腸道益生菌在人表皮生長因子受體-2 陽性晚期乳腺癌治療中對患者的腹瀉反應(yīng)及抗腫瘤療效的影響

陸 瓊，王 潔

（上海美中嘉和腫瘤門診部腫瘤內(nèi)科，上海 200020）

乳腺癌是現(xiàn)代社會常見的惡性腫瘤，人表皮生長因子受體-2（HER-2）在乳腺癌中過表達(dá)提示預(yù)后較差，因此，HER-2 陽性乳腺癌一直是廣大學(xué)者的研究熱點(diǎn)[1]。吡咯替尼是一種靶向HER-1、HER-2、HER-4 的酪氨酸激酶抑制劑，其抗腫瘤療效好，安全可靠，是一種治療HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的有效藥物。有研究證明，吡咯替尼可明顯延長HER-2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的生存期[2]。但長期應(yīng)用吡咯替尼，會引發(fā)一系列不良反應(yīng)，其中以腹瀉最為常見，其中≥ 3 級的腹瀉反應(yīng)發(fā)生率仍處于較高水平，進(jìn)而影響患者生活質(zhì)量。而現(xiàn)階段針對吡咯替尼引起腹瀉的原因、應(yīng)對方式等研究仍是空白?；诖?，本研究旨在探討腸道益生菌在HER-2 陽性晚期乳腺癌治療中對患者抗腫瘤療效的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料以隨機(jī)數(shù)字表法將上海美中嘉和腫瘤門診部2021 年8 月至2022 年8 月診治的40 例HER-2 陽性晚期乳腺癌患者分成對照組和觀察組，各20 例。對照組患者病程0.8～4 年，平均（2.35±0.25）年；年齡32～78 歲，平均（48.18±2.15）歲；體質(zhì)量40～55 kg，平均（48.58±2.58） kg。觀察組患者病程0.5～5 年，平均（2.39±0.27）年；年齡31～79 歲，平均（48.15±2.14）歲；體質(zhì)量41～57 kg，平均（48.61±2.59） kg。比較兩組一般資料，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2019年版）》[3]中的HER-2 陽性乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；②癌癥晚期；③美國東部協(xié)作腫瘤組體能狀況（ECOG-PS）[4]評分0～1分；④擬接受吡咯替尼治療至少6 個月；⑤預(yù)計生存期＞0.5 年。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有腸易激綜合征或腸炎；②具有腸道手術(shù)史或腹盆部放療；③大小便失禁；④正在使用活性瀉藥、抗腹瀉、抗生素、抗真菌、抗寄生蟲或抗病毒藥物；⑤存在器官功能不全。本研究已經(jīng)上海美中嘉和腫瘤門診部醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法患者均接受常規(guī)化療，靜脈滴注多西他賽注射液（Sanofi-Aventis Deutschland GmbH，注冊證號H20140086，規(guī)格：0.5 mL∶20 mg），75 mg/m2，化療第1 天給藥，1 次/3 周，每3 周為1 個治療周期，靜脈滴注注射用曲妥珠單抗[Genentech Inc.，注冊證號S20181016，規(guī)格：440 mg（20 mL） / 瓶]，首次8 mg/kg 體質(zhì)量，化療第1 天給藥，1 次/3 周，后續(xù)使用劑量為6 mg/kg 體質(zhì)量，每3 周為1 個周期，共治療6 個周期。同時，給予對照組患者馬來酸吡咯替尼片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20180013，規(guī)格：80 mg/片）治療，400 mg/次，1 次/d，依據(jù)《化療相關(guān)性腹瀉的評價與防治》[5]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評估腹瀉程度，如出現(xiàn)3 級及以上腹瀉，加用止瀉藥，并依據(jù)具體情況進(jìn)行減量，減量為320 mg/次，1 次/d，或者停藥。觀察組在上述治療的同時聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字S10950032，規(guī)格：0.21 g/粒）治療，0.63 g/次，3 次/d。均治療6 個月。

1.3 觀察指標(biāo)①臨床療效。其中完全緩解為患者癥狀、體征、病灶完全消失，且維持4 周及以上時間；部分緩解為患者癥狀、體征部分消失，腫瘤病灶最大長徑總和縮?。?0%，且維持4 周及以上時間；疾病穩(wěn)定為患者癥狀、體征無加重，腫瘤病灶最大長徑總和縮小≤ 30%或者增大≤ 20%；疾病進(jìn)展為患者癥狀、體征加重，腫瘤病灶最大長徑總和增大＞20%[6]?？陀^緩解率=完全緩解率+部分緩解率。②T 淋巴細(xì)胞亞群。分別于治療前后取患者空腹靜脈血5 mL，采用流式細(xì)胞儀[貝克曼庫爾特國際貿(mào)易(上海)有限公司，型號：CytoFLEX SRT]測定外周血CD4+、CD8+百分比，并計算CD4+/CD8+比值。③炎癥因子。采血方式同②，血液以3 500 r/min 離心15 min 后取血清，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α 水平，使用免疫透射比濁測定法檢測血清C-反應(yīng)蛋白。④腹瀉發(fā)生情況。依據(jù)《化療相關(guān)性腹瀉的評價與防治》[5]中相關(guān)腹瀉分級的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行腹瀉分級，每天大便較治療前增加＜4 次，排出物量輕度增加為1 級；每天大便次數(shù)較治療前增加4～6 次，排出物量中度增加，不影響日常生活為2 級；每天大便次數(shù)較治療前增加≥ 7 次，失禁，需24 h 靜脈補(bǔ)液，住院治療，影響日常生活為3 級；危及生命（如血液動力學(xué)衰竭）為4 級；死亡為5 級。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計量資料均符合正態(tài)分布，以(±s)表示，組間比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較觀察組患者客觀緩解率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者T 淋巴細(xì)胞亞群比較與治療前比，治療后兩組患者CD4+百分比、CD4+/CD8+比值均升高，CD8+百分比降低，且觀察組上述指標(biāo)變化幅度更大，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者T 淋巴細(xì)胞亞群水平比較(±s)

表2 兩組患者T 淋巴細(xì)胞亞群水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數(shù) CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 20 33.60±1.62 35.80±1.55* 40.26±1.58 32.10±1.53* 0.83±0.04 1.12±0.05*觀察組 20 33.61±1.57 38.29±1.21* 40.25±1.47 30.63±1.54* 0.84±0.05 1.25±0.03*t 值 0.020 5.663 0.021 3.028 0.698 9.971 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者炎癥因子比較治療后兩組患者血清炎癥因子與治療前比均降低，且觀察組更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者炎癥因子比較(±s)

表3 兩組患者炎癥因子比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數(shù) C-反應(yīng)蛋白(mg/L) 白細(xì)胞介素-6(ng/L) 腫瘤壞死因子-α(ng/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 20 26.60±1.68 15.24±1.75* 5.26±0.22 2.88±0.17* 6.47±1.13 3.15±0.17*觀察組 20 26.52±1.75 10.37±1.81* 5.25±0.25 1.67±0.15* 6.50±1.11 2.12±0.14*t 值 0.147 8.651 0.134 23.868 0.085 20.916 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者腹瀉發(fā)生情況比較觀察組患者腹瀉總發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者腹瀉發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

乳腺癌是危害我國女性健康及生命的主要惡性腫瘤類型，流行病學(xué)調(diào)查顯示，乳腺癌女性患者的人數(shù)超過26萬，在所有女性惡性腫瘤疾病中占比約15%，在罹患乳腺癌的患者中近30%表現(xiàn)出HER-2 基因過表達(dá)的情況，且HER-2 陽性的乳腺癌患者病情嚴(yán)重、臨床預(yù)后不佳[7]。近年來，隨著創(chuàng)新藥的應(yīng)用，新藥吡咯替尼在乳腺癌領(lǐng)域中獲得顯著的科研成果，采用吡咯替尼靶向藥治療可抑制癌細(xì)胞生長、擴(kuò)散。但吡咯替尼應(yīng)用的同時，會產(chǎn)生腹瀉等藥物不良反應(yīng)，因此需要輔以腸道益生菌治療。

吡咯替尼是一種小分子不可逆酪氨酸激酶抑制劑，與HER-1、HER-2、HER-4 的胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)ATP 結(jié)合位點(diǎn)共價結(jié)合，阻斷磷酸化，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長。通過觀察兩組治療效果及免疫指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組患者客觀緩解率及CD4+百分比、CD4+/CD8+比值更高，CD8+百分比更低，提示吡咯替尼聯(lián)合腸道益生菌治療HER-2 陽性晚期乳腺癌療效顯著，可改善患者免疫功能。研究發(fā)現(xiàn)，接受化療的癌癥患者正常細(xì)胞也被破壞，免疫功能下降，免疫微環(huán)境發(fā)生改變，而吡咯替尼在惡性腫瘤免疫應(yīng)答抑制方面有明顯的作用，可殺死大量癌癥細(xì)胞，促使更多的新抗原被釋放入血，從而使血液循環(huán)中的更多T 淋巴細(xì)胞被激活，激活后的T 淋巴細(xì)胞可向腫瘤組織周圍進(jìn)行遷移和浸潤，從而增加T 淋巴細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，提高抗腫瘤效果，延長患者生存時間[8]。腸道菌群參與形成一種由免疫與化學(xué)等多種功能共同構(gòu)成的微生態(tài)屏障系統(tǒng)，可促進(jìn)腸道相關(guān)淋巴組織發(fā)育和維持協(xié)助人體代謝。益生菌與吡咯替尼聯(lián)合治療，可能進(jìn)一步放大腫瘤組織局部的免疫反應(yīng)，改善腫瘤的免疫微環(huán)境，增強(qiáng)患者胃腸道免疫功能[9]。

針對惡性腫瘤患者，化療為主要治療方法，而各種抗癌藥物的應(yīng)用可引起腹瀉等不良反應(yīng)。腹瀉的發(fā)生導(dǎo)致胃腸微生物環(huán)境失衡，同時增加了炎癥反應(yīng)刺激，導(dǎo)致炎癥加重，從而導(dǎo)致實(shí)質(zhì)細(xì)胞發(fā)生不同程度的變性、壞死，嚴(yán)重時，可導(dǎo)致器官功能障礙，因此，炎癥因子促進(jìn)了癌細(xì)胞的擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移，加重了乳腺癌的進(jìn)展，不利于癌細(xì)胞的控制。益生菌與腸道微生物相互作用，可維持機(jī)體免疫功能，促進(jìn)食物消化與吸收 ；當(dāng)腸道微生物群失衡時，炎癥因子升高，而增加益生菌的攝入，可起到促進(jìn)腸道微生物群平衡的作用，對炎癥因子起到顯著的抑制作用，改善腸道炎癥反應(yīng)，緩解腹瀉[10]。同時，腸道益生菌（雙歧桿菌）為腸道的有益菌群，不會增加藥物不良反應(yīng)，具有較好的安全性[11]。本研究中，治療后觀察組患者炎癥因子均低于對照組；觀察組患者腹瀉總發(fā)生率低于對照組，提示吡咯替尼聯(lián)合腸道益生菌治療HER-2 陽性晚期乳腺癌可以有效降低患者炎癥因子水平，緩解患者腹瀉癥狀。

綜上，吡咯替尼聯(lián)合腸道益生菌治療HER-2 陽性晚期乳腺癌療效顯著，可以有效改善患者的免疫功能，降低炎癥因子水平，緩解吡咯替尼治療所致的腹瀉反應(yīng)。但本研究對樣本觀察時間較短，需進(jìn)一步完善設(shè)計后深入探究。