血清TIMP-1、TGF-β1水平對(duì)瘢痕子宮再次妊娠產(chǎn)后出血的預(yù)測(cè)價(jià)值

朱立艷,耿煒,李曉鵬,李建波,李愛華,田志勇

（邯鄲市第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，河北 邯鄲 056004）

瘢痕子宮的產(chǎn)生主要是由于女性行剖宮產(chǎn)、子宮肌瘤剔除等手術(shù)后，子宮因受到創(chuàng)傷而留下瘢痕[1-2]。瘢痕子宮產(chǎn)婦再次妊娠分娩時(shí)風(fēng)險(xiǎn)較高，并且術(shù)后常伴發(fā)并發(fā)癥，產(chǎn)后出血是較為常見的并發(fā)癥之一[3-4]。產(chǎn)后出血主要表現(xiàn)為產(chǎn)婦產(chǎn)后24 h內(nèi)陰道出血量超過500 mL，嚴(yán)重時(shí)將導(dǎo)致失血性休克[5]。因此，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)瘢痕子宮再次妊娠產(chǎn)婦是否發(fā)生產(chǎn)后出血對(duì)于保障其生命安全具有重要意義?；|(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子-1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1）是基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9,MMP-9）的抑制劑，在機(jī)體各組織及器官中均有表達(dá)，能通過穩(wěn)定MMP-9活性、避免MMP-9過度激活來維持細(xì)胞外基質(zhì)的穩(wěn)定[6]。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth foctor-beta1,TGF-β1）是TGF-β超家族的一員，其主要由血液中的血小板及白細(xì)胞分泌，不僅能促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的合成，還能通過抑制炎癥細(xì)胞的激活，減少機(jī)體中炎癥反應(yīng)的發(fā)生[7-8]。有研究發(fā)現(xiàn)，TIMP-1和TGF-β1與子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞及組織的形成、生長(zhǎng)等有關(guān)，可能與產(chǎn)婦妊娠結(jié)局有關(guān)[9]；但關(guān)于TIMP-1、TGF-β 1對(duì)瘢痕子宮再次妊娠產(chǎn)婦以及產(chǎn)后出血的影響尚需進(jìn)一步研究?；诖?，本研究檢測(cè)瘢痕子宮再次妊娠產(chǎn)婦血清TIMP-1、TGF-β1表達(dá)水平，并分析二者聯(lián)合預(yù)測(cè)瘢痕子宮產(chǎn)婦產(chǎn)后出血的效能。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2019年3月至2021年12月在本院分娩的瘢痕子宮再次妊娠產(chǎn)婦217例，年齡26～35歲，平均（30.23±2.45）歲，根據(jù)是否并發(fā)產(chǎn)后出血分為觀察組（137例，發(fā)生產(chǎn)后出血）和對(duì)照組（80例，未發(fā)生產(chǎn)后出血）。2組產(chǎn)婦年齡、BMI、舒張壓等一般資料比較無顯著差異（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床檢查及B超確診為瘢痕子宮；②二次分娩；③此次妊娠距上次剖宮產(chǎn)時(shí)間在2年以上；④經(jīng)B超檢測(cè)確定為單胎；⑤年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并高血壓、甲亢、糖尿病等疾??；②伴有凝血功能障礙；③妊娠期進(jìn)行抗凝治療；④心、肝、腎等器官功能障礙；⑤合并神經(jīng)疾病。收集所有研究對(duì)象的年齡、分娩孕周、孕次、子宮瘢痕厚度、兩次妊娠間隔時(shí)間及刮宮次數(shù)等臨床資料。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批（2019-01108），患者及家屬對(duì)本研究知情且同意。

1.2 血清TIMP-1、TGF-β1表達(dá)水平檢測(cè)

采集所有產(chǎn)婦入院次日清晨空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min，收集上清液，于-80 ℃保存，待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清TIMP-1和TGF-β1表達(dá)水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）表示，兩組間比較行t檢驗(yàn)。Pearson法分析血清TGF-β1和TIMP-1表達(dá)水平的相關(guān)性；采用Logistic多因素回歸分析瘢痕子宮再次妊娠產(chǎn)婦發(fā)生產(chǎn)后出血的影響因素；采用受試者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲線分析血清TGF-β1和TIMP-1預(yù)測(cè)瘢痕子宮再次妊娠產(chǎn)婦發(fā)生產(chǎn)后出血的效能，曲線下面積（area under the curve,AUC）比較采用Z檢驗(yàn)；P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組血清TIMP-1、TGF-β1水平

觀察組血清TIMP-1水平高于對(duì)照組，血清TGF-β1水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 觀察組血清TIMP-1與TGF-β1的相關(guān)性分析

Pearson法分析顯示，觀察組患者血清TIMP-1與TGF-β1的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)（r=-0.935，P＜0.05），見圖1。

圖1 觀察組患者血清TIMP-1與TGF-β1的相關(guān)性分析

2.3 瘢痕子宮再次妊娠產(chǎn)婦發(fā)生產(chǎn)后出血的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，2組年齡、孕次及兩次妊娠間隔時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而觀察組分娩孕周＜40周、子宮瘢痕厚度＜4 mm、刮宮次數(shù)≥2次的患者比例均高于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 影響瘢痕子宮再次妊娠產(chǎn)婦發(fā)生產(chǎn)后出血的單因素分析[例（%）]

2.4 瘢痕子宮再次妊娠產(chǎn)婦發(fā)生產(chǎn)后出血的多因素分析

以瘢痕子宮再次妊娠產(chǎn)婦是否發(fā)生產(chǎn)后出血為因變量（是=1，否=0），分娩孕周（＜40周=1，≥40周=0）、子宮瘢痕厚度（＜4 mm=1，≥4 mm=0）、刮宮次數(shù)（≥2次=1，＜2次=0）、TIMP-1（連續(xù)變量）、TGF-β1（連續(xù)變量）為自變量，行Logistic多因素回歸分析，結(jié)果顯示，分娩孕周＜40周、子宮瘢痕厚度＜4 mm、刮宮次數(shù)≥2次、TIMP-1均為瘢痕子宮再次妊娠產(chǎn)婦發(fā)生產(chǎn)后出血的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），而TGF-β1為保護(hù)因素（P＜0.05），見表3。

表3 影響瘢痕子宮再次妊娠產(chǎn)婦發(fā)生產(chǎn)后出血的多因素分析

2.5 血清TIMP-1、TGF-β1對(duì)瘢痕子宮再次妊娠產(chǎn)婦產(chǎn)后出血的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清TIMP-1、TGF-β1單獨(dú)預(yù)測(cè)的AUC分別為0.881、0.901，而二者聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC為0.959，優(yōu)于血清TIMP-1、TGF-β1單獨(dú)預(yù)測(cè)（Z=2.139、2.227，P=0.036、0.024），見表4、圖2。

圖2 血清TIMP-1、TGF-β1預(yù)測(cè)瘢痕子宮再次妊娠產(chǎn)婦產(chǎn)后出血的ROC曲線

表4 血清TIMP-1、TGF-β1水平對(duì)瘢痕子宮再次妊娠產(chǎn)婦產(chǎn)后出血的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

臨床上常把剖宮產(chǎn)術(shù)、子宮肌瘤剔除術(shù)造成的子宮穿孔或子宮肌層損傷稱為瘢痕子宮[10]。近年來，瘢痕子宮再次妊娠的產(chǎn)婦越來越多，但由于這類產(chǎn)婦瘢痕處子宮壁薄弱，導(dǎo)致子宮收縮乏力，再次妊娠時(shí)發(fā)生產(chǎn)后出血的概率及病死率均較高，嚴(yán)重威脅母嬰生命安全[11-13]。因此，尋找瘢痕子宮再次妊娠產(chǎn)婦發(fā)生產(chǎn)后出血的相關(guān)特異性指標(biāo)，提早干預(yù)，對(duì)提高患者生存率具有重要意義。

有研究表明，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β家族在細(xì)胞外基質(zhì)的形成過程中起到重要作用，能影響子宮瘢痕的形成、增生等[14]。TGF-β1作為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β家族的一員，也能在新生血管形成、細(xì)胞分化、凋亡等過程中發(fā)揮作用[15-16]。龔浩等[8]對(duì)不同神經(jīng)功能損傷程度的急性腦出血患者血清TGF-β1水平的測(cè)定結(jié)果顯示，重度組患者血清TGF-β1水平低于輕度組。劉緒榮[17]的研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1表達(dá)也與妊娠不良結(jié)局的發(fā)生有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，觀察組血清TGF-β1水平顯著低于對(duì)照組，表明血清TGF-β1水平也與瘢痕子宮再次妊娠產(chǎn)婦產(chǎn)后出血的發(fā)生有關(guān)，可能為預(yù)測(cè)瘢痕子宮再次妊娠產(chǎn)婦發(fā)生產(chǎn)后出血的特異性指標(biāo)。

有研究表明，MMPs參與并促進(jìn)了子宮內(nèi)膜間質(zhì)成分的降解，能夠誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜血管發(fā)生損傷，導(dǎo)致內(nèi)膜出血[18-19]。而TIMP-1作為MMP-9的特異性抑制劑，在穩(wěn)定MMP-9活性的同時(shí)，還可避免MMP-9的過度激活[9]。田烜等[20]的研究結(jié)果顯示，高血壓性腦出血患者血清中TIMP-1水平明顯高于健康者，并且TIMP-1水平隨著患者病情加重而逐漸升高。本研究中觀察組血清TIMP-1水平高于對(duì)照組，與上述研究結(jié)果一致。分析其原因?yàn)門IMP-1作為MMPs家族的調(diào)控因子，在MMP相關(guān)因子表達(dá)升高時(shí)，會(huì)促進(jìn)TIMP-1反饋性升高[21]。進(jìn)一步采用Logistic多因素回歸分析影響瘢痕子宮再次妊娠產(chǎn)婦發(fā)生產(chǎn)后出血的相關(guān)因素，結(jié)果顯示，分娩孕周、子宮瘢痕厚度、刮宮次數(shù)、TGF-β1及TIMP-1均為瘢痕子宮再次妊娠產(chǎn)婦發(fā)生產(chǎn)后出血的影響因素。這主要是由于分娩孕周會(huì)影響瘢痕處的肌層收縮能力，導(dǎo)致產(chǎn)后出血的發(fā)生；而子宮瘢痕厚度過薄時(shí)，容易在分娩時(shí)發(fā)生子宮破裂；刮宮同樣也會(huì)影響子宮厚度，還會(huì)造成腹膜、子宮等粘連，以上均會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)后出血的發(fā)生。采用ROC曲線分析血清TIMP-1、TGF-β1水平對(duì)瘢痕子宮再次妊娠產(chǎn)婦發(fā)生產(chǎn)后出血的預(yù)測(cè)效能，結(jié)果顯示，二者聯(lián)合檢測(cè)的預(yù)測(cè)效能較高，能夠作為臨床輔助預(yù)測(cè)此類患者妊娠結(jié)局的特異性指標(biāo)。

綜上所述，瘢痕子宮再次妊娠產(chǎn)婦血清TIMP-1、TGF-β1水平與產(chǎn)后出血的發(fā)生密切相關(guān)，二者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)瘢痕子宮再次妊娠產(chǎn)婦是否發(fā)生產(chǎn)后出血具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。但TIMP-1、TGF-β1對(duì)瘢痕子宮再次妊娠產(chǎn)婦發(fā)生產(chǎn)后出血的影響機(jī)制還需深入探究。