先天性外胚層發(fā)育不良一家系基因突變檢測

紫 薇 葛新紅 馬迎東 劉玲玲 周 鎂

1寧夏醫(yī)科大學(xué),寧夏銀川,750003;2寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院,寧夏銀川,750003

臨床資料先證者,男,49歲。因“全身毛發(fā)稀疏、無汗液分泌伴部分牙齒缺如49年”就診。 現(xiàn)病史:先證者自訴在出生時(shí)全身水腫、無毛發(fā),易哭鬧,出生2天后水腫逐漸消退,隨后全身皮膚反復(fù)脫屑,伴間斷性發(fā)熱(體溫不詳),伴腹瀉、嘔吐,曾多次就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院及衛(wèi)生所,診斷不詳,先后予以多種抗生素及中藥治療無明顯療效,于1歲時(shí)上述癥狀逐漸緩解。約4歲時(shí)開始出牙(共8顆牙齒,至今未更換過牙齒),頭皮逐漸有新生稀疏毛發(fā)長出。先證者長期怕熱,無汗液分泌,皮膚干燥,雙眼干澀,環(huán)境溫度升高時(shí)自覺癥狀加重。于2022年2月11日就診于我科門診,考慮“先天性外胚層發(fā)育不良”,進(jìn)一步完善皮膚組織病理學(xué)和基因檢測。 既往史:先證者10年前曾患“肺部感染、腎病綜合征、脂肪肝、膽囊壁增厚”,現(xiàn)肺部感染已治愈。 家族史:先證者母親有類似病史、風(fēng)濕性心臟病、三尖瓣和主動(dòng)脈瓣膜置換術(shù)后;先證者女兒部分牙齒缺失,智力評級為智力二級殘疾(圖1)。先證者父母非近親結(jié)婚。

圖1 先證者家系圖

皮膚科檢查:頭發(fā)稀疏,頭頂部、兩側(cè)顳部頭發(fā)缺如,眉毛、腋毛和外陰部毛發(fā)稀少;鼻梁凹陷;上牙槽可見四顆尖牙,三顆義齒;下牙槽可見三顆磨牙,部分牙齒呈黑褐色或錐形;軀干及四肢未見毳毛,雙手指甲甲床發(fā)白(圖2)。先證者女兒牙齒發(fā)育不良,形狀為錐形,部分牙齒缺失(圖3)。

2a～2e:鼻梁塌陷,眉毛缺如,頭頂部、兩側(cè)顳部及枕部頭發(fā)稀少;2f～2h:牙齒稀疏,上牙槽可見四顆尖牙,三顆義齒,下牙槽可見三顆磨牙,部分牙齒表面呈黑褐色;2i、2j:軀干、雙上肢皮膚未見毳毛;2k:雙手指甲甲床發(fā)白

圖3 先證者女兒牙齒表現(xiàn)(患者提供) 3a、3b:患者女兒牙齒發(fā)育不良,形狀為錐形,部分牙齒缺失 圖4 先證者右上肢皮膚組織病理 4a:表皮角化過度,未見皮膚附屬器(HE,×100);4b:真皮層血管周圍少量淋巴細(xì)胞浸潤(HE,×400)

皮膚組織病理學(xué)表現(xiàn):先證者(右上肢)皮膚組織,表皮網(wǎng)籃狀角化,真皮層血管周圍少量淋巴細(xì)胞浸潤,未見皮膚附屬器(圖4)。

基因檢測結(jié)果及分析:通過對疾病相關(guān)基因的測序分析,發(fā)現(xiàn)先證者突變位點(diǎn)為EDA c.463C>T(p.R155C),即EDA基因有1個(gè)半合子突變,在463號核苷酸由胞嘧啶C變?yōu)樾叵汆奏(c.463C>T)的半合子突變,導(dǎo)致第155號氨基酸由精氨酸變?yōu)榘腚装彼?p.R155C),為錯(cuò)義突變。該變異對應(yīng)的表型是X連鎖少汗性外胚層發(fā)育不良、X連鎖選擇性牙齒發(fā)育不全1型,根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)會(huì)(The American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG)發(fā)布的變異解讀指南,該變異初步判定為疑似致病性變異。經(jīng)Sanger驗(yàn)證,先證者母親及女兒該位點(diǎn)雜合變異,先證者父親該位點(diǎn)無變異。先證者另一可疑變異位點(diǎn)PRKD1 c.535+3A>G(splicing),經(jīng)查詢該位點(diǎn)位于內(nèi)含子位置,該變異對應(yīng)的表型是先天性心臟缺陷和外胚層發(fā)育不良,根據(jù)ACMG指南,該變異初步判定為臨床意義未明。經(jīng)Sanger驗(yàn)證分析,先證者母親的該位點(diǎn)為雜合變異,先證者父親及女兒該位點(diǎn)無變異。而以上變異的來源是先證者母親(圖5)。

5a:致病突變位點(diǎn)EDA c.463C>T(p.R155C);5b:可疑突變位點(diǎn)PRKD1 c.535+3A>G(splicing)

最后診斷:先天性外胚層發(fā)育不良。

討論外胚層發(fā)育不良(ectodermal dysplasia,ED)是指一組罕見的異質(zhì)先天性疾病,影響外胚層結(jié)構(gòu)的正常發(fā)育,包括皮膚、頭發(fā)、牙齒、指甲和小汗腺等［1］。臨床上通常根據(jù)小汗腺發(fā)育是否正常將ED分為少汗型(無汗型)ED和有汗型ED［2］。少汗型外胚層發(fā)育不良(hypohidrotic etcodermal dysplasia,HED)是ED最常見的形式［3］,大多為X連鎖遺傳,是由X染色體上外異蛋白A(ectodysplasin A,EDA)基因的致病變異引起的,EDA信號通路在胚胎外胚層發(fā)育中起重要作用［4］,EDA基因突變導(dǎo)致外異蛋白A1(ectodysplin A1,EDA1)的缺失或功能障礙,從而形成典型的少毛癥、缺牙和少汗或無汗三聯(lián)癥［5］。

在一項(xiàng)為期5年的對X-連鎖的少汗性ED(XLHED)患者的自然史研究［6］證實(shí),XLHED的女性患者與男性患者相比癥狀更輕,但女性患者均表現(xiàn)相關(guān)的癥狀。在此病例中,先證者的癥狀比其母親的癥狀更加明顯,先證者女兒存在牙齒缺失及牙齒錐形改變,智力亦受到影響。其他與XLHED相關(guān)的問題,如乳房發(fā)育不足及其影響(母乳喂養(yǎng)困難和社會(huì)心理問題)在EDA突變的女性攜帶者中也很常見［7］,我們在詢問先證者病史過程中了解到其母親也曾存在母乳喂養(yǎng)困難。

對這種罕見疾病的產(chǎn)前診斷可為終止妊娠提供基礎(chǔ)［8］。產(chǎn)前診斷要結(jié)合病史、家族史、非侵入性超聲檢查結(jié)果和產(chǎn)前基因檢測［5］。李亮等［9］報(bào)道了一例29歲有ED家族史的女性患者,在其第三、四次懷孕時(shí)接受了胎兒基因檢測及牙胚超聲檢查,發(fā)現(xiàn)胎兒存在EDA基因突變及牙胚結(jié)構(gòu)的異常,最終選擇終止妊娠。而產(chǎn)前診斷為產(chǎn)前治療提供了可能［8］。在Margolis等［10］的研究中,將重組外胚層發(fā)育不良蛋白(Fc:EDA1)注入犬模型受影響胎兒的羊水中,并在犬胎兒牙胚及毛囊等發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期進(jìn)行多次重組蛋白的治療,可明顯改善新生犬的癥狀。在Schneider等［11］的一項(xiàng)報(bào)道中,他們在孕婦妊娠中晚期將Fc:EDA1通過羊膜腔給藥治療受影響的胎兒,發(fā)現(xiàn)第33周(雙胞胎)和第39周(單胎)嬰兒出生后能夠正常出汗,并且在嬰兒14～22月齡時(shí)與XLHED相關(guān)疾病并未發(fā)展。雖然羊膜穿刺術(shù)過程中會(huì)有一定概率導(dǎo)致孕母體和胎兒因手術(shù)創(chuàng)傷或醫(yī)源性細(xì)菌感染而流產(chǎn)［12］,但筆者認(rèn)為產(chǎn)前治療仍為此類患者提供生育健康后代的可能性。

與先證者的交談過程中,我們了解到該疾病對患者的工作及生活產(chǎn)生巨大的影響?；颊咭騿适藕构δ芏鵁o法耐受高強(qiáng)度的工作,以及牙胚發(fā)育不良無法進(jìn)行義齒的完全矯正,從而影響了咀嚼等基本的口腔功能,且因患者腺體發(fā)育缺陷,肺部感染的幾率增加。此前先證者對該疾病并不了解,對女兒智力發(fā)育的影響讓其抱憾終生。我們建議先證者在生活中盡量避免高溫環(huán)境,采用各種散熱措施,并避免感染發(fā)生。另外,我們已經(jīng)明確先證者EDA基因有一個(gè)半合子突變EDA c.463C>T(p.R155C),鑒于該疾病的遺傳特點(diǎn),建議先證者的親屬如有生育后代的需要,可先行基因檢測或產(chǎn)前診斷,以提高孕育健康后代的概率。