右額下回島蓋部beta事件相關(guān)去同步化與抗抑郁早期療效相關(guān)性的腦磁圖研究

熊婷婷,夏逸,花玲玲,湯浩,尤為,閻銳,盧青,姚志劍

抑郁癥患者存在認知功能受損,且認知功能損害與抑郁癥復(fù)發(fā)、自殺風(fēng)險升高及療效欠佳有著密切關(guān)聯(lián)[1]。反應(yīng)抑制是執(zhí)行功能的重要組成部分,既往關(guān)于抑郁癥患者的事件相關(guān)電位及與功能磁共振研究均提示抑郁癥患者存在反應(yīng)抑制功能受損,且最近的研究表明,反應(yīng)抑制缺陷也可能是抗抑郁藥物治療反應(yīng)不良的基礎(chǔ)[2]。右額下回島蓋部為抑制控制網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵腦區(qū)[3],該區(qū)受損的程度與反應(yīng)抑制能力受損程度呈正相關(guān),且在治療后趨于正常[4]。反應(yīng)抑制是由右額下回發(fā)起的,由beta振蕩實現(xiàn)[5],當(dāng)大腦皮質(zhì)層某區(qū)域收到動作指令或想象運動等刺激時,因被激活,此時該區(qū)域代謝加快,進行信息加工導(dǎo)致特定頻段的腦電信號的振幅減低,這種電生理現(xiàn)象稱為事件相關(guān)去同步化(ERD)[6]。而在反應(yīng)抑制過程中可以觀察到beta頻段的顯著去同步化活動[7]。盡管治療手段多樣,大約30%～50%的抑郁癥患者對治療沒有反應(yīng)[8],因此急需基線即可預(yù)測療效的相關(guān)指標(biāo),相關(guān)研究證實抗抑郁治療前2周的改善是后期療效的高度敏感預(yù)測因子[9],但目前關(guān)于認知功能損害能否有效預(yù)測抑郁癥臨床治療療效仍無法明確。因此,本研究特征性選取右額下回島蓋部作為感興趣腦區(qū),分析反應(yīng)抑制任務(wù)下腦區(qū)事件相關(guān)去同步化與早期抗抑郁療效的關(guān)系,以期輔助患者臨床診療 。

1 對象和方法

1.1 對象

抑郁癥組 :篩選南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院精神科住院的抑郁癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn) :①符合 DSM-5抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn);②右利手;③年齡18～45歲;④17項漢密爾頓抑郁量表 (HAMD 17)評分≥17分;⑤近2周未服用抗抑郁藥物、心境穩(wěn)定劑及其他精神科藥物,入組前6個月未接受任何物理治療。排除標(biāo)準(zhǔn):①既往有躁狂或輕躁狂發(fā)作史;②共病精神病性障礙;③精神發(fā)育遲滯、人格障礙或明顯人格障礙偏倚;④腦外傷或者腦血管意外史;⑤患有其他嚴(yán)重內(nèi)分泌、血液系統(tǒng)或可能干擾試驗的軀體性疾病;⑥近期內(nèi)有過嚴(yán)重感染或經(jīng)歷手術(shù)者;⑦酒精及物質(zhì)濫用史;⑧妊娠或哺乳期婦女;⑨近1個月接受過物理治療者;⑩有腦磁圖或核磁共振掃描禁忌證。抑郁癥組患者的具體治療情況如下:29例患者使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs),14例患者使用選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs), 3例患者接受2種抗抑郁藥聯(lián)合用藥(SSRIs或SNRIs,NaSSA)。抑郁癥組基線篩選入組46例,以治療2周后HAMD 17分減分率50%為界限,劃分抑郁癥患者為治療早期有效組(23例)、早期無效組 (23例)。

對照組為健康志愿者。入組標(biāo)準(zhǔn):①年齡 18～45 歲 ;②右利手;③年齡、性別、受教育年限與抑郁癥組匹配。排除標(biāo)準(zhǔn)與抑郁癥組相同。對照組最終入組25例 ,所有受試者均為右利手。

本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),所有入組被試均簽署書面知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床評定 基線期以及治療2周后,所有被試完成HAMD 17評分, HAMD 17嚴(yán)重程度的劃界是:24分以上為嚴(yán)重抑郁,17分為中度抑郁[10]。

1.2.2 數(shù)據(jù)采集及實驗范式 使用加拿大VSM醫(yī)療技術(shù)公司生產(chǎn)的CTF．275信道全頭型腦磁圖(MEG)系統(tǒng)持續(xù)掃描所有受試者閉眼靜息態(tài)腦磁圖信號。采樣nCf～q為4 min,采樣率為1 200 Hz并監(jiān)控垂直及水平眼電圖,自動除去超過150 V的信號。記錄前后進行頭定位以排除頭部移動造成誤差。 磁共振掃描應(yīng)用美國 GEsignaNV/I1.5T超導(dǎo)型磁共振儀,掃描前用外科導(dǎo)航定位標(biāo)志固定于之前雙側(cè)耳前鼻根(腦磁圖定位點 ),為腦磁圖與磁共振融合點 。具體掃描參數(shù)如下:視野 (FOV)=240 mm×240 mm,矩陣=256×256,脈沖重復(fù)時間=33．333 s,脈沖回波時間=9 ms,反轉(zhuǎn)時間=0,平均指數(shù)=1,成像頻率=63．849208。Go/No-Go實驗范式:被試在MEG掃描中完成Go/No-Go任務(wù)。它由隨機顯示的視覺提示任務(wù)組成,包括128個“Go”刺激和32個“No go”刺激。刺激使用BrainX進行控制。每次試驗開始時,白色燈光在灰色背景的中央顯示1 500 ms?！癎o”刺激以“長綠色”燈提示,直到響應(yīng)按鈕被按下,如果沒有響應(yīng)則持續(xù)300 ms?！癗o go”刺激用“短綠(50 ms)+短紅(100 ms)”燈提示,顯示150 ms。試驗順序是偽隨機和排列的,在15%的試驗中,在3次、5次和7次“Go”后顯示“No go”提示,在10%的試驗中,在2次、4次和6次“Go”后顯示“No go”提示。參與者被要求將注意力集中在白光上,并在每次啟動提示出現(xiàn)時盡快用右手按下響應(yīng)按鈕,而在禁止啟動提示出現(xiàn)時不要按下按鈕。在實驗正式開始前,所有參與者都進行了30次試驗,以確認他們是否理解了任務(wù)。

1.2.3 磁源影像預(yù)處理及分析 運用 fieldtrip(http://www.fieldtriptoolbox.org/)對原始數(shù)據(jù)進行預(yù)處理和源重建,腦區(qū)信號基于 AAL(Automated Anatomical Labeling)模板從源重建后的體素信號計算得到。并提取200～500 ms感興趣腦區(qū)的beta(13～30 Hz)頻段信號,ERD通過時間-頻率圖除以基線狀態(tài)來描述,特定時段和頻段上的能量通過計算功率譜P 得到。

1.2.4 統(tǒng)計學(xué)方法 一般人口學(xué)資料及癥狀學(xué)相關(guān)資料的統(tǒng)計由SPSS 20完成。其中計量資料在3組間進行單因素方差分析,計量資料 (HAMD 17評分、發(fā)病年齡、此次病程)在有效組和無效組間進行雙樣本t檢驗,計數(shù)資料采用卡方檢驗比較組間差異。3組間ERD的比較采用ANOVA分析,以ERD為自變量,HAMD 17兩周減分率為因變量進行Spearman相關(guān)性分析。

2 結(jié)果

2.1 各組一般臨床資料比較

3組年齡、性別、受教育年限差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,有效組、無效組的基線HAMD 17分差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義,見表1。本研究采用真實世界研究的方法,不干預(yù)藥物選擇,患者入組后2周的用藥均為常規(guī)劑量的抗抑郁藥物。

表1 抑郁癥組與對照組人口學(xué)和一般臨床資料

2.2 抑郁癥組和對照組基線狀態(tài)能量比較

與對照組相比,抑郁癥組基線右額下回島蓋部beta頻段的ERD 減少。且與早期治療有效組相比,無效組右額下回島蓋部事件相關(guān)去同步化程度更差(P<0.001)。見圖1。

圖1 抑郁癥組和對照組基線時ERD的差異

2.3 右額下回島蓋部能量激活與療效相關(guān)性

相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)右額下回島蓋部(r=-0.397,P=0.006)beta頻段的ERD 與2周HAMD 17減分率呈明顯負相關(guān),提示右額下回島蓋部beta頻段ERD越小的患者療效越差。

3 討論

本研究聚焦于探討不同早期療效組(即早期有效組、無效組)和健康對照組之間在反應(yīng)抑制任務(wù)中腦區(qū)的事件相關(guān)去同步化,并進一步探討了抑制控制網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵腦區(qū)beta頻段的ERD與早期抗抑郁療效的關(guān)系,以明確上述特征性改變對于早期療效預(yù)測的潛在價值。本研究主要發(fā)現(xiàn)抑郁癥組(包含早期治療有效組和無效組患者)中右額下回島蓋部beta頻段ERD與健康對照組相比明顯減少,3組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義,并且通過beta頻段ERD可以在判斷早期療效上獲得較好的區(qū)分效能。提示抑郁癥患者反應(yīng)抑制能力受損,且反應(yīng)抑制缺陷可能是藥物應(yīng)答不佳的基礎(chǔ)。

反應(yīng)抑制是指抑制不符合當(dāng)前需要的或不恰當(dāng)行為反應(yīng)的能力[11]。在反應(yīng)抑制過程中,可以觀察到以右額下回為主導(dǎo)抑制控制網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部beta頻段的顯著去同步化活動[7],而右額下回島蓋部作為關(guān)鍵腦區(qū),該區(qū)域的損傷對反應(yīng)抑制的影響最大[3]。既往有研究通過經(jīng)顱磁刺激降低右額下回的興奮性以達到功能損傷目的, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)反應(yīng)抑制能力降低[12]。本研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者組(包含早期治療有效組和無效組患者)在執(zhí)行Go/No-Go任務(wù)中右額下回島蓋部中beta頻段ERD與健康對照組相比明顯減少,提示抑制控制受損明顯,這與既往研究一致。研究表明抑郁癥患者右額下回通常為低水平激活,且活動水平與抑制功能呈正相關(guān),充分的抗抑郁藥物加心理治療后趨于正常[4]。經(jīng)顱直流電刺激作用于右額下回使其活性增強能夠顯著提升反應(yīng)抑制能力[13]。由于本研究尚缺乏治療后的影像學(xué)數(shù)據(jù),治療后變化及療效好轉(zhuǎn)時其beta頻段ERD是否恢復(fù)正常不得而知,需進一步擴充樣本分析治療前后變化。

本研究發(fā)現(xiàn)基線期右額下回島蓋部beta頻段ERD與HAMD 17兩周減分率呈顯著負相關(guān),即beta頻段ERD越小,提示療效越差。目前尚缺乏beta頻段ERD在療效預(yù)測中的研究,故通過抑郁障礙患者在反應(yīng)抑制任務(wù)中的表現(xiàn)來推測ERD與療效的相關(guān)性。一項包括80例抑郁癥(MDD)患者的fMRI研究[2]發(fā)現(xiàn),在Go-NoGo任務(wù)中背外側(cè)前額葉皮質(zhì)的高激活與隨后對文拉法辛、艾司西酞普蘭和舍曲林的療效相關(guān),提示抑制能力受損越明顯,恢復(fù)速度越慢,進而療效越差。ERD為特定頻段腦區(qū)能量的衰減,被視為大腦激活的指標(biāo)。beta頻段的ERD受許多生理或病理因素影響。例如,健康老年人的運動表現(xiàn)不佳與beta振蕩的變化有關(guān)[14]。腦卒中[15]、帕金森[16]患者的ERD降低,腦癱[17]患者的ERD異常增高,而本研究在抑郁癥患者中也發(fā)現(xiàn)了在反應(yīng)抑制任務(wù)中ERD的降低。在能量的研究中,抑郁發(fā)作患者經(jīng)過重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)治療后,左背外側(cè)前額葉皮質(zhì)的靜息beta能量增強,代謝活動增加[18]。一些學(xué)者提出治療前前額葉beta波低能量是抑郁癥患者治療無效的特征性表現(xiàn)[19],且有研究提示基線腦電 beta 波能量能夠?qū)TMS治療應(yīng)答組和無應(yīng)答組識別準(zhǔn)確率達到91.3%[20],提示beta頻段的激活水平與早期抗抑郁療效存在相關(guān)。而本研究通過Go/No-Go任務(wù)探究任務(wù)態(tài)下反應(yīng)抑制相關(guān)電生理機制,得出beta頻段ERD水平的降低與早期療效欠佳相關(guān)的結(jié)果,這與既往靜息態(tài)研究結(jié)果相互印證,進一步論證了反應(yīng)抑制缺陷可能是藥物應(yīng)答不佳的基礎(chǔ)。

綜上,本研究結(jié)果提示抑郁癥患者存在包含右額下回島蓋部在內(nèi)的抑制控制網(wǎng)絡(luò)功能異常,在beta頻段體現(xiàn)的尤為明顯。抑郁癥患者在需要反應(yīng)抑制、隨著時間的推移集中精力選擇相關(guān)反應(yīng)和計劃的執(zhí)行功能任務(wù)中表現(xiàn)不佳,往往提示存在更差的療效。這也提示臨床醫(yī)生除患者情緒癥狀之外,需重視認知功能受損對其預(yù)后的影響。

本研究亦存在不足之處,受限于樣本量,雖然是真實世界研究,沒有對藥物種類進行嚴(yán)格限制,未來將進一步擴大樣本量,優(yōu)化實驗設(shè)計,對抗抑郁藥進行分層研究和關(guān)聯(lián)性分析。本研究僅分析了治療前的MEG數(shù)據(jù),未能對治療后臨床癥狀、影像數(shù)據(jù)變化進行隨訪,未來可以增加治療后樣本,實現(xiàn)治療前后比較。盡管存在以上不足,真實世界研究對于臨床實際治療亦有相當(dāng)?shù)闹笇?dǎo)意義,基線期右額下回島蓋部beta頻段事件相關(guān)去同步化水平對于初始2周的抗抑郁藥物治療的療效預(yù)判,提供一定的客觀依據(jù)。