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    模型引導(dǎo)的藥物開(kāi)發(fā)在新藥研發(fā)中的應(yīng)用

    2023-10-21 09:55:46左玉慧王春影孫愛(ài)峰
    關(guān)鍵詞:新藥定量決策

    左玉慧,王春影,孫愛(ài)峰

    1. 白城中心醫(yī)院藥劑科,吉林白城 137000;2. 白城市衛(wèi)生急救中心,吉林白城 137000

    隨著新興科技飛速發(fā)展以及隨之而來(lái)的產(chǎn)業(yè)變更轉(zhuǎn)型,我國(guó)已經(jīng)進(jìn)入“十四五”的發(fā)展階段,“創(chuàng)新”與“科技”賦能已幾乎成為各行各業(yè)發(fā)展的新動(dòng)力,在此背景下的生物醫(yī)藥相關(guān)產(chǎn)業(yè)也取得了較大的發(fā)展,尤其在制藥領(lǐng)域,我國(guó)逐步從“制藥大國(guó)”加速邁向“制藥強(qiáng)國(guó)”。根據(jù)《構(gòu)建中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)(2021—2025)》報(bào)告,在2020 年,我國(guó)對(duì)全球醫(yī)藥研發(fā)的貢獻(xiàn)可以躋身“第二梯隊(duì)”前列,對(duì)全球研發(fā)管線(xiàn)產(chǎn)品數(shù)量貢獻(xiàn)率躍至約14%,全球排名第二。在先進(jìn)的新藥研發(fā)領(lǐng)域,模型引導(dǎo)的藥物開(kāi)發(fā)(model-informed drug development, MIDD)起到了較為重要的作用,其促進(jìn)了研發(fā)決策乃至先進(jìn)監(jiān)管部門(mén)的監(jiān)管決策[1],實(shí)際上,在當(dāng)今時(shí)代背景下,幾乎所有的藥物發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)都涉及某種程度的MIDD 應(yīng)用,MIDD 具有較為廣泛的應(yīng)用場(chǎng)景,值得產(chǎn)業(yè)界和學(xué)術(shù)界進(jìn)一步深挖其潛在內(nèi)涵及價(jià)值,并對(duì)于MIDD 的未來(lái)發(fā)展策略進(jìn)行深入思考。

    1 MIDD 的概念、內(nèi)涵與發(fā)展

    MIDD 在近年來(lái)獲得了較為廣泛的關(guān)注,但它實(shí)際上是在多年前隨著藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)(pharmaco kinetics / pharmaco dynamics, PK/PD)和群體藥代動(dòng)力學(xué)模型(population pharmacokinetics, PopPK)以及“模型和模擬”(modelling & simulation, M&S)概念的引入而開(kāi)始的。在20 世紀(jì)90 年代,它主要是通過(guò)實(shí)驗(yàn)來(lái)支持藥物開(kāi)發(fā)項(xiàng)目,但對(duì)決策的制定并不舉足輕重。近年來(lái),PopPK 和PK/PD 的使用已逐步深入到藥物開(kāi)發(fā)中,并成為許多國(guó)際監(jiān)管指導(dǎo)文件和框架的重要組成部分。盡管不同區(qū)域的監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)MIDD 的概念闡述略有差異,但統(tǒng)觀不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)MIDD 的理解不難發(fā)現(xiàn)其本質(zhì)是一種方法論或方法學(xué),或者現(xiàn)代科學(xué)理念下的定量方法以支持一系列藥物研發(fā)全過(guò)程中的決策。以國(guó)際上較為成熟的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)為例,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)就經(jīng)常提及“定量方法與建?!保╭ualitative and quantitative methods, QMM),近年來(lái)已經(jīng)發(fā)布了較多的指導(dǎo)原則并形成了一定規(guī)范體系,同時(shí),在疾病模型數(shù)據(jù)庫(kù)[2]等支持體系的構(gòu)建方面也已形成了一定積累;歐洲制藥工業(yè)和協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì)(European Federation of Pharmaceutical Industriesand Associations, EFPIA)也于2016 年發(fā)布了模型引導(dǎo)的藥物發(fā)現(xiàn)和研發(fā)(MIDD)白皮書(shū),歐洲藥品管理局(European Medicines Agency, EMA)也發(fā)布了一系列相關(guān)指南文件[2]指導(dǎo)相關(guān)從業(yè)者利用MIDD 更好地提高新藥研發(fā)的效率和質(zhì)量。根據(jù)我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心(Center for Drug Evaluation, CDE)發(fā)布的《模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》中的定義,MIDD 指通過(guò)采用建模與模擬技術(shù)對(duì)生理學(xué)、藥理學(xué)以及疾病過(guò)程等信息進(jìn)行整合和定量研究,從而指導(dǎo)新藥研發(fā)和決策。有學(xué)者指出,MIDD 是通過(guò)M&S 來(lái)完成定量評(píng)估[2],因此,“M&S”是MIDD 的技術(shù)核心,其技術(shù)的發(fā)展也為藥物研發(fā)的不同細(xì)分領(lǐng)域的發(fā)展起到了推進(jìn)作用,例如在臨床藥理方面,其常用的模型包括PopPK、暴露量-效應(yīng)(exposure response, E-R)關(guān)系模型等[3],也包括一些新興的建模技術(shù),例如定量系統(tǒng)藥理學(xué)(quantitative systems pharmacology, QSP)建模、人工智能/機(jī)器學(xué)習(xí)建模等。根據(jù)不同的需要,單一的建模方法或各種建模方法的組合可以推動(dòng)決策和優(yōu)化臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。在具體應(yīng)用層面可以包括針對(duì)特殊人群的模型指導(dǎo)下的外推,例如成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的定量方法等。

    實(shí)際上,在具體應(yīng)用層面上,MIDD 在新藥、仿制藥(化學(xué)藥品、生物制品等)開(kāi)發(fā)的整個(gè)生命周期都可起到關(guān)鍵作用,其應(yīng)用可以涵蓋藥物研發(fā)乃至上市后的全階段,覆蓋藥物整個(gè)生命周期。在新藥開(kāi)發(fā)中,MIDD 方法經(jīng)常用于為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供信息,包括劑量選擇/優(yōu)化,幫助評(píng)估關(guān)鍵的監(jiān)管審查問(wèn)題,例如有效性證據(jù)和政策的制定等方面。同時(shí),在生物醫(yī)藥領(lǐng)域中,MIDD 的應(yīng)用趨勢(shì)逐步擴(kuò)展,也意味著M&S 的作用越來(lái)越大,且得到了從業(yè)者的較高認(rèn)可和重視。隨著更多的信息和知識(shí)在藥物上市批準(zhǔn)前就可獲得,定量數(shù)學(xué)模型在支持藥物開(kāi)發(fā)和批準(zhǔn)方面變得不可或缺。雖然應(yīng)用MIDD為新興的細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)提供信息還處于早期階段,但MIDD 未來(lái)的應(yīng)用潛力包括對(duì)生物活性/藥效學(xué)、細(xì)胞擴(kuò)增/持久性、轉(zhuǎn)基因表達(dá)、免疫反應(yīng)、安全性和療效等相關(guān)信息的理解和定量評(píng)估。在監(jiān)管層面上,不難發(fā)現(xiàn),我國(guó)及國(guó)外成熟藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)均發(fā)布了大量的技術(shù)指導(dǎo)原則,例如我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)發(fā)布的《成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的定量方法學(xué)指導(dǎo)原則(試行)》《生理藥代動(dòng)力學(xué)模型在兒科人群藥物研發(fā)中應(yīng)用的技術(shù)指導(dǎo)原則》等指導(dǎo)原則,MIDD 的監(jiān)管指導(dǎo)體系已經(jīng)逐漸成熟;美國(guó)FDA 及歐洲藥品管理局(EMA)發(fā)展發(fā)布的群體藥代動(dòng)力學(xué)研究報(bào)告的指導(dǎo)原則等,為MIDD 在新藥研發(fā)中的應(yīng)用提供了指導(dǎo)。綜上,隨著科技的發(fā)展與不斷創(chuàng)新、新藥研發(fā)從業(yè)人員對(duì)MIDD 理解和認(rèn)識(shí)的加深,以及監(jiān)管層面的逐步完善,更廣泛地采用MIDD 有望徹底改變藥物開(kāi)發(fā),為患者和社會(huì)帶來(lái)更大的利益[4]。

    2 MIDD 在新藥研發(fā)中的應(yīng)用

    MIDD 作為一個(gè)定量的平臺(tái),可以整合從非臨床研究和臨床研究中獲得的信息,同時(shí)基礎(chǔ)生物學(xué)、病理生理學(xué)和藥理學(xué)的一般理解也可納入模型中。正如前文所提及的MIDD 在新藥研發(fā)中的應(yīng)用較為廣泛,覆蓋了非臨床、藥學(xué)、臨床全過(guò)程,同時(shí)也對(duì)重大關(guān)鍵決策點(diǎn)發(fā)揮了重要作用[1,5]。有研究從當(dāng)前新藥臨床藥理研究方面的應(yīng)用角度將應(yīng)用主要?dú)w納為整合稀疏數(shù)據(jù)、評(píng)估個(gè)體變異、優(yōu)化給藥劑量、指導(dǎo)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)等方面,以上方面為新藥研發(fā)過(guò)程中的決策起到了更科學(xué)且定量的增強(qiáng)新藥研發(fā)不確定中的可預(yù)測(cè)性[1]。也有研究從MIDD 的核心技術(shù)“M&S”出發(fā),從新藥研發(fā)周期的角度闡述了從藥物發(fā)現(xiàn)到臨床前及臨床開(kāi)發(fā)以及后期監(jiān)管評(píng)估等階段的應(yīng)用[2]。還有學(xué)者從某類(lèi)藥物的研發(fā)出發(fā),從案例分享的角度闡述MIDD 的具體應(yīng)用,可以包括研發(fā)早期、晚期以及上市后階段[6]。但是很少有研究從宏觀和微觀層面剖析MIDD 在新藥研發(fā)中的應(yīng)用,因此本文將從宏觀的角度,在新藥研發(fā)企業(yè)及藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)層面分別闡釋MIDD 在新藥研發(fā)過(guò)程中所扮演的角色,并進(jìn)一步結(jié)合案例從微觀視角分別論述其在新藥研發(fā)中的應(yīng)用。

    2.1 新藥研發(fā)企業(yè)——輔助臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

    新藥從研發(fā)到上市勢(shì)必會(huì)經(jīng)歷從早期臨床研究到探索性臨床研究、確證性研究階段,隨著受試者例數(shù)的增多,高昂的研發(fā)成本是當(dāng)今新藥開(kāi)發(fā)的一個(gè)巨大挑戰(zhàn);同時(shí)對(duì)于新藥研發(fā)而言,每一個(gè)階段幾乎都面臨了較多的不確定性,例如受試者人群的選擇、給藥劑量的優(yōu)化等,每一個(gè)細(xì)節(jié)都可以影響臨床試驗(yàn)的開(kāi)發(fā)方向乃至新藥研發(fā)的成功與否。對(duì)于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),在適應(yīng)證方面,根據(jù)我國(guó)2021年度藥品審評(píng)報(bào)告,適應(yīng)證分布最多的為抗腫瘤藥物,實(shí)際上也是MIDD 應(yīng)用較多的疾病領(lǐng)域,同時(shí),在受試者人群方面,我國(guó)也通過(guò)制定相關(guān)政策性文件以及積極構(gòu)建相應(yīng)指導(dǎo)原則等方式促進(jìn)兒童用藥研發(fā)創(chuàng)新,美國(guó)FDA 針對(duì)兒童用藥的研發(fā)更是制定了對(duì)于新藥研發(fā)企業(yè)較為有利的優(yōu)惠政策(如專(zhuān)利保護(hù)期、兒科罕見(jiàn)病優(yōu)惠券等),MIDD 的模型和模擬對(duì)于兒童用藥而言也具有較為重要的意義。具體而言,MIDD 方法可以利用特定藥物開(kāi)發(fā)項(xiàng)目的發(fā)現(xiàn),通過(guò)同一疾病群體的不同項(xiàng)目收集的數(shù)據(jù),以及從具有類(lèi)似作用機(jī)制的其他化合物中學(xué)習(xí)。模擬可以直接比較多個(gè)設(shè)計(jì)因素的效果,包括樣本量、訪視時(shí)間和試驗(yàn)時(shí)間等。通過(guò)建模和模擬可以?xún)?yōu)化臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),進(jìn)而提高臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目的成功率和效率[7]。針對(duì)非小細(xì)胞肺癌疾病領(lǐng)域的新藥研發(fā),有研究指出可以通過(guò)Cox 模型篩選11 個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素,利用混合指數(shù)衰減和線(xiàn)性增長(zhǎng)模型對(duì)腫瘤大小進(jìn)行建模。存活時(shí)間用參數(shù)模型描述[8]。東部合作腫瘤學(xué)組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評(píng)分和基線(xiàn)腫瘤大小可作為一致性的生存預(yù)后因素,參數(shù)化生存模型包括ECOG 評(píng)分、基線(xiàn)腫瘤大小和第8 周腫瘤大小變化可作為生存期的預(yù)測(cè)因素。生存模型和腫瘤模型將有利于模擬非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer, NSCLC)試驗(yàn)和優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)。在具體新藥研發(fā)案例中,帕博利珠單抗[6]的臨床研究早期及晚期臨床研究階段就利用了MIDD 優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì),研發(fā)人員分別構(gòu)建了預(yù)測(cè)帕博利珠單抗對(duì)患者腫瘤抑制生長(zhǎng)率的模型和預(yù)測(cè)不同給藥方案下的臨床藥理學(xué)特征的popPK模型,可以進(jìn)一步優(yōu)化給藥劑量、提高試驗(yàn)效率,與之同靶點(diǎn)的納武利尤單抗也采用了popPK 模型,分析了種族差異,對(duì)于中國(guó)人群的種族因素對(duì)PK 參數(shù)的影響提供了較為充分的依據(jù);在利伐沙班干混懸劑[9]首個(gè)兒科適應(yīng)證的開(kāi)發(fā)過(guò)程也充分利用了MIDD,通過(guò)構(gòu)建兒童生理藥代動(dòng)力學(xué)(physiologically-based pharmacokinetic, PBPK)模型,預(yù)測(cè)其在兒童患者中的暴露量,進(jìn)而指導(dǎo)初始劑量選擇。

    2.2 藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)層面——支持監(jiān)管決策,為監(jiān)管決策提供信心

    MIDD 的研究結(jié)果經(jīng)常作為監(jiān)管做出決策的重要考量因素,同時(shí)這些方法也被監(jiān)管機(jī)構(gòu)的專(zhuān)業(yè)審評(píng)團(tuán)隊(duì)廣泛使用,用來(lái)解決對(duì)監(jiān)管決策至關(guān)重要的問(wèn)題。①M(fèi)IDD 方法可以提供實(shí)質(zhì)性或確認(rèn)性的證據(jù),以支持在新的患者群體中的療效外推,使用替代的給藥方案,不同的給藥途徑,或新的劑型,以及在患者亞群中的劑量?jī)?yōu)化。②MIDD 方法對(duì)于填補(bǔ)知識(shí)空白、利用其他來(lái)源的信息和促進(jìn)決策也很有價(jià)值。以?xún)和眯滤幯邪l(fā)為例,由于兒童較成人的特殊性以及兒童本身需要精細(xì)化分析,以及兒童用藥研發(fā)的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)問(wèn)題等因素,使兒童用藥的研發(fā)往往存在一定挑戰(zhàn)[10],MIDD 在一定程度上可幫助監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于兒童用藥的監(jiān)管決策提供科學(xué)依據(jù)。MIDD 應(yīng)用于兒童用藥研發(fā)常用的模型包括異速增長(zhǎng)模型(allometric scaling)以及popPK、E-R 分析等模型,根據(jù)中國(guó)NMPA 在今年4 月發(fā)布的《成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的定量方法學(xué)指導(dǎo)原則(試行)》,其提出了可以充分利用臨床前、臨床成人數(shù)據(jù)和真實(shí)世界數(shù)據(jù)等,以“相似”為前提構(gòu)建科學(xué)合理的外推策略,并制訂外推計(jì)劃,具體的定量方法可以包括暴露量預(yù)測(cè)、E-R 關(guān)系分析等。有研究提出了整合多組分化學(xué)物質(zhì)組學(xué)、多組分代謝物組學(xué)和多組分藥代學(xué)標(biāo)志物等信息構(gòu)建模型優(yōu)化兒童型中成藥的給藥劑量,可以為監(jiān)管決策提供支持[11]。在具體新藥研發(fā)案例中,阿達(dá)木單抗[12]的研發(fā)人員結(jié)合了已完成其他適應(yīng)證的兒童人群的安全性數(shù)據(jù),獲得了兒童罕見(jiàn)?。ɑ撔院瓜傺祝┻@一適應(yīng)證在美國(guó)的批準(zhǔn)上市。

    3 小結(jié)

    從全球監(jiān)管及實(shí)踐的角度來(lái)看,近年來(lái),MIDD的發(fā)展和納入新的政策和監(jiān)管指南的趨勢(shì)越來(lái)越明顯[13],同時(shí)MIDD 在先進(jìn)國(guó)家的新藥研發(fā)也得到了較為成熟的應(yīng)用和普及,MIDD 相關(guān)的研究成果也逐年增多[14]。需要關(guān)注到,當(dāng)前隨著生物醫(yī)藥科學(xué)的迅速發(fā)展,新藥研發(fā)的領(lǐng)域已經(jīng)從傳統(tǒng)的小分子化藥逐步向大分子生物藥乃至細(xì)胞和基因治療發(fā)展,面對(duì)較為新興的研發(fā)領(lǐng)域,更需要重視研究的科學(xué)性和合理性,借助MIDD 實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵策略的定量化支持。

    由于我國(guó)在新藥研發(fā)領(lǐng)域起步相對(duì)較晚,同時(shí)也存在現(xiàn)有研發(fā)關(guān)注罕見(jiàn)病較為欠缺的問(wèn)題,研發(fā)基礎(chǔ)尚需提高[15],對(duì)于MIDD 的認(rèn)知和重視程度仍需要提高。因此對(duì)于新藥研發(fā)企業(yè)而言,需要提高對(duì)MIDD 的認(rèn)知,其次需要強(qiáng)化MIDD 在新藥研發(fā)的全周期的介入程度,同時(shí)注重早期的數(shù)據(jù)積累,并通過(guò)MIDD 為研發(fā)的關(guān)鍵問(wèn)題尋求定量化的科學(xué)依據(jù);最后也需要加強(qiáng)對(duì)于國(guó)內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布的指導(dǎo)原則等文件積極學(xué)習(xí)與跟進(jìn),逐步積累MIDD具體應(yīng)用層面的經(jīng)驗(yàn),進(jìn)一步提高新藥研發(fā)的成功率。

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