釓塞酸二鈉增強MRI功能性影像評分評估慢性肝病患者肝功能的臨床價值

于瀾,俞燦,王欣欣,黃濤

慢性肝炎、肝硬化及其他慢性肝臟疾病常伴隨著肝臟功能的異常,隨著疾病的演變最終可進展為肝細胞癌或肝衰竭,已成為肝臟相關(guān)死亡的主要原因,對全球健康造成了嚴重負擔(dān)[1,2]。對于慢性肝臟疾病的治療,精準評估肝功能具有重要的臨床意義,可確定患者個體化治療策略并且預(yù)測肝部分切除或失代償期肝硬化患者預(yù)后,進而降低患者死亡率。釓塞酸二鈉(gadolinium-ethoxybenzyl-diethylenetriamine pentaacetic acid,Gd-EOB-DTPA)作為一種肝細胞特異性磁共振對比劑可在檢測肝臟彌漫或局灶性病變的同時評估全肝或肝段的肝功能[3,4],拓展了其臨床應(yīng)用價值。Bastati等[5]基于Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期肝實質(zhì)增強、膽道對比劑排泄以及門靜脈征象研發(fā)了一種評估肝功能的簡單方式,即功能性肝臟影像評分(functional liver imaging score,FLIS)。

目前,研究證實FLIS與Child-Pugh評分之間具有明顯相關(guān)性[6,7]。然而,Child-Pugh評分包含主觀因素,如腹水、肝性腦病,其評估準確性有待進一步提高。因此,需要進一步的研究來探索FLIS與其他臨床肝功能評估方式之間的相關(guān)性。白蛋白-膽紅素(albumin-bilirubin,ALBI)分級作為一種臨床常用評估方式,僅由總膽紅素和白蛋白進行計算,更為簡單、客觀,鮮有應(yīng)用其和FLIS共同評估肝功能的研究。先前已有研究證實Gd-EOB-DTPA增強MRI評估肝功能的多種參數(shù),但其均需額外的測量及計算使其臨床應(yīng)用復(fù)雜化,因而選取兩項基于信號強度(signal intensity,SI)測量的經(jīng)典參數(shù),即肝-脾信號強度比(liver-to-spleen ratio,LSR)及肝-門靜脈信號強度比(liver-to-portal vein ratio,LPR),將其肝功能評估能力與FLIS進行比較,以便于臨床工作中選擇最佳評估方案。本研究通過比較不同ALBI分級患者Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期FLIS的差異,分析肝功能對FLIS結(jié)果的影響,在此基礎(chǔ)上進一步分析FLIS與LSR及LPR鑒別ALBI分級系統(tǒng)相鄰級別的診斷性能,探討FLIS對于評估慢性肝臟疾病患者肝功能的臨床價值。

材料與方法

1.臨床資料

本研究為回顧性研究,經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核并通過。搜集從2020年6月至2022年5月在本院行Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查的患者相關(guān)資料。納入標準:慢性肝炎和肝硬化患者;MRI檢查前后10 d內(nèi)進行肝功能實驗室檢查。排除標準:①圖像偽影嚴重影響觀察者;②門靜脈栓塞或膽道梗阻;③肝臟巨塊型病變;④肝臟、脾臟切除病史。58例慢性肝炎及肝硬化患者納入研究,男38例,女20例,年齡30～72歲,平均(55±10)歲。其中,慢性肝炎患者7例,肝硬化患者51例。肝硬化診斷按照《肝硬化診治指南》的診斷標準[8]。據(jù)患者實驗室檢查結(jié)果計算ALBI評分,其計算公式為ALBI=(-0.085×ALBg/L)+(0.66×log10TBiL μmol/L)。ALBI評分可分為3級:1級≤-2.60;-2.60<2級≤-1.39;3級>-1.39。本研究中ALBI 1、2、3級分別為30、25、3例。

2.檢查方法

使用Philips Ingenia 3.0T磁共振掃描儀進行MR掃描。患者在檢查前保持空腹狀態(tài),并進行呼吸訓(xùn)練。取仰臥位,掃描范圍從膈頂至肝臟下緣。增強掃描對比劑為Gd-EOB-DTPA(德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司),采用高壓注射器經(jīng)肘前靜脈以1.0 mL/s的流率注射0.025 mmol/kg,隨后以相同流率注射20 mL生理鹽水沖洗導(dǎo)管。采用m-DIXON序列行平掃及增強掃描,分別于注射對比劑后17 s、60～80 s、90 s行動脈期、門靜脈期和過渡期掃描,于注射對比劑后20 min行肝膽期掃描。磁共振掃描儀參數(shù):層厚2.5 mm,TR 3.7 ms,TE 1.32 ms,FOV 390 mm×299 mm,反轉(zhuǎn)角 15°。

3.圖像分析

由兩名具有腹部MRI圖像診斷經(jīng)驗的放射科醫(yī)師在對患者的臨床信息不知情的前提下進行圖像的分析與處理。兩名放射科醫(yī)師之間的分歧以協(xié)商一致的方式進行解決。據(jù)FLIS標準(表1),兩名醫(yī)師對肝膽期圖像的肝實質(zhì)增強、膽道對比劑排泄及門靜脈征象3個征象進行評分。每個征象的得分為0、1或2分,FLIS為上述3個征象得分之和(圖1～4)。由1名放射科醫(yī)師在工作站橫斷面肝膽期圖像上行肝臟、脾臟及門靜脈SI的測量。分別在肝臟左外葉、左內(nèi)葉、右前葉、右后葉畫取1個感興趣區(qū)(region of interest,ROI),在脾臟畫取3個ROI,ROI大小約100～200 mm2,畫取時注意避開局灶性病變、血管、膽管以及成像偽影。在門靜脈主干及左、右支的中心位置分別畫取1個ROI,ROI大小約10～40mm2(圖5)。取測量值的平均值分別作為肝臟SI(SI肝臟)、脾臟SI(SI脾臟)及門靜脈SI(SI門靜脈),并計算LSR和LPR。LSR計算公式:LSR=SI肝臟/SI脾臟;LPR計算公式:LPR=SI肝臟/SI門靜脈。

圖1 69歲,男,ALBI 1級肝硬化患者。a)顯示肝實質(zhì)相對于腎實質(zhì)呈高信號,評分為2,膽道對比劑排泄至膽總管(箭),評分為2;b)顯示門靜脈相對于肝實質(zhì)呈低信號,評分為2。FLIS總分為6分。 圖2 60歲,女,ALBI 3級肝硬化患者。a)顯示門靜脈與肝實質(zhì)信號強度相等,評分為1,膽道系統(tǒng)無對比劑,評分為0;b)顯示肝實質(zhì)與腎實質(zhì)信號強度相等,評分為1。FLIS總分為2分。 圖3 58歲,男,ALBI 3級肝硬化患者。肝實質(zhì)相對于腎實質(zhì)呈低信號,評分為0,門靜脈相對于肝實質(zhì)呈高信號,評分為0。 圖4 51歲,男,ALBI 2級肝硬化患者。膽道對比劑排泄至肝內(nèi)膽管(箭),評分為1。

圖5 肝臟、門靜脈及脾臟放置ROI示意圖。a) 肝臟左外葉、左內(nèi)葉、右前葉、右后葉前置ROI; b) 門靜脈主干放置ROI; c) 門靜脈右支放置ROI; d) 門靜脈左支放置ROI;e) 脾臟放置ROI。

表1 FLIS影像征象含義及評分標準

4.統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

1.FLIS與ALBI分級系統(tǒng)和實驗室相關(guān)生化指標的相關(guān)性

58例患者中對FLIS及其3個征象與ALBI分級系統(tǒng)進行了相關(guān)性分析(表2)。FLIS、肝實質(zhì)增強及門靜脈征象都與ALBI分級系統(tǒng)呈強相關(guān)性,其中以FLIS相關(guān)性最強。膽道對比劑排泄僅呈中度相關(guān)。FLIS與實驗室相關(guān)生化指標的分析結(jié)果顯示FLIS與白蛋白、總膽紅素及球蛋白分別呈高度正相關(guān)(r=0.78,P<0.001)、中度負相關(guān)(r=-0.52,P<0.001)及中度負相關(guān)(r=-0.45,P<0.001)。

表2 FLIS及其3個征象與ALBI分級系統(tǒng)的相關(guān)性

2.LSR和LPR與ALBI分級系統(tǒng)的相關(guān)性

圖6總結(jié)了行信號強度測量的51例患者LSR和LPR與ALBI分級系統(tǒng)之間的相關(guān)性。結(jié)果表明ALBI分級系統(tǒng)不同組別之間LSR值和LPR值差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。隨著肝功能損害嚴重程度的進展,肝膽期LSR值和LPR值逐漸降低。

圖6 Gd-EOB-DTPA增強MRI 20min肝膽期不同ALBI分級患者a) LPR; b) LSR數(shù)值差異條形圖。 圖7 FLIS、LSR及LPR鑒別ALBI 1級和ALBI 2～3級患者的ROC曲線。

3.FLIS、LSR及LPR鑒別ALBI分級系統(tǒng)相鄰級別的診斷效能

FLIS、LSR及LPR區(qū)分ALBI 1級和ALBI 2～3級的ROC曲線分析如表3和圖7。其曲線下面積(area under the curve,AUC)的順序從大至小依次為FLIS、LPR及LSR,FLIS對于鑒別ALBI 1級和ALBI 2～3級診斷效能最高,閾值為5分,AUC為0.887,敏感度為0.96、特異度為0.69。

表3 FLIS、LSR及LPR的ROC曲線分析

討 論

Gd-EOB-DTPA作為一種肝細胞特異性磁共振對比劑,50%對比劑可被有功能的肝細胞攝取并排泄到膽道系統(tǒng),而另外50%經(jīng)過腎小球濾過由腎臟排出[9,10]。研究表明肝炎或肝硬化會導(dǎo)致肝細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運蛋白的表達能力下降[11,12]。同時,當肝實質(zhì)間質(zhì)組織被纖維化浸潤,肝細胞的相對面積下降,功能性肝細胞數(shù)量就會相應(yīng)減少。這兩個因素不僅影響肝細胞對Gd-EOB-DTPA的攝取,也影響其排泄到膽道系統(tǒng)。此外,腎臟作為Gd-EOB-DTPA排泄的另一種途徑,當其通過肝臟排泄受阻時,經(jīng)腎小球濾過由腎臟排出則會增加,因其血漿半衰期延長,進而導(dǎo)致肝膽期門靜脈高信號[13,14]。這種特殊的排泄機制是Gd-EOB-DTPA增強MRI評估肝功能的理論基礎(chǔ),也為本研究中評估肝功能的參數(shù)選擇提供了可靠依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示FLIS與ALBI分級系統(tǒng)之間存在顯著相關(guān)性,隨著肝功能損害嚴重程度的進展,FLIS值逐漸降低,可用于評估肝臟功能受損患者的肝功能。Lee等[6]使用Child-Pugh評分驗證了FLIS的評估能力,與本研究結(jié)果相符。本研究肝實質(zhì)增強及門靜脈征象都與ALBI分級系統(tǒng)呈強相關(guān)性,而膽道對比劑排泄僅呈中度相關(guān)。研究表明在肝膽期對比劑經(jīng)膽道排泄速度比肝細胞攝取速度慢[15,16],因此肝實質(zhì)增強比膽道對比劑排泄更能反應(yīng)肝細胞的攝取能力。肝功能正常的患者門靜脈SI在門靜脈期增強峰值后迅速降低,在20 min肝膽期恢復(fù)到未增強水平。然而,對于嚴重肝功能障礙患者肝膽期門靜脈相對于肝實質(zhì)仍呈高信號[13]。

本研究結(jié)果表明慢性肝炎及肝硬化患者LSR及LPR與ALBI分級系統(tǒng)呈顯著負相關(guān),與之前的研究結(jié)果相一致。Kudo等[17]研究表明LSR可以量化肝脂肪變性及肝纖維化,并且顯示LSR與肝脂肪變性、肝纖維化及肝功能分級系統(tǒng)之間呈負相關(guān)。Takatsu等[18]證實LPR可作為LSR的替代物,用于肝膽期圖像中肝臟增強程度的評估?？紤]到在肝膽期細胞外液的分布,門靜脈的SI比脾臟更能反應(yīng)血池。此外,當發(fā)生脾臟纖維化或者脾臟切除時,LPR具有更高的實用性。

本研究中FLIS、LSR及LPR 3項參數(shù)與ALBI分級系統(tǒng)之間均具有顯著相關(guān)性,隨著ALBI分級系統(tǒng)等級的增高,數(shù)值逐漸降低。此外,ROC曲線分析表明在3項參數(shù)中FLIS對于評估慢性肝臟疾病患者肝功能的準確性最高。此外,FLIS作為一種基于MRI定性特征的視覺評分系統(tǒng),無需如上述兩項SI參數(shù)進行額外的測量和復(fù)雜的計算。其他定量方式需依賴于特定序列以及掃描儀器場強使其不易應(yīng)用于臨床實踐,而FLIS這種簡單的評估方式更易于在臨床實踐中實施。本研究是首次使用ALBI分級系統(tǒng)驗證FLIS的評估能力,并與基于SI測量的常用指標進行了診斷效能的比較,在臨床工作中對于肝臟儲備功能評估的方式選擇提供了幫助。

與ALBI分級等臨床常用評分系統(tǒng)相比,Gd-EOB-DTPA增強MRI可提供肝臟的解剖信息及進行肝臟體積的測定,進而對肝臟整體或局部的功能情況進行更加全面而準確的評估。這種作用效果使得其在評估肝硬化嚴重程度、肝臟占位的疾病診斷及評估肝癌術(shù)前肝臟儲備功能,進而避免術(shù)后肝衰竭的發(fā)生和減少肝硬化相關(guān)并發(fā)癥致死方面具備顯著的應(yīng)用價值。此外,多項研究表明FLIS可預(yù)測慢性肝臟疾病患者首次肝臟失代償,代償性進展期慢性肝臟疾病患者的5年死亡率風(fēng)險僅為1.5%～10%,隨著肝臟失代償?shù)氖状伟l(fā)生,5年風(fēng)險增加到20%～30%,因此使用FLIS預(yù)測肝臟失代償具有重要的臨床意義。FLIS對于慢性肝臟疾病患者移植物存活率以及無移植生存率也均具有預(yù)測作用,進而為臨床工作提供額外的預(yù)后信息并指導(dǎo)個體化治療方案的制定[5,6,19],這也是筆者需進一步研究探索的方向。

本研究的局限性:①本研究為回顧性研究,可能會存在選擇偏倚。②本研究中ALBI 3級及慢性肝炎患者數(shù)量偏少,需要多中心研究進一步完善。③本研究尚未對肝硬化的病因進行分類,不同病因肝硬化患者對比劑的攝取和排泄機制存在差異。

綜上所述,Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期FLIS與實驗室肝功能相關(guān)生化指標和ALBI分級系統(tǒng)之間具有相關(guān)性。與基于信號強度測量的常用參數(shù)相比,FLIS對于鑒別不同ALBI分級患者具有較高的準確性,該評分系統(tǒng)操作簡單、結(jié)果可靠并易于推廣,對于評估慢性肝臟疾病患者的肝功能具有較好的臨床價值。