高精度經(jīng)顱直流電刺激治療青少年心境障礙抑郁發(fā)作患者療效相關(guān)的腦影像標(biāo)記研究

張中國,段佳,位彥鴿,趙鵬飛,王寧,秦士森,朱榮鑫,張婧,王菲

青少年心境障礙是一種常見的精神障礙,發(fā)病率在4%～8%[1]。抑郁發(fā)作占疾病總病程的大部分時(shí)間。青少年心境障礙抑郁發(fā)作嚴(yán)重影響青少年的社會(huì)功能,給個(gè)人、家庭和社會(huì)帶來沉重的疾病負(fù)擔(dān)[2-3]。經(jīng)顱直流電刺激(tDCS)是一種安全、有效的非侵入式的神經(jīng)調(diào)控技術(shù),已廣泛用于精神疾病的治療,高精度經(jīng)顱直流電刺激(HD-tDCS)在傳統(tǒng)tDCS基礎(chǔ)上經(jīng)過改進(jìn)發(fā)展而來的,具有更聚焦、作用更持久等優(yōu)勢[4]。近來研究發(fā)現(xiàn):以左側(cè)DLPFC為靶點(diǎn)的HD-tDCS治療可顯著改善抑郁癥狀[5]。功能磁共振(fMRI)具有無創(chuàng)、安全性高等優(yōu)勢被廣泛用于精神疾病的研究中。本研究擬評(píng)估HD-tDCS對青少年心境障礙抑郁發(fā)作患者的療效,應(yīng)用fMRI初步探索HD-tDCS療效相關(guān)的腦影像學(xué)特征,評(píng)估其臨床應(yīng)用價(jià)值,以輔助指導(dǎo)臨床早期決策。

1 對象和方法

1.1 對象

選取2022年1月至12月就診于南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院早期干預(yù)科的住院患者為研究對象。入組標(biāo)準(zhǔn):①年齡13～18歲;②均為漢族、右利手,獲得本人、父母或監(jiān)護(hù)人的知情同意; ③符合《美國精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊》第4版(DSM-IV)雙相障礙或重性抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn);④17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)≥17。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他精神障礙,如:人格障礙、智力障礙、物質(zhì)依賴或?yàn)E用等;②重大軀體疾病史,尤其是可能與大腦組織變化相關(guān)的疾病,例如:高血壓、糖尿病或腫瘤轉(zhuǎn)移性疾病;③神經(jīng)系統(tǒng)異常史,包括重大頭部創(chuàng)傷(持續(xù)5 min以上的意識(shí)喪失)、癲癇、腦血管病和腦腫瘤和神經(jīng)變性疾病;④可能導(dǎo)致心境障礙癥狀的軀體疾病,如甲狀腺疾病等;⑤有磁共振掃描禁忌證;⑥有tDCS禁忌證,如顱內(nèi)植入物、頭皮破潰等。

本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2021-KY134-01)。

1.2 方法

1.2.1 一般資料和臨床數(shù)據(jù)采集 收集入組被試的性別、年齡、教育程度、發(fā)病年齡、病程、診斷等信息;分別收集入組HD-tDCS治療前和治療后的HAMD-17、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)總分;治療結(jié)束后根據(jù)HAMD-17減分率是否≥50%進(jìn)行分組,HAMD-17減分率=(基線時(shí)HAMD評(píng)分-療效評(píng)定時(shí)HAMD評(píng)分)/基線時(shí)HAMD總分×100%,減分率≥50%認(rèn)為有效。

1.2.2 磁共振掃描及預(yù)處理 所有被試在開始HD-tDCS治療前和20次治療后的2 d內(nèi)完成磁共振掃描,掃描設(shè)備采用的是德國西門子Magnetom Prisma 3.0T磁共振。掃描前提醒受試者在整個(gè)掃描過程中保持閉眼和身體不動(dòng),盡量不做任何思考活動(dòng)并盡量保持清醒。為受試者提供隔音耳塞,以盡量降低掃描時(shí)噪音的影響。靜息態(tài)功能磁共振成像(rs-fMRI)參數(shù)如下:重復(fù)時(shí)間=500 ms,回波時(shí)間=30 ms,翻轉(zhuǎn)角=60 °,矩陣=64×64, 視野=224×224 mm2,掃描層數(shù)35層,層厚=3.5 mm,層距=0.5 mm,體素大小=3.5 mm3,掃描時(shí)間8 min7 s。頭動(dòng)小于3 mm平移和/或3 °旋轉(zhuǎn)的被試者數(shù)據(jù)將納入最終分析。rs-fMRI預(yù)處理:移除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn),排除機(jī)器啟動(dòng)和參與者適應(yīng)環(huán)境對數(shù)據(jù)的影響,保證信號(hào)穩(wěn)定;層間時(shí)間差異校正;頭動(dòng)校正及檢查;應(yīng)用3 mm3的采樣分辨率把所有受試者的圖像標(biāo)準(zhǔn)化到蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所(Montreal neurological institute,MNI)標(biāo)準(zhǔn)空間的標(biāo)準(zhǔn)回波平面成像(echo planar imaging,EPI)模板以進(jìn)行空間標(biāo)準(zhǔn)化;采用6 mm3的高斯核對圖像進(jìn)行平滑;去除在掃描過程中機(jī)器發(fā)熱而導(dǎo)致圖像隨掃描時(shí)間的持續(xù)而呈現(xiàn)一種線性變化的趨勢。計(jì)算ALFF指標(biāo):波段(0.01～0.08 Hz)。

1.2.3 HD-tDCS治療方案 采用南京沃高醫(yī)療經(jīng)顱電刺激儀VC-8000F,中心電極放置在左側(cè)DLPFC,即國際腦電圖10～20定位系統(tǒng)F3處,4個(gè)周圍電極以環(huán)形排列放置在距中心電極3.5 cm處,即國際腦電圖10～20定位系統(tǒng)F1、F5、AF3、FC3處;中心電極極性:陽極;刺激電流強(qiáng)度:2 mA;刺激時(shí)間:20 min;每天2次,每周持續(xù)治療5 d、暫停2 d,治療共2周,共計(jì)20次治療。

圖1 HD-tDCS治療前后ALFF結(jié)果

1.2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共入組30例青少年心境障礙抑郁發(fā)作患者,2例因頭動(dòng)>3 mm而排除,最終28例(男性9例,女性19例)納入分析,年齡14～17歲,中位數(shù)15歲;教育程度(9.18±1.54)年;發(fā)病年齡(13.36±1.95)歲;病程13～33.75個(gè)月,中位數(shù)18個(gè)月。

2.2 治療前后HAMD-17、HAMA評(píng)分比較

對HD-tDCS治療前后HAMD-17、HAMA評(píng)分進(jìn)行配對t檢驗(yàn)分析后,發(fā)現(xiàn)治療后HAMD-17評(píng)分、HAMA評(píng)分均顯著降低(P均<0.001)。詳見表1。

表1 HD-tDCS治療前后臨床量表結(jié)果

2.3 HD-tDCS治療前后ALFF比較

對HD-tDCS治療前后ALFF進(jìn)行配對t檢驗(yàn)分析后,發(fā)現(xiàn)HD-tDCS治療后右側(cè)中央前回、右側(cè)回直肌ALFF顯著降低(GRF校正,MNI坐標(biāo)x=48,y=-15,z=42,t峰點(diǎn)=-3.816,P<0.05;MNI坐標(biāo)x=3,y=42,z=-18,t峰點(diǎn)=-4.077,P<0.05),詳見表2,見圖1。

表2 HD-tDCS治療前后ALFF差異腦區(qū)

2.4 有效組與無效組一般資料和臨床量表結(jié)果

根據(jù)HAMD-17減分率是否≥50%分組,有效組12例、無效組16例,兩組在性別、年齡、教育程度、發(fā)病年齡、病程、診斷等基本資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療前兩組HAMD-17、HAMA評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;經(jīng)過HD-tDCS治療后兩組HAMD-17、HAMA評(píng)分均顯著降低,且在治療后有效組評(píng)分更低(P<0.05)。見表3。

表3 兩組人口學(xué)資料和臨床量表比較

2.5 有效組與無效組ALFF結(jié)果比較

對有效組和無效組HD-tDCS治療前的ALFF進(jìn)行兩樣本t檢驗(yàn)后,發(fā)現(xiàn)與無效組對比,有效組右側(cè)楔前葉ALFF顯著升高(GRF校正,MNI坐標(biāo)x=12,y=-57,z=45,t峰點(diǎn)=3.816,P<0.05);左側(cè)距狀裂周圍皮層ALFF顯著降低(GRF校正,MNI坐標(biāo)x=-3,y=-75,z=15,t峰點(diǎn)=-4.127,P<0.05),詳見圖2,見表4。

圖2 有效組與無效組HD-tDCS治療前ALFF差異結(jié)果

表4 有效組與無效組HD-tDCS治療前ALFF差異腦區(qū)

2.6 回歸預(yù)測模型

回歸預(yù)測模型研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),治療前右楔前葉ALFF值能夠作為HD-tDCS治療療效預(yù)測指標(biāo)?；貧w預(yù)測模型:曲線下面積=0.828,敏感度=0.667,特異度=0.875。

3 討論

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)過HD-tDCS治療,患者的抑郁癥狀、焦慮癥狀減輕;右側(cè)中央前回、右側(cè)回直肌的ALFF降低。治療前有效組與無效組腦功能影像存在差異,即有效組右楔前葉ALFF更高、左側(cè)距狀裂周圍皮層ALFF更低。構(gòu)建回歸預(yù)測模型后發(fā)現(xiàn) :治療前右楔前葉ALFF值能夠預(yù)測HD-tDCS療效,即ALFF值越大,HD-tDCS治療越有效。神經(jīng)影像學(xué)研究表明:抑郁發(fā)作患者左側(cè)DLPFC功能減低、右側(cè)DLPFC功能增高[6],神經(jīng)調(diào)控技術(shù)治療抑郁發(fā)作多選擇興奮左側(cè)DLPFC和或抑制右側(cè)DLPFC的功能[7-8]。有Meta分析探索了以DLPFC為刺激靶點(diǎn)的tDCS治療成人抑郁的臨床療效,結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后真刺激組患者的抑郁分?jǐn)?shù)顯著低于偽刺激組[9],本研究同樣選擇了興奮DLPFC為刺激靶點(diǎn),發(fā)現(xiàn)此治療方案也能夠緩解青少年心境障礙抑郁發(fā)作的抑郁癥狀。本研究還發(fā)現(xiàn)HD-tDCS能夠緩解青少年心境障礙抑郁發(fā)作的焦慮癥狀,這也和既往的研究結(jié)果一致[10]。

前額葉功能的改變是抑郁癥關(guān)鍵病理機(jī)制,與情緒調(diào)節(jié)異常、認(rèn)知損害、執(zhí)行功能降低、記憶力注意力下降等存在密切關(guān)系,其中的DLPFC區(qū)域是介導(dǎo)情緒調(diào)節(jié)的關(guān)鍵腦區(qū)[11]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn):經(jīng)過治療后左側(cè)額葉的功能雖然沒有顯著改變,但右側(cè)的額葉ALFF顯著降低,表明右側(cè)額葉異常增高功能活動(dòng)經(jīng)過治療后改善,與既往的研究結(jié)果一致[12]。

楔前葉為默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵腦區(qū),它的功能異常不僅導(dǎo)致視覺感知、記憶提取、自我意識(shí)維持等功能的損害,也可能與抑郁情緒有關(guān),有研究發(fā)現(xiàn):觀看悲觀的電影畫面時(shí),健康人的楔前葉的功能活動(dòng)增強(qiáng),而且增強(qiáng)程度與悲傷情緒體驗(yàn)呈正相關(guān)[13]。本研究發(fā)現(xiàn):HD-tDCS治療前右楔前葉ALFF值在有效組與無效組差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明它可能與HD-tDCS治療療效有關(guān),也進(jìn)一步驗(yàn)證了楔前葉在情緒調(diào)節(jié)中的重要地位。距狀回位于枕葉,與視覺、語言、抽象概念等功能密切相關(guān),本研究發(fā)現(xiàn)有效組在治療前該腦區(qū)ALFF值更低,說明它也可能與HD-tDCS療效有關(guān)。

多項(xiàng)meta分析表明:tDCS治療抑郁發(fā)作是有效的,但不同的研究療效差異卻很大,可能與治療參數(shù)、人群特征等因素有關(guān)。因此,識(shí)別出能夠早期預(yù)測tDCS療效的特征,更準(zhǔn)確地篩選出適合tDCS的患者,避免醫(yī)療資源的浪費(fèi)。盡管既往已經(jīng)有一些研究探索了可能的生物學(xué)標(biāo)志來預(yù)測tDCS的治療療效,但很少有研究通過腦功能影像來預(yù)測其療效。[14-15]。本研究回歸預(yù)測模型發(fā)現(xiàn):治療前右楔前葉ALFF值越高,預(yù)示著HD-tDCS的療效越好,這一發(fā)現(xiàn)有助于早期識(shí)別出對HD-tDCS治療敏感的青少年心境障礙抑郁發(fā)作患者,為其選擇最優(yōu)的治療方案,縮短治療時(shí)間,降低治療成本。

綜上所述,HD-tDCS可以作為青少年心境障礙抑郁發(fā)作的輔助治療策略;治療前右楔前葉ALFF值可輔助臨床早期預(yù)測青少年心境障礙抑郁發(fā)作患者HD-tDCS治療的療效。本研究存在一定的局限性。首先,本研究樣本量較小,這可能對實(shí)驗(yàn)結(jié)果造成影響;其次,本研究雖然對被試使用的藥物種類和劑量進(jìn)行了限定,但仍然無法排除藥物對于結(jié)果的影響;第三,本研究未設(shè)置偽刺激對照組,解讀結(jié)論時(shí)需謹(jǐn)慎。未來的研究需要更精細(xì)的設(shè)計(jì)、更大樣本量來進(jìn)一步評(píng)估HD-tDCS對青少年抑郁的療效,探索其作用機(jī)制和療效預(yù)測因素。