Septin蛋白功能的研究進展

王二龍，張文婷綜述，宋嘉寧，王娟審校

北京工業(yè)大學環(huán)境與生命學部，北京100124

Septin 家族蛋白是一系列與微管蛋白和肌動蛋白相互作用的高度保守的細胞骨架蛋白家族，對細胞形態(tài)和分裂至關重要，廣泛存在于除高等植物以外的真核生物中［1］。作為許多形態(tài)發(fā)生和信號轉(zhuǎn)導事件中不可或缺的參與者，Septin在細胞動力學機制的招募、質(zhì)膜的組織和細胞極性的定向上具有非常重要的生物學意義。Septin 突變或其失調(diào)與許多疾病有關，盡管人們越來越認識到Septin 在細胞生物學和疾病等方面的重要性，但與其他細胞骨架蛋白相比，仍然相對缺乏對Septin的了解。

本文首先從Septin 家族蛋白的發(fā)現(xiàn)以及蛋白的結(jié)構(gòu)特征、蛋白的組裝與調(diào)控方面進行簡要介紹和初步總結(jié)；其次，分別對Septin 蛋白作為細胞支架、擴散屏障、參與神經(jīng)元信號轉(zhuǎn)導及其在真菌和細菌感染等領域的功能性研究進展進行歸納和闡述；最后，對Septin 蛋白在人類疾病中的作用進行概括和整理。

1 Septin蛋白的概述

Septin 家族蛋白最早的報道是在釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）中，HARTWELL［2］在溫度敏感的細胞分裂周期缺陷突變體中，發(fā)現(xiàn)Saccharomyces cerevisiae在4 個基因（Cdc3、Cdc10、Cdc11和Cdc12）突變后會導致胞質(zhì)不能正常分裂，產(chǎn)生細長的芽卻無法與母體分離，進而使細胞出現(xiàn)多核現(xiàn)象。BYERS等［3］發(fā)現(xiàn)，Saccharomyces cerevisiae在出芽繁殖時，Septin蛋白會在子細胞與母細胞連接處的細胞膜內(nèi)表面聚合形成1個10 nm 高度有序的頸環(huán)狀結(jié)構(gòu)，進而將子細胞和母細胞分隔開，而當分裂結(jié)束后，該頸環(huán)狀結(jié)構(gòu)自動消失，因此這種蛋白被命名為Septin。截至目前，在各類研究報道中，人們已在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)13種Septin 家族基因，在Saccharomyces cerevisiae中發(fā)現(xiàn)7 種Septin 家族基因，在秀麗隱桿線蟲中發(fā)現(xiàn)2 種Septin 家族基因，在黑腹果蠅中發(fā)現(xiàn)5 種Septin 家族基因。同時，也有研究報道，在非洲爪蟾、綠藻、褐藻及纖毛蟲中也發(fā)現(xiàn)了Septin 同源蛋白的存在［4-7］。Septin 與細胞膜、微絲及微管存在多重聯(lián)系，且形態(tài)上呈現(xiàn)絲狀結(jié)構(gòu)。因此，Septin被認為是繼微絲（actin filaments）、微管（microtubule）和中間纖維（inte-rmediate filament）后真核生物細胞骨架的第4個組。對Septin蛋白功能的研究，主要是作為細胞骨架通過招募蛋白因子促進其相互作用參與調(diào)控細胞功能，并作為擴散屏障將特定膜蛋白區(qū)分隔到細胞的特定區(qū)域。除了在胞質(zhì)分裂中的作用外，Septin在細胞骨架動力學、分泌和膜重塑中也起著重要作用，并與神經(jīng)元發(fā)育異常以及致病侵染導致的多種人類疾病相關。見表1。

表1 不同物種中的SeptinTab.1 Septin in various species

2 Septin蛋白的結(jié)構(gòu)、組裝及調(diào)控

在生物體內(nèi)，Septin家族基因編碼的蛋白相對分子質(zhì)量為30 000 ～65 000，多數(shù)Septin蛋白具有在GTP酶超家族成員中發(fā)現(xiàn)的1 組GTP 酶基序，即G-l、G-3和G-4。G1 功能域主要用于結(jié)合GTP 的磷酸基團，G3功能域為水解GTP所必需的基序，G4功能域可結(jié)合GTP 中鳥嘌呤堿基［8］。Septin 蛋白單體的核心結(jié)構(gòu)域由以下幾部分構(gòu)成：富含脯氨酸的氨基末端（N-端）序列、能與磷酸肌醇結(jié)合的堿性氨基酸區(qū)、位于中心的具有高度保守性的GTP 酶結(jié)合域、含有1 個卷曲螺旋結(jié)構(gòu)的羧基末端（C-端）區(qū)域以及Septin 獨有原件（Septin unique element，SUE），多數(shù)SUE 由高度保守的53個氨基酸組成。在不同的Septin蛋白中，兩端的序列在長度和組成上具有較大差異［9-10］。同時，來自不同亞群的Septin可通過GTP結(jié)合域或N-端區(qū)域與C-端區(qū)域相互結(jié)合形成G-G 接頭或N-C 接頭的復合物，進而相連形成絲狀或環(huán)狀高級結(jié)構(gòu)來發(fā)揮相應的生物學功能［11］。見圖1。

圖1 Septin蛋白單體的結(jié)構(gòu)域示意圖Fig.1 SchematicdiagramofdomainofSeptinproteinmonomer

不同種屬的Septin 蛋白單體可聚合成異源復合體，Septin 單體通過其GTP 結(jié)合域與N-端和C-端區(qū)域相互作用，形成可以端對端連接的異源復合體，見圖2［12］。在Saccharomyces cerevisiae的7 種Septin 蛋白中，Cdc3、Cdc10、Cdc11和Cdc12被歸類為4種核心Septin，它們被證明可組裝成異源六聚體（Cdc11-Cdc12-Cdc13-Cdc12-Cdc11）和異源八聚體結(jié)構(gòu)（Cdc11／Shs1-Cdc12-Cdc13-Cdc10-Cdc10-Cdc13-Cdc12-Cdc11／Shs1）。異源八聚體又可相互結(jié)合組裝成纖維束、環(huán)狀、網(wǎng)狀或籠狀等結(jié)構(gòu)，與細胞骨架成分或細胞膜發(fā)生作用。其中，異源八聚體的結(jié)合方式有2 種，一種是異源八聚體兩端的Cc11 蛋白通過N-端和C-端區(qū)域首尾相連；另一種是2 條平行的異源八聚體通過位于同一位置的Cdc3 和Cdcl2 蛋白的卷曲螺旋結(jié)構(gòu)相互作用配對［13］。Septin 蛋白單體的組裝方式是無極性的，因此Septin絲也無極性［14］。

圖2 Septin細胞骨架的組裝Fig.2 Assembly of Septin cytoskeleton

研究表明，與大鼠肉瘤（rat sarcoma，Ras）蛋白相類似，Septin蛋白的GTP水解可通過誘導GTP結(jié)合域與N-端和C-端的接合界面的構(gòu)象來調(diào)節(jié)Septin單體間的相互作用。核苷酸依賴的結(jié)構(gòu)變化能夠促進或阻礙單體間的相互作用。Septin蛋白的多種翻譯后修飾，如磷酸化、類泛素蛋白修飾分子（small ubiquitin-like modifier，SUMO）化和乙?；?，它們能夠影響Septin單體或其同源／異源復合體間的相互作用，從而調(diào)控Septin蛋白組裝。Septin蛋白磷酸化修飾是目前廣泛研究的翻譯后修飾。如TANG等［15］證明了Saccharomyces cerevisiae中的Septin蛋白Cdc3是周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase，Cdk）Cdc28 的底物，Cdc3 的C-端附近的2個絲氨酸以Cdc28依賴性方式磷酸化。研究還發(fā)現(xiàn)，在細胞周期G1末期，Cdc28激酶通過促進分解上一細胞周期保留下的Septin環(huán)來誘導新的細胞周期，進而啟動Cdc3的磷酸化。另外，LIN等［16］總結(jié)了Sept12磷酸化在哺乳動物精子生理學中的生物學意義和調(diào)節(jié)。在哺乳動物精子發(fā)生過程中，Ser198殘基上Sept12 的磷酸化對調(diào)節(jié)哺乳動物的環(huán)結(jié)構(gòu)非常重要。Sept12類磷基因敲除小鼠由于精子活力弱和精子環(huán)丟失表現(xiàn)出生育能力顯著下降。Sept12通過蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）磷酸化，干擾Sept12 聚合成復合物。Sept12的磷酸化狀態(tài)對其調(diào)節(jié)哺乳動物精子生理功能至關重要。綜上，Septin蛋白的磷酸化修飾具有非常重要的生物學意義。在一項最新的研究中，WANG等［17］發(fā)現(xiàn)，PKA在Thr197位點磷酸化Sept7，從而破壞Septin絲動力學和纖毛發(fā)生。Sept7是PKA磷酸化位點，其Thr197殘基在不同物種中是保守的。用環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）或過表達PKA 催化亞單位（PKACA2）處理可誘導Sept7磷酸化，隨后破壞Septin絲的形成。Sept7在Thr197的組成性磷酸化減少了Sept7-Sept7相互作用，但不影響Sept7-Sept6-Sept2或Sept4相互作用。此外，研究者還注意到Sept7通過其GTP結(jié)合域與PKA CA2相互作用。表明PKA介導的Sept7磷酸化破壞了初級纖毛的形成。

3 Septin的功能

3.1Septin蛋白作為細胞支架的功能 在支架模型中，Septin 被假定可在皮層區(qū)域（如Saccharomyces cerevisiae的母芽頸部）形成支架，以指導參與不同生命活動的蛋白質(zhì)的定位。在Saccharomyces cerevisiae中，Septin蛋白在胞質(zhì)分裂、出芽位置選擇和幾丁質(zhì)沉積中的作用是Septin發(fā)揮其支架功能的明確證據(jù)。Saccharomyces cerevisiae中的胞質(zhì)分裂是由肌動球蛋白收縮環(huán)的協(xié)調(diào)作用和初級隔膜的形成完成的，缺乏肌動球蛋白收縮環(huán)的細胞中的胞質(zhì)分裂受到明顯影響［18］。同時，初級隔膜的形成主要涉及幾丁質(zhì)合成酶Ⅱ（chitin synthaseⅡ，CSⅡ）復合物的功能，對細胞分裂也很重要。Saccharomyces cerevisiae中唯一的Ⅱ型肌球蛋白Myo1p 和CSⅡ的定位取決于Septin 蛋白的具體定位，因此，Septin 蛋白在酵母胞質(zhì)分裂中的重要作用不言而喻［19］。同時，在包括果蠅和哺乳動物細胞在內(nèi)的其他生物體中，胞質(zhì)分裂也需要Septin蛋白，這可能涉及與肌動蛋白的相互作用（可能通過接頭蛋白介導）［20-21］。但目前尚不清楚高級真核生物胞質(zhì)分裂中的Septin 功能是否涉及到與肌動球蛋白收縮環(huán)和／或分泌機制的相互作用。有研究報道，在細胞周期早期，Septin似乎也起到支架作用，Septin可將幾丁質(zhì)合成酶Ⅲ（CSⅢ）復合物定位到特定位點進而將幾丁質(zhì)沉積在細胞壁中，這種限制性幾丁質(zhì)沉積方式是以Septin依賴的方式發(fā)生的［22］。

3.2Septin蛋白作為擴散-屏障的功能 近年來，多項研究發(fā)現(xiàn)了Septin 蛋白新的功能。如在細胞周期的G2-M 轉(zhuǎn)換前，整合膜蛋白Ist2p——有絲分裂退出途徑（mitotic exit network，MEN，有絲分裂結(jié)束時使Cdk失活所需的激酶級聯(lián)途徑）的調(diào)節(jié)器、Lte1p 和皮質(zhì)肌動蛋白專一或優(yōu)先定位于子細胞［23］。這些蛋白質(zhì)的不對稱定位依賴于特定定位的Septin 蛋白，表明Septin 蛋白可起到擴散屏障的作用。但Septin 如何錨定在質(zhì)膜上仍不清楚，即Septin介導的擴散屏障是如何產(chǎn)生的尚未可知。似乎高階Septin結(jié)構(gòu)和Septin與質(zhì)膜的直接或間接相互作用在Septin 作為擴散屏障的功能中均很重要。同時，Septin還在紡錘體定向、細胞周期檢查點和細胞分泌等其他過程中發(fā)揮作用。在這些過程中的作用可用支架模型、擴散-屏障模型或兩者結(jié)合來解釋。除此之外，Septin突出的脂質(zhì)結(jié)合能力使其成為細胞內(nèi)囊泡運輸?shù)闹匾{(diào)節(jié)因子。Sept2、Sept6 和Sept7 通過調(diào)節(jié)其從早期內(nèi)體到晚期內(nèi)體的轉(zhuǎn)運以及向溶酶體的輸送，對內(nèi)化液體貨物的細胞內(nèi)運輸至關重要［24］。

3.3Septin參與神經(jīng)元細胞信號轉(zhuǎn)導 Septin蛋白在神經(jīng)發(fā)育中起關鍵作用，Septin蛋白是驅(qū)動神經(jīng)元復雜形態(tài)分化和區(qū)隔化機制的關鍵角色，而神經(jīng)元分化和區(qū)隔化是神經(jīng)元功能的基礎。以下綜述了Septin蛋白介導的神經(jīng)元分化過程的最新進展，以期揭示神經(jīng)元與酵母極性程序間的相似性和差異。

在一項關于果蠅鬃毛感覺器官的祖細胞的研究中，發(fā)現(xiàn)感覺器官祖細胞（sensory organ progenitor，SOP）通過平面分裂產(chǎn)生2個祖細胞，即plla和pllb。pllb垂直于上皮細胞分裂，進而產(chǎn)生第3 個祖細胞plllb，plllb隨后分化成1個神經(jīng)元和1個片狀細胞。但Septin的缺失會導致SOP 平面分裂的細胞分裂失敗，相反，其對pllb垂直分裂的影響較輕，僅表現(xiàn)為細胞分裂的延遲。因此，推測在平面分裂的背景下，Septin提供了一種收縮力，克服了來自鄰接細胞的黏連接頭介導的機械限制，這是完成細胞分裂所必需的［25］。

酵母出芽是一種有價值的細胞極化模型，神經(jīng)元在形態(tài)、功能和分子上均是極化的。軸突-樹突過程的出現(xiàn)將神經(jīng)元細分成不同的形態(tài)分區(qū)，隨著神經(jīng)元的成熟，進而獲得不同的形態(tài)和功能。有研究指出，Septin 有助于維持軸突-樹突的極性，這對神經(jīng)元的功能至關重要［26］。Sept9 選擇性地聚集在樹突近端域，控制選擇性囊泡運輸。Sept9 識別樹突特異性的驅(qū)動蛋白家族成員1A（kinesin family member 1A，KIF1A）馬達，以促進其在樹突MT 上的附著，同時也減少了使用驅(qū)動蛋白家族成員5（kinesin family motor protein 5，KIF5）馬達的軸突貨物的運輸。同時，有研究發(fā)現(xiàn)，在體外細胞培養(yǎng)中，大腦皮層和海馬神經(jīng)元最初形成幾個神經(jīng)突起，當某一個神經(jīng)突起募集特定的分子后加速生長成為軸突，其他神經(jīng)突起則分化成樹突［27］。Septin 與控制軸突特異性的關鍵分子通路有關，如cdc42調(diào)節(jié)Septin定位及PAR3（partitioning defective protein 3）與Septin的互作［28］。然而，體外培養(yǎng)的錐體神經(jīng)元在缺乏Sept4、Sept14或Sept7的情況下成功形成1 個軸突和幾個樹突［29］。就細胞分裂而言，Septin對神經(jīng)元極性的貢獻可能與環(huán)境類型和細胞類型有關。

Septin 還被證明可控制神經(jīng)元伸長。軸突的生長和定向是由高度動態(tài)的遠端尖端（稱為生長錐）驅(qū)動的。有研究發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)突起和生長錐中有幾種Septin 富集。在培養(yǎng)的脊髓背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglion，DRG）和錐體神經(jīng)元中，Sept4、Sept5、Sept6、Sept7 和Sept14 始終促進軸突生長及錐體神經(jīng)元樹突延伸［30-31］。除伸長功能外，Septin 還可能影響軸突生長的導向性。有研究指出，在秀麗隱桿線蟲胚胎中，在沒有細胞質(zhì)分裂失敗的情況下，任何一個Septin的突變經(jīng)常會導致新孵化的幼蟲的不協(xié)調(diào)。突變幼蟲的運動神經(jīng)元在軸突遷移和引導的多個方面表現(xiàn)出缺陷，這可能是導致運動行為缺陷的原因。Septin蛋白也在遷移的末端細胞中表達，這些細胞是性腺臂伸展的先導。Septin突變體影響末端細胞的形態(tài)，以及它們在性腺發(fā)生過程中的遷移和引導。表明在發(fā)育遷移和尋路過程中可能需要Septin［32］。

Sept3、Sept5、Sept6、Sept7 等也分布在突觸前區(qū)，在出芽過程中，母細胞和子細胞一定程度相互隔離，在母芽頸處積累的Septin 蛋白則控制芽的形狀和獨立性［33］。Sept5 位于聽性腦干未成熟巨型突觸的活動區(qū)（active zone，AZ），通過阻止突觸囊泡（synaptic vesicle，SV）對接而減少突觸輸出。與成熟突觸相比，Sept5 在突觸的活動區(qū)中缺失，對SV 釋放無更多影響［34］。盡管Septin 的存在和結(jié)合控制SV 釋放的蛋白質(zhì)的能力已得到充分證明，但它們在突觸前區(qū)室的成熟和功能中的作用仍基本未知。因此，在突觸中，Septin在獲得神經(jīng)元功能的基本形態(tài)特化中起關鍵作用。

3.4Septin 蛋白在細菌感染中的功能 哺乳動物細胞與感染性病原體的接觸是對宿主細胞的一個重大挑戰(zhàn)。細胞對感染的反應涉及宿主體內(nèi)的許多系統(tǒng)，細胞骨架系統(tǒng)通常是較易受到影響的系統(tǒng)。鑒于Septin 蛋白與肌動蛋白在細胞骨架中密切相互作用，推測在發(fā)生肌動蛋白重排的情況下，Septin 蛋白或參與胞內(nèi)肌動蛋白的重排。

目前已有研究報道，Septin蛋白可能調(diào)節(jié)細菌入侵［12］。涉及Septin 的反應也是對胞內(nèi)細菌存在的反應，細菌通過內(nèi)吞作用進入細胞時，微絲在細胞膜內(nèi)陷區(qū)域的周圍形成，促進內(nèi)吞作用。細菌從內(nèi)吞泡逃逸進入細胞質(zhì)后，通過微絲組裝成的尾巴在宿主細胞內(nèi)運動。此時Septin 環(huán)可圍繞在細菌周圍組裝成籠狀結(jié)構(gòu)，阻止微絲尾巴的形成，限制細菌運動，使得靶向病原體更易被細胞的自吞噬作用清除，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，針對細菌的自噬可通過泛素依賴和泛素不依賴2 種信號通路進行［12］。進入宿主細胞并在宿主細胞內(nèi)存活是感染哺乳動物宿主病原體的一種生存策略。許多細菌、真菌和寄生蟲均依靠該種生存策略。對于這些病原體來說，進入胞內(nèi)的生活方式獨具優(yōu)勢。如作為專性胞內(nèi)細菌的衣原體門細菌，這個細菌門包括寄生在進化樹不同分支的宿主細胞、人類細胞以及變形蟲上的細菌［35］，它們不能在這個生態(tài)位之外生長。某些真菌和原生動物寄生蟲也是如此，它們可能更喜歡進入哺乳動物宿主細胞，盡管原則上也可在宿主細胞外復制。如沙門菌（Salmonella）、軍團菌（Legionella）、念珠菌（Candida albicans，C.albicans）及弓形蟲（Toxoplasma gondii）和利什曼原蟲（Leishmania）。病原體進入人類細胞需要自身Septin 蛋白，如植物病原子囊菌［36］。這些生物體更喜歡生存于人體細胞內(nèi)部。但在人類細胞內(nèi)環(huán)境也并非完全友好，細胞質(zhì)中含有專門識別入侵病原體和產(chǎn)生免疫反應的受體，這些受體因細胞類型而異［37］。這種兼性胞內(nèi)生物可被分為2 類，一類自由生活在細胞質(zhì)中，另一類在宿主細胞的細胞質(zhì)中形成一個特殊的、被膜包圍的液泡。在液泡內(nèi)部，微生物必須面對額外挑戰(zhàn)，即通過額外的膜獲取所有營養(yǎng)物質(zhì)和生存能量物質(zhì)，并維持液泡生長。但對于一些微生物病原體來說，其優(yōu)勢似乎超過了這些問題。這些病原體已經(jīng)獲得了定制其液泡的能力，以至于外來的液泡室有時被稱為細胞的額外細胞器［38］。截至目前，對Septin 蛋白在液泡生物細胞內(nèi)生活中的作用的了解較少，最詳細的報告可能是測試Septin 蛋白在沙眼衣原體發(fā)展中的作用［39］。綜上所述，Septin蛋白在細菌感染中發(fā)揮了重要的功能和作用。

3.5Septin蛋白在真菌感染中的功能 Septin蛋白在模式生物Saccharomyces cerevisiae中所起的作用已進行了充分研究，另外Septin 蛋白在致病真菌中也發(fā)揮重要作用。近年來，宿主細胞中的Septin 蛋白與細菌的進入和運動有關，但宿主Septin 蛋白在真菌組織入侵中的作用在尚未進行深入探索［40-41］。MOSTOWY 等［42］的一項開創(chuàng)性研究揭示了宿主Septin 蛋白于內(nèi)皮細胞在白色C.albicans內(nèi)吞中的作用，這種作用發(fā)生在血源性傳播感染中。在C.albicans入侵過程中，人Sept7被發(fā)現(xiàn)與肌動蛋白和N-鈣黏蛋白共同定位，N-鈣黏蛋白是C.albicans入侵素結(jié)合內(nèi)化的細胞表面受體。研究發(fā)現(xiàn)，宿主Septin 蛋白以依賴肌動蛋白的方式與N-鈣黏蛋白相互作用，且N-鈣黏蛋白被敲除后，減少了對C.albican內(nèi)吞部位的Septin蛋白招募。同樣，Sept7敲除被發(fā)現(xiàn)減少了N-鈣黏蛋白在C.albicans內(nèi)吞部位的積累，并顯著降低了內(nèi)皮細胞內(nèi)化C.albicans的能力［43］。該項工作表明，Septin蛋白可能對多種細胞內(nèi)真菌病原體的宿主滲透起重要作用，這種可能性值得進一步探索。此外，哪些宿主Septin 蛋白對真菌細胞的進入以及其在內(nèi)部化過程中各自的行為方式均有必要進行研究。盡管對肌動蛋白在細胞內(nèi)病原體入侵的背景下進行了詳細的研究，但對感染中宿主隔膜蛋白的研究卻相對滯后。至今為止，在病原體入侵方面進行的工作推動了對Septin蛋白、N-鈣黏蛋白和肌動蛋白之間相互作用的機制細節(jié)的進一步研究。

真菌病原體中的Septin 蛋白不僅與其在發(fā)病機制中的作用相關，還因為它們是在Septin 蛋白生物學的不同系統(tǒng)中起作用。與Saccharomyces cerevisiae不同，Septin蛋白在真菌病原體中表現(xiàn)出一定程度的獨立性，哺乳動物系統(tǒng)中有更多不同的個體Septin蛋白共存于一個細胞中的環(huán)境。如在玉米真菌病原體（U.maydis）中，Cdc3 在沿著微管到達細胞頂端的內(nèi)體上被翻譯［44］。研究表明，這是Septin 蛋白絲尖端定位的基礎，但這是否也參與隔膜蛋白復合物的形成以及這些過程在人類神經(jīng)元中保守到何種程度等問題卻尚不清楚。綜上，在真菌病原體中繼續(xù)進行機理試驗，對普遍了解Septin 蛋白的功能非常重要。這些不同的真菌系統(tǒng)往往面臨與Saccharomyces cerevisiae細胞不同的問題，因此Septin 細胞骨架具有獨特的用途。可操作性與復雜的Septin 蛋白生物學的結(jié)合使真菌病原體成為未來研究Septin 蛋白的關鍵模型。

4 Septin蛋白與疾病

自21 世紀初，哺乳動物的Septin 蛋白開始作為一個新的研究領域出現(xiàn)以來，對Septin 蛋白細胞功能的認識取得了重大進展。與此同時，越來越多的證據(jù)表明，Septin在多種癌癥中的表達水平發(fā)生了改變，這些改變與腫瘤發(fā)生之間的因果關系尚未確定［45-47］。Septin 參與促進癌癥特征的機制，如持續(xù)增殖、抗細胞死亡、血管生成、細胞遷移和侵襲等。此外，Septin 還與染色體不穩(wěn)定性、抗腫瘤藥物耐藥性以及癌癥相關微環(huán)境誘導腫瘤生長有關。本文將通過Septin 的支架作用、在膜區(qū)隔化中的功能或通過其對蛋白質(zhì)降解的保護功能重點關注Septin 聚合物組成的重要性，以及與質(zhì)膜、肌動蛋白或微管在參與癌癥和抗腫瘤治療的細胞功能中的關聯(lián)。近年來，Septin與細胞信號介質(zhì)之間的相互作用越來越多，表明Septin 可能成為抗癌治療或限制耐藥性的治療策略中的新靶點。

Septin 通過擴散驅(qū)動在質(zhì)膜上退火而自組裝成絲狀物和高階結(jié)構(gòu)［45］。其與質(zhì)膜穩(wěn)定互作的大型隔膜蛋白絲陣列可能通過施加膜曲率來改變皮質(zhì)的形態(tài)發(fā)生，并影響遷移細胞的皮質(zhì)剛性，從而促進腫瘤轉(zhuǎn)移［46-47］。除在膜分區(qū)中的作用外，Septin還與參與癌癥進展的生長因子受體的錯誤調(diào)節(jié)有關。Septin可聚集和穩(wěn)定漿膜蛋白，包括受體酪氨酸激酶［48］。膜相關的Sept9 阻止CIN85 與泛素連接酶Cbl 結(jié)合，導致泛素依賴的表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）降解減少［49］。另外，Septin 通過減少泛素化和降解參與了ErbB2 在癌細胞質(zhì)膜上的異常持久性［50］。有研究顯示，c-Met原癌基因的表面分布被Sept2 和Sept11 以相反的方式調(diào)節(jié)，但兩者均參與其與配體的相互作用和錨定在肌動蛋白細胞骨架上［51］，表明了Septin 蛋白絲的亞單位組成對控制其生物功能的重要性。Septin 還可與其他膜結(jié)合的細胞器相關聯(lián)，Sept2 和Sept7 通過與動力相關蛋白1（dynamin-related protein 1，DRP1）相互作用，將其集中在線粒體收縮部位，并促進其分裂［52］。此外，有研究報道，Septin涉及酵母營養(yǎng)剝奪時的自噬體形成［53］。這些研究為理解Septin 蛋白在癌癥發(fā)生以及適應腫瘤環(huán)境中的作用提供了新線索。

在許多細胞類型中，Septin絲在皮質(zhì)下區(qū)域或沿著應力纖維與肌動蛋白結(jié)合［53］。肌動蛋白丟失導致隔膜蛋白形成游離的細胞質(zhì)環(huán)［54］。相反，Sept2 缺失會減弱肌動蛋白的捆綁，并破壞應力纖維［55］。敲除Sept6 和Sept7 會導致類似的肌動蛋白束丟失以及細胞極性的破壞［56］。這些效應可能涉及Septin 結(jié)合伴侶，將Septin 與BORG2（binder of Rho GTPases）和BORG5 等肌動蛋白交聯(lián)，后者是BORG 家族5 種Cdc42效應蛋白中的2種［57-58］。應激纖維破壞也可能涉及直接調(diào)節(jié)肌動蛋白（如蛋白Wdpcp）的Septin 伴侶［59］。腫瘤發(fā)生發(fā)展還需新生血管參與，這意味著腫瘤微環(huán)境中的先導細胞遷移，而Septin 蛋白參與了這2 個過程。CUI 等［60］提出ECM 通過整合素信號控制內(nèi)皮細胞的Sept9 表達，并調(diào)節(jié)細胞增殖和肌動蛋白組裝的外周分布。關于腫瘤相關的成纖維細胞遷移，YEH 等［61］表明，由于交聯(lián)蛋白BORG2 的表達增加，肌動蛋白纖維和隔膜蛋白之間的黏合力增加。反過來會導致基質(zhì)重塑，有利于激活高度收縮的癌相關成纖維細胞，并促進癌細胞侵襲、血管生成和腫瘤生長。

5 結(jié)語

目前對Septin的研究工作取得了很多成果。Septin蛋白在胞質(zhì)分裂、細胞膜重塑和細胞區(qū)隔化中起重要作用。本文綜述了已知的關于Septin 蛋白在體內(nèi)及常見疾病中的功能。Septin 蛋白可能通過其形成的多種結(jié)構(gòu)在廣泛的細胞過程中發(fā)揮作用。Septin蛋白作為參與細胞發(fā)生和進展的一個重要家族，通過其表達的改變及蛋白修飾調(diào)節(jié)細胞內(nèi)的一系列生化反應。隨著對Septin 蛋白功能了解的不斷擴大，Septin 蛋白表達異常對細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和人類健康產(chǎn)生重大影響的現(xiàn)象越來越明顯，但目前針對其具體作用機制的研究較少。Septin 蛋白在細胞生物學中是一個新興的研究主題，但許多方面仍不了解。未來的研究有望系統(tǒng)探索和闡明Septin 蛋白與更多疾病的關系及其作用，揭示更多關于Septin 蛋白與膜相互作用機理，并研究Septin 聚合動力學，以解決Septin 領域的一些開放性、實際性問題。綜上，對Septin 結(jié)構(gòu)和特征的進一步探討，將會為其生理和病理功能的研究奠定基礎。對Septin 的生物學功能及生物學功能涉及的具體分子機制的研究，將會為Septin相關疾病的診斷和治療提供理論依據(jù)。