131I-MIBG SPECT/CT不同時(shí)間及本底在嗜鉻細(xì)胞瘤中的診斷價(jià)值比較

左睿, 劉雙, 龐華, 許璐, 田方芳

嗜鉻細(xì)胞瘤(pheochromocytoma,PCC)是來(lái)源于腎上腺髓質(zhì)的產(chǎn)生兒茶酚胺的罕見(jiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(80%～85%),來(lái)自腎上腺外交感神經(jīng)細(xì)胞(15%～20%)則稱為副神經(jīng)節(jié)瘤(paraganglioma,PGL)[1,2]。PCC診斷中最需要鑒別的疾病是皮質(zhì)腺瘤(cortical adenoma,CA)。CA是腎上腺最常見(jiàn)的病變之一,雖高血壓、頭痛、心悸是PCC常見(jiàn)的臨床癥狀,但以上癥狀也可出現(xiàn)在CA患者中[3,4],這導(dǎo)致CA和PCC的鑒別診斷難度加大。另一方面,腎上腺結(jié)節(jié)較小時(shí)在CT或MRI上表現(xiàn)并不特異[3,5]。因此,如何盡早將PCC與CA鑒別開(kāi)來(lái)是臨床診療關(guān)鍵一步[6]。

腎上腺外嗜鉻細(xì)胞瘤即PGL的診斷中,情況更為復(fù)雜,加之其轉(zhuǎn)移的可能性更大,早期診斷有助改善預(yù)后[7]。然而,形態(tài)學(xué)檢查基本上不太可能提供準(zhǔn)確診斷[8]?；颊甙l(fā)現(xiàn)全身其余部位的腫塊或結(jié)節(jié),且患者有典型的臨床癥狀或兒茶酚胺異常升高時(shí)均需要考慮PGL可能,PGL發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與編碼琥珀酸脫氫酶B亞單位(succinate dehydrogenase gene subunit B,SDHB)基因突變有關(guān)[1],但其表現(xiàn)是否與PCC相似,是否與兒茶酚胺活性相關(guān),目前尚不明確。

間碘芐胍(metaiodobenzylguanidine,MIBG)是一種結(jié)構(gòu)類似去甲腎上腺素的胍乙啶類似物,可特異性積聚在腎上腺髓質(zhì)中。131I-MIBG SPECT顯像是一種功能顯像,可特異性顯示分泌兒茶酚胺功能增強(qiáng)的病變(如嗜鉻細(xì)胞瘤),有助于明確腎上腺結(jié)節(jié)診斷,比解剖成像更敏感[9]。除了常規(guī)的平面成像,MIBG顯像還可以進(jìn)行圖像融合,對(duì)嗜鉻細(xì)胞瘤顯示出較高的診斷效能[5]。Yoshiyuki等[10]認(rèn)為半定量分析較定性評(píng)估更能有效區(qū)分PCC和CA,然而半定量分析受多種因素影響,比如圖像采集時(shí)間點(diǎn)以及本底的選擇,故本研究擬比較在不同時(shí)間及不同本底選擇下腫瘤MIBG半定量值的診斷效能差異。此外正常腎上腺組織也可攝取MIBG,故本研究比較了所有腎上腺病灶與正常對(duì)照的MIBG攝取差異。最后,由于PGL發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能較PCC更大,為探究MIBG是否是重要的影響因素,我們比較了PGL和PCC的MIBG攝取差異。

材料與方法

1.患者特征

本研究回顧性搜集219例患者于2014年3月-2021年11月在本院核醫(yī)學(xué)科行131I-MIBG SPECT/CT顯像的相關(guān)資料,納入標(biāo)準(zhǔn):①患者行131I-MIBG SPECT/CT時(shí)未行腎上腺手術(shù)治療;②患者在131I-MIBG SPECT/CT結(jié)束后2～5月內(nèi)行手術(shù)治療;③所有病灶均取得組織病理學(xué)結(jié)果。分別搜集3組患者的年齡、性別、病程、兒茶酚胺水平、臨床癥狀等基本情況。本研究將兒茶酚胺水平與正常范圍的比較進(jìn)行二值化為陽(yáng)性和陰性。臨床癥狀包括頭痛、大汗、心悸,滿足一項(xiàng)即認(rèn)為患者存在相關(guān)臨床癥狀。本研究已獲本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2022-K166),并免除知情同意。

2.131I-MIBG SPECT/CT圖像采集

所有患者注射131I-MIBG后均采集了全身平面圖像和局部(中上腹部或涵括副神經(jīng)節(jié)瘤病灶的相應(yīng)部位)SPECT/CT融合圖像。患者在檢查前3 d即停用酚芐明、利血平等干擾腎上腺攝取131I-MIBG的藥物(所有患者均經(jīng)醫(yī)生評(píng)估可短暫停藥),并用飽和碘化鉀溶液阻斷甲狀腺(100 mg/d,從注射示蹤劑前1 d開(kāi)始,持續(xù)2 d)。檢查當(dāng)天靜脈注射131I-MIBG(原子高科股份有限公司提供,放射性化學(xué)純度>95%)74～185 MBq(2～5 mCi)后,采用SPECT/CT(GE Discovery NM/CT 670型或SIEMENS Symbia T2型)設(shè)備,用高能高分辨率準(zhǔn)直器(矩陣1024×256,能峰364 keV,窗寬20%),以10～15 cm/min的運(yùn)行速度掃描全身。獲得全身平面圖像后立即行SPECT/CT顯像。SPECT采集參數(shù):矩陣128×128,探頭旋轉(zhuǎn)360°,以60秒/幀的速度進(jìn)行采集。最后在SPECT同一區(qū)域內(nèi)以管電壓120 keV,電流30 mA,矩陣512×512,層厚5 mm的采集參數(shù)獲得低劑量CT圖像。經(jīng)過(guò)衰減校正等后期處理獲得SPECT/CT融合圖像。

3.圖像分析

所有圖像由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師評(píng)估,他們分別對(duì)所有平面圖像進(jìn)行視覺(jué)定性評(píng)估,以肝臟放射性濃度作為參考標(biāo)準(zhǔn),病灶131I-MIBG攝取高于肝臟為陽(yáng)性,低于肝臟為陰性[11]。兩位醫(yī)師最終對(duì)所有結(jié)果達(dá)成共識(shí)。

由于肝臟放射性分布不均,我們擬采取肝右后葉上段和右后葉下段兩個(gè)局限區(qū)域作為本底;另外,縱隔血池由于放射性分布均勻的特點(diǎn),也被納入作為本底之一。采用腫瘤/縱隔血池放射性計(jì)數(shù)比(tumor/mediastinum,T/M)、腫瘤/肝右后葉上段放射性計(jì)數(shù)比(tumor/upper segment of right posterior lobe of liver,T/Lu)和腫瘤/肝右后葉下段放射性計(jì)數(shù)比(tumor/ lower segment of right posterior lobe of liver,T/Ll)對(duì)所有SPECT圖像(24 h、48 h)進(jìn)行半定量評(píng)價(jià),CT輔助定位。具體方法:①在病灶放射性攝取最明顯的區(qū)域,以涵括整個(gè)病灶的最小圓形區(qū)域獲得感興趣區(qū)(reign of interest,ROI)的放射性計(jì)數(shù)值。②再以同一圓形區(qū)域分別放置在縱隔血池、肝右后葉上段及肝右后葉下段,獲得本底的放射性計(jì)數(shù)值。③當(dāng)病灶過(guò)大致ROI超過(guò)本底最大徑線范圍時(shí),則以涵括縱隔血池的最小圓形為ROI,獲得病灶及本底的放射性計(jì)數(shù)值。④ROI的選取由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師共同完成,病灶和本底的放射性計(jì)數(shù)通過(guò)兩次ROI計(jì)數(shù)的平均值獲得,并計(jì)算T/M、T/Lu和T/Ll。⑤同理勾畫(huà)出正常左側(cè)腎上腺的ROI并獲得計(jì)數(shù)值及半定量指標(biāo)。右側(cè)正常腎上腺因易受肝臟的生理性攝取干擾而未被選擇。

勾畫(huà)SPECT圖像后,由以上兩名醫(yī)師分析所有患者的CT圖像,測(cè)量每個(gè)病灶的最大徑、平均密度、最小密度及最大密度值,兩次測(cè)量取平均值為最終結(jié)果。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0和MedCalc18.2.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)性變量以mean±SD表示,兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),三組比較采用ANOVA,事后分析采用Dunnet’t檢驗(yàn);分類變量比較采用χ2檢驗(yàn)。各數(shù)據(jù)間的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)性分析。通過(guò)受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析,確定攝取131I-MIBG的臨界值,計(jì)算曲線下面積(95%可信區(qū)間),并計(jì)算敏感性、特異性、準(zhǔn)確性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值等診斷效能。聯(lián)合診斷通過(guò)logistic回歸構(gòu)建多因素分析指標(biāo),再繪制多因素ROC曲線。采用Delong檢驗(yàn)對(duì)不同ROC曲線進(jìn)行比較,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

219例患者中166例由于不滿足納入標(biāo)準(zhǔn)被排除,本研究共納入53例被試(男25例,女28例;平均年齡46.85歲,年齡15～78歲),包括36例PPGL(24例PCC,12例PGL),17例CA?；颊叩男詣e在PPGL和CA組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,提示CA在男性患者多見(jiàn),PPGL則女性患者多見(jiàn)。CA患者的年齡明顯小于PCC患者(P<0.01),PCC患者較CA患者有較高的兒茶酚胺水平(P<0.05)。CT及131I-MIBG SPECT相關(guān)參數(shù)在PPGL與CA間均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05,圖1,表1)。

表1 患者的臨床資料和影像特征(n=53)

圖1 患者納入流程圖

PPGL為嗜鉻細(xì)胞瘤與副神經(jīng)節(jié)瘤,PCC嗜鉻細(xì)胞瘤,PGL副神經(jīng)節(jié)瘤,CA皮質(zhì)腺瘤,CT值mean為病灶的平均CT值,CT值min為病灶的最小CT值,CT值max為病灶的最大CT值,T/M為腫瘤與縱隔血池放射性計(jì)數(shù)之比,T/Lu為腫瘤與肝右后葉上段放射性計(jì)數(shù)之比,T/Ll為腫瘤與肝右后葉下段放射性計(jì)數(shù)之比。

1.不同時(shí)間(24 h、48 h)131I-MIBG SPECT/CT的比較

本研究共31名(16名PCC,7名PGL,8名CA)先后行24 h和48 h131I-MIBG SPECT/CT(包括22個(gè)正常腎上腺);PCC在不同時(shí)間(24 h、48 h)的不同參考背景中的半定量值均顯著高于CA,而PCC與PGL間的攝取差別不大(圖2)。對(duì)正常腎上腺(22個(gè))及腎上腺病灶(24個(gè))聯(lián)合診斷分析(T/M、T/Lu及T/Tl)后發(fā)現(xiàn)24 h診斷效能最高,敏感度、特異度及準(zhǔn)確度分別為0.84、0.96和0.89,AUC為0.90(P<0.001)。

圖2 PCC、PGL、CA在不同時(shí)間131I-MIBG SPECT/CT的差異箱式圖。a) PCC、PGL、CA在24h 131I-MIBG SPECT/CT的半定量參數(shù)差異; b) PCC、PGL 、CA在48h 131I-MIBG SPECT/CT的半定量參數(shù)差異。 圖3 131I-MIBG SPECT/CT的ROC曲線分析。a) T/M、T/Lu及T/Tl區(qū)別病灶(n=41)與正常腎上腺(n=34)的ROC曲線;b) CT值mean、T/Lu及聯(lián)合指標(biāo)鑒別嗜鉻細(xì)胞瘤(n=24)及皮質(zhì)腺瘤(n=17)的ROC曲線。

我們比較了24名接受24 h和48 h131I-MIBG SPECT/CT的腎上腺腫瘤患者的病灶攝取差異并行聯(lián)合診斷ROC曲線分析,發(fā)現(xiàn)24 h的鑒別診斷價(jià)值較高,敏感度、特異度及準(zhǔn)確度均分別為0.88、1.00和0.92,AUC為0.90(P<0.001)。

2.腎上腺病灶與正常腎上腺對(duì)131I-MIBG的攝取比較

131I-MIBG SPECT/CT的24 h半定量參數(shù)值顯示相對(duì)較高的診斷效能,故在此基礎(chǔ)上比較本底選擇所致的放射性攝取差異。腎上腺病灶(n=41)與縱隔血池、肝右后葉上段及肝右后葉下段的放射性計(jì)數(shù)比值均顯著高于正常腎上腺(n=34,P<0.001)。分別以2.26、1.15和1.16為臨界值,T/M、T/Lu及T/Tl區(qū)別病灶與正常腎上腺的ROC曲線及診斷性能如圖3a及表2,其中,以縱隔血池為本底的AUC及準(zhǔn)確度更高。

表2 131I-MIBG SPECT/CT (24h)對(duì)41例腎上腺病灶的診斷效能

3.疾病組間131I-MIBG攝取半定量指標(biāo)和其他特征的ROC分析

T/Lu(臨界值=1.4)鑒別PCC和CA的效能最高,敏感度、特異度及準(zhǔn)確度分別為0.71、0.94和0.80,AUC為0.86;CT參數(shù)中以CT值mean的鑒別效能最佳,敏感度、特異度及準(zhǔn)確度分別為0.92、0.71和0.83,AUC為0.78(圖3b、表3),聯(lián)合分析發(fā)現(xiàn)T/Lu及CT值mean同時(shí)運(yùn)用時(shí)的鑒別診斷效能最佳, AUC為0.89。PCC及CA患者的131I-MIBG SPECT/CT如圖4。

表3 131I-MIBG SPECT/CT 對(duì)PCC(n=24)vs. CA(n=17)的鑒別效能

圖4 嗜鉻細(xì)胞瘤及皮質(zhì)腺瘤的131I-MIBG SPECT/CT影像表現(xiàn)。a～e)嗜鉻細(xì)胞瘤患者。a～c) 24h、48h及72h的131I-MIBG平面顯像(箭); d) CT平掃示右側(cè)腎上腺占位; e) 131I-MIBG SPECT/CT示病灶放射性濃聚影(箭); f～j) 皮質(zhì)腺瘤患者; f～h) 24h、48h及72h的131I-MIBG平面顯像均未見(jiàn)確切異常放射性攝取灶; i) CT平掃示左側(cè)腎上腺結(jié)節(jié); j) 131I-MIBG SPECT/CT示病灶放射性攝取與肝臟相近(箭)。

PCC與PGL間僅T/M的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,以2.7為臨界值時(shí),敏感度、特異度和準(zhǔn)確度分別為0.71、0.75和0.72,AUC為0.74。

4.131I-MIBG SPECT指標(biāo)和形態(tài)學(xué)及臨床特征的相關(guān)性分析

131I-MIBG SPECT放射性計(jì)數(shù)值與病灶最大徑顯著正相關(guān)(r=0.509,P<0.01),與其他影像及臨床特征未見(jiàn)明顯相關(guān)性。

討 論

不同的腎上腺腫瘤在術(shù)前的醫(yī)療管理手段不一,早期的診斷十分重要[12]。腎上腺腫瘤一般較小,僅依靠解剖學(xué)影像檢查特異性低,功能成像已被證明可相對(duì)特異地被嗜鉻細(xì)胞瘤攝取,鑒別效能較高[13]。本研究比較了PCC及CA間的131I-MIBG攝取差異后發(fā)現(xiàn)(1)早期顯像(24 h)鑒別效能較好,延遲顯像(48 h)雖未能顯示更佳的診斷能力,但仍能提供部分有效信息;(2)以縱隔血池作為本底時(shí)診斷腎上腺病灶的能力更佳,鑒別PCC及CA則選用肝右后段上葉作為本底時(shí)的區(qū)分度更好;(3)131I-MIBG SPECT/CT的半定量分析較視覺(jué)評(píng)價(jià)診斷及鑒別效能更高,聯(lián)合SPECT及CT分析時(shí)的鑒別效能最佳。

國(guó)外一般以123I標(biāo)記MIBG,123I半衰期僅有13.2 h,不適合延遲采集,故一般僅采集24 h圖像[9]。本研究選用更易獲得的131I標(biāo)記MIBG,半衰期達(dá)8.04 d,需要延遲成像才能獲得最佳的靶本比。研究結(jié)果顯示48 h延遲顯像鑒別PCC及CA的效能較24 h早期顯像未見(jiàn)明顯差異,區(qū)別正常腎上腺和病灶及鑒別PCC和CA以24 h的診斷效能最高,由于72 h的病例數(shù)不足,是否能在72 h顯像中得到類似結(jié)論還需擴(kuò)大樣本量,行進(jìn)一步研究。

延遲顯像并未顯示出我們所期待的更高的準(zhǔn)確度,這可能與131I-MIBG本身性質(zhì)有關(guān),其在同時(shí)間內(nèi)能采集的計(jì)數(shù)值不到123I-MIBG的1/20,低分辨率的圖像診斷準(zhǔn)確度相對(duì)較低[14,15]。但比較123I-MIBG顯像不同采集時(shí)間的診斷效能的既往研究[16]發(fā)現(xiàn)6 h和24 h定量分析的診斷效能未見(jiàn)明顯不同,這和我們得出的結(jié)論類似,不同掃描時(shí)間并未減少假陰性或假陽(yáng)性的發(fā)生。延遲采集雖然未能提高診斷效能,但它可選擇性的應(yīng)用在一些體積較小、實(shí)性成分少、出現(xiàn)壞死和出血及某些低分化的腫瘤病灶中,MIBG顯像在這些病灶中可能出現(xiàn)假陰性[17]。采集時(shí)間延長(zhǎng)病灶對(duì)MIBG持續(xù)累積,而其余組織對(duì)MIBG的清除加快,那么延遲顯像中病灶和背景可產(chǎn)生更明顯的對(duì)比,可減少假陰性的發(fā)生。本研究中假陽(yáng)性大部分來(lái)源于肝癌等血供豐富的惡性腫瘤,Serena等[17]認(rèn)為假陽(yáng)性在具有潛在神經(jīng)內(nèi)分泌來(lái)源的病灶中也可發(fā)現(xiàn),雖然MIBG的攝取被認(rèn)為具有較高特異度,但最終的診斷還需在結(jié)合臨床的基礎(chǔ)下判定。

本研究側(cè)重分析的另一問(wèn)題是本底的選擇是否會(huì)影響半定量分析。臨床工作中一般以肝臟作為參考,視覺(jué)評(píng)價(jià)病灶的性質(zhì),當(dāng)PCC較小且攝取能力較低時(shí),視覺(jué)分析很難將其與CA區(qū)分開(kāi)來(lái),故需通過(guò)計(jì)算靶本比提高鑒別的特異度。Yoshiyuki等[10]選取肌肉和肝右葉作為本底進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)兩者在鑒別PCC和CA的診斷效能無(wú)顯著差異,這和我們研究的結(jié)果略有不同,我們選取縱隔血池和肝右后葉上段或下段作為本底,無(wú)論在各時(shí)間的各本底選擇中,正常腎上腺與病灶間及PCC和CA間的ROC曲線并未有顯著差異。但我們結(jié)果顯示在區(qū)分正常腎上腺和病灶時(shí),縱隔血池作為本底有著相對(duì)較高的準(zhǔn)確度和AUC,縱隔血池作為本底時(shí)的計(jì)數(shù)值較肝臟血池低,可能更利于顯示正常與病理性攝取的差異。與縱隔血池和肝右后段下葉相比,肝右后段上葉是鑒別PCC和CA的最優(yōu)本底選擇,其顯示出更高的診斷效能。隨后,我們結(jié)合CT指標(biāo)聯(lián)合鑒別診斷PCC和CA,獲得更高的鑒別價(jià)值,這取決于SPECT/CT融合圖像可同時(shí)顯示代謝及解剖的優(yōu)勢(shì),臨床中充分靈活運(yùn)用影像顯得尤為重要。

我們還發(fā)現(xiàn)PGL較PCC的半定量值低,T/M有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,這可能與SDHB突變、預(yù)后不良相關(guān)[18]。131I-MIBG低攝取意味著更高的轉(zhuǎn)移率,提示陰性攝取的PGL需要更密切的定期隨訪。但我們并沒(méi)有大部分患者的基因數(shù)據(jù),這個(gè)推測(cè)需要進(jìn)一步研究。

本研究存在一些不足:首先,因血清兒茶酚胺結(jié)果來(lái)自不同實(shí)驗(yàn)室,沒(méi)辦法對(duì)其進(jìn)行深入分析;其次,72 h延遲顯像的納入樣本量過(guò)小,無(wú)法進(jìn)行ROC分析。

131I-MIBG SPECT/CT診斷PCC時(shí)選擇縱隔血池作為本底的準(zhǔn)確度更高,與CA鑒別時(shí)則將肝血池作為本底診斷效能更佳。131I-MIBG SPECT/CT在診斷及鑒別腎上腺疾病中有著重要地位,本底及顯像時(shí)間的選擇尤為關(guān)鍵,臨床工作中應(yīng)靈活選用。