guī)生物制劑無顯著差異等特點而備受關(guān)注，其有望成為IBD 患者的重要治療藥物[34-35]。此外，關(guān)于SARS-CoV-2、SARS-CoV-2 疫苗和UC 之間的相互作用機制需要進一步明確，生物制劑的應用是否會增高UC 患者感染SARS-CoV-2 的風險，感染SARS-CoV-2 后是否依然可以應用生物制劑，以及SARS-CoV-2 疫苗的有效率是否與長期應用生物制劑有關(guān)等問題亟待解決[36]。