重復(fù)經(jīng)顱磁刺激在青少年抑郁障礙中的應(yīng)用進展

稅穎,馬昌明皓,劉文敬,程文紅

抑郁障礙是青少年最常見的精神障礙之一,中國兒童青少年6～16歲抑郁癥患病率為2.0%[1]。抑郁癥的核心特征包括持續(xù)的情緒低落、快感缺失,其他特征還包括經(jīng)常感到疲勞、無價值感,以及常見于青少年的情緒易激惹等[2]。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)是一種非侵入性的物理干預(yù)方法。與心理治療和藥物治療相比,rTMS具有有效性好、安全性高、耐受性好的優(yōu)勢,而心理治療多數(shù)應(yīng)用于輕度或中度抑郁癥青少年,藥物治療對難治性青少年存在一定局限[3]。rTMS在多項指南中被認定具有對成人抑郁癥的1級療效證據(jù),也被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于成人抑郁癥的治療,其有效率約為50%[4]。rTMS目前在青少年抑郁障礙、焦慮障礙、注意缺陷多動障礙、自閉癥譜系障礙等疾病中有少量研究。盡管rTMS未被FDA批準用于青少年抑郁癥,但對藥物治療無效的青少年仍是一種有效方法[5]。本文對rTMS在青少年抑郁障礙中的研究進行系統(tǒng)回顧。

1 rTMS的機制原理及在抑郁癥青少年中的應(yīng)用

重復(fù)性經(jīng)顱磁刺激(rTMS)在設(shè)定的頻率下重復(fù)使用TMS脈沖或進行突發(fā)性的刺激,來誘發(fā)皮質(zhì)興奮性的變化,其效果持續(xù)時間比刺激施用的時間更長[6]。早期研究認為,rTMS只能刺激淺層大腦皮質(zhì),目前通過功能性磁共振(fMRI)研究發(fā)現(xiàn)rTMS刺激皮質(zhì)還可以對基底神經(jīng)節(jié)等大腦深層結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響[7]。

1.1 rTMS與青少年抑郁障礙患者的腦機制 青少年抑郁癥患者背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(DLPFC)、海馬結(jié)構(gòu)[8]及杏仁核-前額葉功能連接存在異常[9],其中DLPFC在情緒調(diào)節(jié)、認知控制、反應(yīng)抑制以及恐懼和風(fēng)險加工中發(fā)揮重要作用[8]。在抑郁癥青少年中,rTMS通過刺激前額葉可以減輕前額葉與邊緣系統(tǒng)之間的一些區(qū)域病理生理學(xué)和異常功能連接,從而改善癥狀[10]。Seewoo等[11]發(fā)現(xiàn)抑郁癥青少年雙側(cè)杏仁核總體積減少,使用高頻rTMS 刺激左側(cè)DLPFC 6周后,右側(cè)杏仁核體積增加。杏仁核與DLPFC在情緒處理和抑郁易感性方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用,這一證據(jù)表明rTMS可通過刺激DLPFC,使與情緒處理密切相關(guān)的杏仁核體積趨于正?；?。

1.2 rTMS與青少年抑郁障礙患者的代謝 青少年的前額葉皮質(zhì)中的γ-氨基丁酸(GABA)和谷氨酸對維持情緒調(diào)節(jié)的區(qū)域的興奮性和可塑性有關(guān)[12],GABA和谷氨酸的不平衡可能是青少年抑郁癥的生理基礎(chǔ)[3]。有研究發(fā)現(xiàn)與健康青少年相比,抑郁癥青少年紋狀體中的 GABA 水平更高[13]。rTMS可能通過調(diào)節(jié)抑郁障礙患者皮質(zhì) GABA 和谷氨酸失衡起到減輕抑郁癥狀的作用。對成人抑郁癥患者的研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)過rTMS治療后DLPFC中的GABA水平增加了10%[14],內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)中GABA水平也升高[15]。Yang等[16]報告,青少年在接受15次左側(cè)DLPFC的rTMS刺激后,rTMS治療有效的青少年的左側(cè)DLPFC谷氨酸水平相比基線上升11%。Croarkin等[17]報告接受刺激左側(cè)DLPFC的rTMS治療,青少年的前扣帶皮質(zhì)谷氨酰胺/谷氨酸比值隨著抑郁癥狀的改善而增加。這些證據(jù)均提示rTMS 可能通過調(diào)節(jié)GABA和谷氨酸水平或不同腦區(qū)的分布改善抑郁癥癥狀。

2 影響rTMS效果的參數(shù)設(shè)置

目前美國FDA批準的抑郁癥rTMS治療采用高頻10 Hz方案進行刺激,具體參數(shù)為每周刺激5次,持續(xù)4～6周,對左側(cè)DLPFC施加10 Hz、120%的運動閾值刺激,每次共刺激3000個脈沖[3]。成人研究中也有采用低頻1 Hz的方案,具體參數(shù)為對右側(cè)DLPFC施加1 Hz、120%的運動閾值刺激,每次刺激持續(xù)20 min[18]。

rTMS效應(yīng)大小與多種參數(shù)有關(guān),以下是針對目前青少年抑郁障礙參數(shù)的討論:在青少年抑郁障礙中,rTMS 典型刺激頻率從1到20 Hz不等,總刺激次數(shù)從10次到30次不等,運動閾值(MT)的強度通常介于80% 到 120% 之間,脈沖數(shù)在400～3 000 個不等,刺激部位通常是左側(cè)或右側(cè)DLPFC[3,10]。大部分青少年rTMS研究的參數(shù)基于指南中針對成人抑郁癥具有1級證據(jù)的高頻10hz方案,少部分基于成人的低頻1 Hz方案[10]。出于對青少年安全的考量,一些研究會選擇低頻、減少刺激次數(shù)、刺激脈沖數(shù),降低MT的方案來減少rTMS可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)[19]。

在成人研究中,對不同治療次數(shù)和不同脈沖數(shù)的rTMS減輕抑郁的療效進行對比發(fā)現(xiàn),左側(cè)高頻rTMS療效在5到20次治療中顯著增加,在治療次數(shù)20次時達到最佳效果,且每天進行1200～1500個脈沖總數(shù)的高頻rTMS療效最佳[20]。對于低頻右側(cè)rTMS,每次刺激DLPFC 900個脈沖或1 800個脈沖療效無差異[21]。

刺激部位和頻率:目前對于抑郁癥的研究多數(shù)采用左側(cè)高頻刺激或右側(cè)低頻刺激。高低頻刺激兩種方案均能起到改善抑郁的效果,高頻刺激是指5～20 Hz的刺激頻度,低頻通常是指低于1 Hz的刺激頻度[3,7]。rTMS對皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)興奮性的并不是簡單的低頻抑制或高頻促進的關(guān)系,高低頻率刺激具體是起到興奮還是抑制作用還與刺激持續(xù)時間有關(guān)[7]。 在一項成人的元分析中,右側(cè)低頻rTMS方案治療抑郁癥有效,且與左側(cè)高頻相比療效差異無顯著性[22]。但在青少年研究中,有與成人不完全一致的結(jié)果,右側(cè)低頻方案治療抑郁癥有效,但左側(cè)高頻療效可能比右側(cè)低頻更好。高駿波等[23]發(fā)現(xiàn)低頻rTMS刺激右側(cè)DLPFC兩周后青少年抑郁癥狀、認知障礙、絕望感和自殺意念得到改善。Zhang等[24]比較了青少年抑郁癥患者左側(cè)高頻和右側(cè)低頻的不同療效,發(fā)現(xiàn)青少年接受左側(cè)高頻DLPFC治療后,抑郁緩解率和自殺意念改善程度比右側(cè)低頻更顯著。對于青少年,左側(cè)高頻方案的治療有效性更高,右側(cè)低頻方案會相對更加安全。由于相關(guān)對比研究不多,左側(cè)高頻或右側(cè)低頻的具體療效以及安全性的對比還需更多的研究提供證據(jù)。

單雙側(cè):成人研究中,左側(cè)高頻或右側(cè)低頻刺激的單頻刺激與雙側(cè)刺激對比發(fā)現(xiàn)單側(cè)與雙側(cè)刺激同樣有效[25]。目前有關(guān)青少年抑郁障礙的rTMS研究多數(shù)采用單側(cè)刺激,少部分采用雙側(cè)刺激,但對比發(fā)現(xiàn)單雙側(cè)刺激均有助于改善青少年的抑郁癥狀[10]。Rosenich等[26]的研究中,抑郁障礙青少年分別接受右側(cè)單側(cè)治療或雙側(cè)治療,結(jié)果顯示接受雙側(cè)或單側(cè)治療的青少年的有效率和緩解率沒有顯著差異。

刺激部位的定位:rTMS對刺激部位的定位方法包括5 cm法,Beam F3和基于MRI的神經(jīng)導(dǎo)航方法。Lefaucheur等[7]編寫的指南中提出傳統(tǒng)的“5cm法”并不能準確定位DLPFC,推薦將5cm法改為6cm法[4]。6 cm法和基于腦電圖定位的Beam F3方法都能提高定位的準確性。此外,基于神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)的MRI的神經(jīng)導(dǎo)航方法還可以更精確地定位腦區(qū),但成本較高且未建立最佳的MRI定位程序。Wall等[27]發(fā)現(xiàn)三種方法定位到頭皮靶點的距離差異顯著,可能會使rTMS定位到DLPFC的不同位置。在基于實際條件以及經(jīng)濟可行的情況下,在具體的rTMS治療中可采用不同定位方法來準確定位DLPFC的治療靶點,但三種定位方法對青少年抑郁癥狀改善以及耐受性的影響目前還尚未有相關(guān)研究[4,27]。

3 rTMS在抑郁障礙青少年中的療效

在多項改編自成人10 hz方案的rTMS治療的研究中,青少年的抑郁癥狀有所改善[28]。對有一種及以上抗抑郁藥物治療無效經(jīng)歷的青少年,rTMS仍然有效,MacMaster等[29]采用成人10hz左側(cè)高頻rTMS方案,在連續(xù)15個工作日進行刺激,結(jié)果發(fā)現(xiàn)32名完成實驗的青少年中,治療有效率為56.25%,緩解率為43.75%。一項包含1 132名患者的成人薈萃分析顯示成人抑郁障礙rTMS的治療有效率約為46%[30]。且有研究發(fā)現(xiàn)rTMS治療后抑郁癥青少年的癥狀改善情況比成人更顯著,有效率更高[31],但這一結(jié)論還需更多證據(jù)。因為不同青少年rTMS研究中的治療有效率和緩解率的差異很大,研究樣本量差異大,抑郁嚴重程度不同,入組標準不同,以及rTMS參數(shù)設(shè)置不同等原因都可能導(dǎo)致無法得出較為一致且具體的青少年rTMS治療有效率。最新的元分析顯示針對青少年抑郁癥的rTMS研究數(shù)量和樣本量都很小,具有高異質(zhì)性,元分析納入研究的治療有效率為33%～56%,緩解率為13%～44%[28]。

在成人研究中,rTMS真?zhèn)未碳さ目挂钟舣熜Р町愶@著,有效率和緩解率顯著大于偽刺激[25]。在針對青少年的研究中也能找到類似結(jié)果,張晨琳[32]將rTMS 聯(lián)合氟西汀治療與rTMS偽刺激聯(lián)合氟西汀治療對照發(fā)現(xiàn),真刺激組的青少年患者的抑郁得分下降更明顯,但真?zhèn)未碳そM對改善認知功能未發(fā)現(xiàn)有顯著差異。近年也有研究發(fā)現(xiàn)真?zhèn)未碳ぶg無明顯差異,如Croarkin等[33]的rTMS 單一治療與偽刺激治療的對照研究發(fā)現(xiàn),真刺激組治療有效率和緩解率分別為41.7%和29.2%,與偽刺激組36.4%的有效率、29.0%的緩解率相比無顯著差異,提示rTMS在青少年抑郁癥中的運用還需更多證據(jù)支持。

rTMS與藥物或心理的聯(lián)合治療:目前針對抑郁癥青少年的rTMS聯(lián)合治療的研究較少,總體來說聯(lián)合rTMS治療的療效顯著高于單一治療。在rTMS聯(lián)合藥物治療的研究中,邱虹等[34]發(fā)現(xiàn),rTMS聯(lián)合藥物治療首發(fā)重度抑郁發(fā)作青少年患者的有效率高達94%,顯著高于單用藥物治療組的76%有效率。在rTMS聯(lián)合心理治療的研究中,rTMS如果和心理治療同時實施,并刺激相同的大腦網(wǎng)絡(luò),rTMS就可進一步增強可塑性,從而增強治療療效[35]。rTMS聯(lián)合心理治療的研究目前只納入了成人被試,在Donse等[36]的研究中,rTMS和心理治療在成人抑郁患者身上同時進行,一次治療療程包括20 min的rTMS治療以及45 min的以認知行為治療為主的心理治療,在接受10次聯(lián)合治療后成人抑郁患者的緩解率為56%,有效率為66%,療效優(yōu)于單獨rTMS治療[37]。

rTMS改善相關(guān)癥狀及共病:rTMS還能改善青少年的睡眠、自殺意念、記憶等方面。在睡眠方面,Sonmez等[38]認為高頻rTMS能增加神經(jīng)元的興奮性,對左側(cè)DLPFC刺激30次能改善青少年睡眠過度。在自殺意念方面,Croarkin等[39]的研究中,有19名抑郁癥青少年參加30次刺激左側(cè)DLPFC的高頻10hz的rTMS治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)青少年的自殺意念顯著改善。在認知功能方面,Hunter等[40]的研究顯示,30次高頻rTMS治療可以顯著改善青少年的記憶功能。rTMS還能改善青少年抑郁癥患者的共病。Zhang等[5]研究了rTMS對抑郁障礙共病焦慮障礙的青少年的效果,發(fā)現(xiàn)青少年的抑郁、軀體性焦慮、精神性焦慮均有顯著改善。對共病多種疾病的抑郁障礙青少年,rTMS可能是具有前景的治療方案。

4 rTMS 治療青少年抑郁癥的安全性及不良反應(yīng)

目前對青少年rTMS不良作用的報告大多是良性的[9,42]。rTMS誘導(dǎo)癲癇發(fā)作的風(fēng)險非常低,Macmaster等[3]總結(jié)發(fā)現(xiàn)rTMS誘發(fā)癲癇的發(fā)生率在0.1%至0.6%之間,這與服用抗抑郁藥物的患者自發(fā)性癲癇發(fā)作的發(fā)生率相當。在接受rTMS治療期間,要慎重使用降低癲癇發(fā)作閾值的藥物[42],其中服用5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)是誘發(fā)癲癇的風(fēng)險因素[10]。在接受rTMS治療且報告癲癇發(fā)作的3例青少年患者中,有2例同時服用舍曲林和奧氮平,其中1例還在rTMS治療前攝入了大量的酒精[3]。但是在接受穩(wěn)定劑量的抗抑郁藥物的患者中,rTMS不會增加不良事件的風(fēng)險[10]。其他可能誘發(fā)癲癇的風(fēng)險因素還包括酒精戒斷、與暈厥和癲癇發(fā)作風(fēng)險增加相關(guān)的臨床疾病等[10]。此外,低頻rTMS誘發(fā)癲癇的風(fēng)險更小,耐受性也更好[19],從降低癲癇發(fā)作概率來看,低頻rTMS在安全性上比高頻更有優(yōu)勢。對于盡管rTMS是一種安全性和耐受性較高的物理治療,為保證青少年的安全性,需要日常監(jiān)測評估可能改變癲癇閾值的因素,注意抗抑郁藥物聯(lián)合rTMS使用時的癲癇誘發(fā)傾向,考慮采用低頻、總脈沖數(shù)更少的刺激方案,并提供rTMS安全性和耐受性的評估表。

5 未來問題與展望

經(jīng)顱磁刺激在臨床上作為一種有效性和安全性高、不良反應(yīng)小的物理治療,具有廣泛的應(yīng)用前景,但在治療青少年抑郁癥上仍存在缺乏針對性的參數(shù)設(shè)置、腦機制和神經(jīng)生理學(xué)機制不夠明確等挑戰(zhàn)。①rTMS對抑郁癥青少年的有效性目前已經(jīng)有明確證據(jù)證實,但大多數(shù)青少年的治療仍然采取成人的參數(shù)作為標準,考慮到青少年對rTMS不良反應(yīng)的耐受性不及成年人,仍然需要建立適合青少年的rTMS最佳參數(shù)設(shè)置,形成適用于青少年的rTMS指南。②盡管目前rTMS是一種安全性高的物理治療,其嚴重不良反應(yīng)較少,但對于頭痛等不良反應(yīng)還需要更多研究進一步優(yōu)化參數(shù),對較長的刺激時間進行調(diào)整,在減少不良反應(yīng)的同時提高療效。此外,包括對癲癇、高自殺意念、患神經(jīng)系統(tǒng)疾病青少年在內(nèi)的實驗仍然需要額外的專業(yè)臨床指導(dǎo),特別是在實驗開始前對風(fēng)險藥物、酒精等物質(zhì)使用以及潛在的癲癇誘發(fā)因素進行篩查[9],以及治療全過程進行定期的評估。③rTMS聯(lián)合藥物或心理治療可以更有效改善抑郁癥狀,但目前尚不清楚rTMS聯(lián)合治療的療效、機制,未來還需探索高可行性和高有效性的聯(lián)合治療方案。④rTMS 治療可調(diào)節(jié)解決GABA和谷氨酸的病理失衡問題,未來可通過遺傳代謝、腦影像等方式探索青少年的神經(jīng)生理學(xué)機制、腦機制及最佳治療方案。