口服中藥治療慢性阻塞性肺疾病急性加重隨機(jī)對照試驗(yàn)的文獻(xiàn)特征及結(jié)局指標(biāo)研究

王婧，王慧，宋仕群，吉廣荷，郭亞坤，要丹檸，趙書晗，李多多，夏如玉，張立山*

1.100700 北京市，北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院呼吸科

2.100029 北京市，北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院

3.100700 北京市，北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院推拿疼痛科

4.100029 北京市，北京中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心

急性加重是導(dǎo)致慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）不良結(jié)局的主要因素，與死亡率及社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加顯著相關(guān)。我國有近1億的COPD患者［1］，這些患者平均每年經(jīng)歷0.5～3.5次急性加重［2］。系統(tǒng)評價表明，中醫(yī)藥治療慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）可以減輕臨床癥狀、改善肺功能、降低急性發(fā)作頻率、提高患者生活質(zhì)量［3-4］。而在眾多中醫(yī)干預(yù)措施中，口服中藥在AECOPD的治療中應(yīng)用最為廣泛。然而，目前口服中藥治療AECOPD的臨床研究在結(jié)局指標(biāo)選擇方面存在較多問題，如證據(jù)質(zhì)量差、不同研究之間的異質(zhì)性大、結(jié)局可比性差等問題，加之AECOPD疾病本身亦具有復(fù)雜性和異質(zhì)性［5］，導(dǎo)致研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為有價值的臨床證據(jù)的過程非常艱難。

基于此，本研究對口服中藥治療AECOPD的臨床研究進(jìn)行分析與總結(jié)，以期在方案設(shè)計(jì)、結(jié)局指標(biāo)選擇等方面為臨床研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

研究對象為明確診斷的AECOPD患者；試驗(yàn)組干預(yù)措施為口服中藥，聯(lián)合或不聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療（如抗生素、糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張劑、氧療等），對照組干預(yù)措施為西醫(yī)常規(guī)治療，聯(lián)合或不聯(lián)合相應(yīng)的中藥安慰劑；研究類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)；語種不限。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

以AECOPD合并癥（如AECOPD合并肺心病、呼吸衰竭等）或其他疾病合并AECOPD（如肺癌合并AECOPD）的患者為主要研究對象；僅提及COPD，未界定疾病分期；口服中藥聯(lián)合其他中醫(yī)干預(yù)措施（如針刺、穴位貼敷、中藥灌腸、中藥制劑霧化吸入或注射）；無法獲取全文。

1.3 文獻(xiàn)檢索

檢索8個中英文數(shù)據(jù)庫，中文數(shù)據(jù)庫為：中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)及中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫；英文數(shù)據(jù)庫為：PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library。采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，中文檢索詞包括：慢阻肺、慢性阻塞性肺疾病、慢性阻塞性肺病、COPD、中醫(yī)藥、中醫(yī)、中西醫(yī)、結(jié)合醫(yī)學(xué)、補(bǔ)充替代醫(yī)學(xué)、替代療法、傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)、中藥、草藥、湯藥、中成藥、方藥、復(fù)方等；英文檢索詞包括：Chronic Obstructive Lung Disease，Chronic Obstructive Pulmonary Diseases，COAD，COPD，Chronic Obstructive Airway Disease，Chronic Obstructive Pulmonary Disease，Airflow Obstruction，Chronic，Airflow Obstructions，Chronic OR Chronic Airflow Obstructions，Chronic Airflow Obstruction，Traditional Chinese Medicine，Traditional Medicine，Chinese，Zhong Yi Xue，Chinese Traditional Medicine，Chinese Medicine，Traditional，Chinese medicine，Chinese patent medicine，Chinese proprietary medicine，Chinese herbal medicine，CHM，herb，Chinese material medicine等。根據(jù)各數(shù)據(jù)庫檢索特點(diǎn)對檢索式進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。

同時，檢索ClinicalTrials.gov和中國臨床試驗(yàn)注冊中心，獲取口服中藥治療AECOPD的臨床試驗(yàn)注冊信息。以上檢索時限均為2018年1月—2022年10月。

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

選用文獻(xiàn)管理軟件Note Express（v.3.0），先對文獻(xiàn)進(jìn)行分類與管理，然后查重、去除重復(fù)文獻(xiàn)，再由2名研究者對文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立篩選。通過閱讀題目與摘要排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀可能符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)全文，確定最終文獻(xiàn)進(jìn)行研究。

提取文獻(xiàn)中的以下信息：基本信息（文獻(xiàn)題目、發(fā)表年份及第一作者）、基線特征（樣本量、年齡、疾病分級、中醫(yī)辨證等）、干預(yù)措施（藥名、劑量、用法、療程）、報(bào)告的所有結(jié)局指標(biāo)及其觀測時間。提取臨床試驗(yàn)注冊方案的信息包括：基本信息（注冊號、注冊題目）、基本內(nèi)容（樣本量、疾病分級、中醫(yī)辨證等）、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)信息。

1.5 結(jié)局指標(biāo)分類及數(shù)據(jù)分析

參考中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)核心指標(biāo)集研制技術(shù)規(guī)范［6］對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行歸類，統(tǒng)計(jì)描述納入研究的結(jié)局指標(biāo)分類情況、指標(biāo)頻次及療效判定標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選

檢索獲得文獻(xiàn)5 029篇，篩選后最終納入578篇文獻(xiàn)（含574篇已報(bào)告試驗(yàn)結(jié)果的RCT及4個臨床試驗(yàn)注冊方案）。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Literature screening flowchart

2.2 基本特征

2.2.1 納入文獻(xiàn)的樣本量及患者年齡：除4個臨床試驗(yàn)注冊方案之外的574篇文獻(xiàn)共納入患者51 508例。其中546篇文獻(xiàn)報(bào)告了各組患者的平均年齡，試驗(yàn)組患者年齡范圍為41.2～83.2歲，對照組為41.4～82.1歲。

2.2.2 疾病分級分組及中醫(yī)辨證：88篇文獻(xiàn)在納入標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定了患者的疾病分級。其中，57篇采用了COPD患者氣流受限嚴(yán)重程度的肺功能分級標(biāo)準(zhǔn)，11篇采用了住院AECOPD患者的臨床分級標(biāo)準(zhǔn)，2篇采用了COPD綜合評估分組，1篇采用了COPD綜合評估分組聯(lián)合COPD急性加重嚴(yán)重程度評估分級，17篇雖有分級但分級標(biāo)準(zhǔn)不明確。

361篇文獻(xiàn)在納入標(biāo)準(zhǔn)中限定了中醫(yī)證型，其中4篇文獻(xiàn)設(shè)置1個以上證型分組，其余均設(shè)1個證型分組，總計(jì)369個證型分組。經(jīng)規(guī)范化處理后，共涉及45個證型，其中報(bào)告率前5的證型分別是：痰熱壅肺證（158/361，43.8%）、痰濕阻肺證（82/361，22.7%）、痰瘀阻肺證（28/361，7.8%）、痰熱瘀阻證（15/361，4.2%）、外寒內(nèi)飲證（13/361，3.6%）。

2.2.3 干預(yù)措施及療程：52篇文獻(xiàn)的試驗(yàn)組的中醫(yī)干預(yù)措施為口服中成藥，其余研究試驗(yàn)組的中醫(yī)干預(yù)措施均為口服中藥湯劑或顆粒劑。538篇文獻(xiàn)報(bào)告了干預(yù)療程，范圍在5 d～4個月，其中78篇文獻(xiàn)療程≤7 d，380篇療程為8～14 d，59篇療程為15～30 d，21篇療程＞30 d。

2.2.4 盲法實(shí)施及臨床試驗(yàn)注冊：6篇文獻(xiàn)報(bào)告了盲法，其中4項(xiàng)雙盲［7-10］、2項(xiàng)單盲［11-12］。除4個臨床試驗(yàn)注冊方案之外的574篇文獻(xiàn)中，僅有3篇［7，10，13］提及進(jìn)行了臨床試驗(yàn)注冊。

2.2.5 隨訪：6篇文獻(xiàn)［7-8，10，12，14-15］提及了隨訪，隨訪期范圍為30 d～6個月，隨訪期測量內(nèi)容包括復(fù)發(fā)率、因急性發(fā)作再入院率、插管率、死亡率、距下次急性加重的時間，以及隨訪期間慢性阻塞性肺疾病評估測試（COPD Assessment Test，CAT）評分，改良呼吸困難指數(shù)（modified Medical Research Council，mMRC）評分,慢性阻塞性肺疾病患者報(bào)告結(jié)局量表（COPD Patient Reported Outcomes，COPD-PRO）評分、6 min步行距離等的動態(tài)變化。

2.3 結(jié)局指標(biāo)

納入的578篇文獻(xiàn)共涉及4 030個結(jié)局指標(biāo)，單篇文獻(xiàn)研究指標(biāo)數(shù)量為1～24個，平均7.0個/篇。11篇文獻(xiàn)（含4個臨床試驗(yàn)注冊方案）明確了主要與次要結(jié)局指標(biāo)。

2.3.1 指標(biāo)域：對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行查重、規(guī)范化處理和歸類后，得到315種結(jié)局指標(biāo)。按照指標(biāo)的功能屬性，將其歸為8個指標(biāo)域（圖2）。

圖2 納入文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)域Figure 2 Domains of outcome measures of the included literature

2.3.2 指標(biāo)頻次：納入的文獻(xiàn)中，報(bào)告率最高的結(jié)局指標(biāo)種類是理化檢測（530/578，91.7%），報(bào)告的各指標(biāo)域研究數(shù)及其占比見表1。結(jié)局指標(biāo)的具體項(xiàng)目中頻次排名前5位的是：有效率（462/4 030，11.5%）、第1秒用力呼氣容積［FEV1（302/4 030，7.5%）］、中醫(yī)癥狀/證候評分（285/4 030，7.0%）、第1秒用力呼氣容積/用力肺活量［FEV1/FVC（275/4 030，6.8%）］、用力肺活量［FVC（187/4 030，4.6%）］。各類結(jié)局指標(biāo)的具體項(xiàng)目及其報(bào)告頻次詳見附表1（掃描文章首頁二維碼查看）。

表1 納入文獻(xiàn)報(bào)告各指標(biāo)域的文獻(xiàn)量及其占比［篇（%）］Table 1 Volume and percentage of literature included in each measure domain

2.4 有效率作為復(fù)合結(jié)局指標(biāo)的應(yīng)用現(xiàn)狀

2.4.1 有效率評判標(biāo)準(zhǔn)的參考來源：共462篇文獻(xiàn)報(bào)告了有效率，其中，261篇（56.5%）文獻(xiàn)提及有效率評判標(biāo)準(zhǔn)的具體參考來源，4篇文獻(xiàn)涉及1個以上的參考來源，見表2。

2.4.2 有效率復(fù)合結(jié)局指標(biāo)的組成：462篇文獻(xiàn)中有445篇文獻(xiàn)報(bào)告了有效率這一復(fù)合結(jié)局指標(biāo)的組成，17篇文獻(xiàn)未報(bào)告。報(bào)告率排名前5位的研究指標(biāo)依次為癥狀（95.0%，423篇）、體征（63.1%，281篇）、中醫(yī)證候評分（45.6%，203篇）、實(shí)驗(yàn)室檢查（20.0%，89篇）、肺功能（16.0%，71篇）。

3 討論

3.1 納入文獻(xiàn)的基本信息分析

納入文獻(xiàn)中疾病嚴(yán)重程度及中醫(yī)辨證不明確。氣流受限嚴(yán)重程度與死亡率、頻繁加重的風(fēng)險、住院需求、就診次數(shù)以及AECOPD嚴(yán)重程度相關(guān)［42］，基線病情不一致會對治療結(jié)局產(chǎn)生影響。考慮到AECOPD患者常因病情難以完全配合肺功能檢查，加之目前AECOPD的嚴(yán)重程度尚缺乏理想的分級方法，臨床研究中可以參考基于患者所需治療措施制定的輕、中、重度分級，以及基于患者體征和血?dú)夥治鲋贫ǖ腁ECOPD住院患者嚴(yán)重度的3級分級評估標(biāo)準(zhǔn)［2］。另一方面，研究涉及的中醫(yī)證型組成混亂、數(shù)量較多，這種不規(guī)范的辨證分型也進(jìn)一步加劇了不同試驗(yàn)結(jié)果可比性差的問題。

3.2 納入研究的結(jié)局指標(biāo)存在的問題

3.2.1 結(jié)局指標(biāo)主次不清：臨床研究應(yīng)該區(qū)分主要與次要指標(biāo)，主要指標(biāo)用于臨床研究療效或安全性評價，也是計(jì)算樣本量的重要參考［43］。納入的文獻(xiàn)中僅11篇文獻(xiàn)明確報(bào)告了主要結(jié)局指標(biāo)與次要結(jié)局指標(biāo)，其余文獻(xiàn)均未區(qū)分，達(dá)不到CONSORT聲明的報(bào)告要求，會影響試驗(yàn)結(jié)果的判讀和研究結(jié)果的可比性，并且造成受試者的浪費(fèi)和檢驗(yàn)效能的不足。

3.2.2 主要關(guān)注替代終點(diǎn)，對臨床終點(diǎn)的關(guān)注不足 納入的文獻(xiàn)中，理化檢測是報(bào)告頻次最高的指標(biāo)種類。除部分研究設(shè)置理化檢測是出于機(jī)制探索的目的外，仍有大部分研究將理化檢測用于臨床試驗(yàn)的替代終點(diǎn)。替代指標(biāo)選擇不當(dāng)可能會導(dǎo)致錯誤估計(jì)干預(yù)措施對結(jié)局的作用［44］。但眾多研究已證實(shí)，AECOPD的異質(zhì)性使得尋找一種與預(yù)后顯著相關(guān)的生物標(biāo)志物非常困難［5，45］，如何找到合適的AECOPD替代指標(biāo)是學(xué)界關(guān)注的重要課題。

臨床終點(diǎn)方面，一些研究關(guān)注了臨床癥狀的緩解率，但評估相應(yīng)癥狀的工具選擇非?；靵y，如呼吸困難癥狀的評估，僅66篇文獻(xiàn)使用了mMRC呼吸困難問卷或改良Borg量表。此外，較少有文獻(xiàn)關(guān)注患者的生活質(zhì)量及死亡、再次急性加重等重要臨床結(jié)局。就疾病進(jìn)展的評估而言，99.0%（572/578）的文獻(xiàn)未設(shè)置隨訪，這可能是因?yàn)镃OPD急性加重期與穩(wěn)定期治療的側(cè)重點(diǎn)不盡相同，在AECOPD階段，臨床治療的主要關(guān)注點(diǎn)在于最小化本次急性加重的影響，而穩(wěn)定期的管理目標(biāo)以減輕當(dāng)前癥狀、降低未來風(fēng)險為主［1］。因此，針對穩(wěn)定期的臨床試驗(yàn)常會設(shè)置較長的隨訪期，以評估穩(wěn)定期干預(yù)對未來風(fēng)險的影響，而急性加重期的臨床試驗(yàn)則更側(cè)重對本次加重的療效評估。

3.2.3 有效性參考來源不一、判斷標(biāo)準(zhǔn)不一：多數(shù)研究使用了有效率這一復(fù)合結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行療效評估，然而，有效性評判標(biāo)準(zhǔn)的具體組成差異很大。大部分文獻(xiàn)根據(jù)患者癥狀的緩解程度來界定是否有效，但這種判斷受到患者和臨床醫(yī)生主觀性的限制；也有文獻(xiàn)采用癥狀評分或中醫(yī)證候積分較基線的變化，但癥狀及證候積分量表參考標(biāo)準(zhǔn)不一，以中醫(yī)證候積分為例，其主要依據(jù)《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則：試行》［16］中評價新藥開發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)，但因其中并不包含COPD或AECOPD的相關(guān)內(nèi)容，故多數(shù)研究實(shí)際是參考其中的“慢性支氣管炎的臨床研究指導(dǎo)原則”展開的，這就導(dǎo)致研究結(jié)果的合理性和科學(xué)性有欠缺。

當(dāng)有效率這一復(fù)合指標(biāo)被用作主要終點(diǎn)時，研究者除報(bào)告主要終點(diǎn)外，也需要單獨(dú)報(bào)告組成復(fù)合終點(diǎn)的各組成終點(diǎn)［44］，而本文納入的文獻(xiàn)中多數(shù)未匯報(bào)各組成終點(diǎn)。

3.2.4 衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)關(guān)注不足：國內(nèi)研究表明，AECOPD患者每人每次住院產(chǎn)生的平均費(fèi)用高達(dá)11 598元［46］，考慮到COPD患者的基數(shù)，這對社會衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)是一筆重大負(fù)擔(dān)。然而，僅3.96%的研究報(bào)告了衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)，這為AECOPD的中醫(yī)藥干預(yù)措施的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價帶來困難，不利于患者、醫(yī)師、醫(yī)療保險基金從業(yè)人員、醫(yī)療政策制定者等群體做出相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)學(xué)決策。

3.3 對今后研究的建議

核心指標(biāo)集（core outcome set，COS）是指特定健康領(lǐng)域的臨床研究中應(yīng)當(dāng)報(bào)告的最小指標(biāo)集合。構(gòu)建COS，可以增加同類臨床研究的可比性，減少研究浪費(fèi)［47］。歐洲呼吸病學(xué)會（ERS）于2022年發(fā)表了《ERS聲明：用于評估COPD加重管理的臨床試驗(yàn)的核心指標(biāo)集》（以下簡稱“ERS聲明”）［48］，這是COPD加重試驗(yàn)的第一個正式COS。結(jié)合ERS聲明及其他AECOPD結(jié)局指標(biāo)相關(guān)的高質(zhì)量研究，對口服中藥治療AECOPD研究的結(jié)局指標(biāo)選擇提出以下建議。

首先，在臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)上，一項(xiàng)薈萃流行病學(xué)研究［49］指出，因不同COPD亞型（例如，由細(xì)菌或病毒感染引起或以嗜酸性粒細(xì)胞炎癥增強(qiáng)為特征的亞型）急性加重的病程和結(jié)局以及治療反應(yīng)均有顯著差異，故研究人員應(yīng)考慮進(jìn)行更個性化的試驗(yàn)，重點(diǎn)關(guān)注特定的急性加重亞型，使研究人群、治療效果和結(jié)果更加同質(zhì)化，更易于解釋。

在結(jié)局指標(biāo)的選擇上，ERS聲明［48］推薦所有COPD加重管理試驗(yàn)應(yīng)評估治療成功率（或急性加重的“治愈”），建議將“治療成功（治愈）”定義為急性加重的癥狀和體征充分改善，無需額外的全身性治療（全身性皮質(zhì)類固醇或抗生素）。

癥狀評估方面，呼吸困難是AECOPD常見的癥狀之一，目前較常用的已經(jīng)過驗(yàn)證的呼吸困難測量工具是Borg量表和mMRC。在量表的選擇上，ERS聲明［48］建議使用改良Borg量表來評估呼吸困難，并在每天大約相同的時間點(diǎn)進(jìn)行測量。mMRC是因呼吸困難引起的活動限制的衡量標(biāo)準(zhǔn)，不直接評估呼吸困難，且急性加重期間使用mMRC不太敏感。CAT是一種測量多種癥狀的多維健康狀況工具，不主要評估呼吸困難，鑒于CAT已經(jīng)是評估與健康有關(guān)的生活質(zhì)量最常用的工具，專家組建議使用CAT對AECOPD患者生活質(zhì)量進(jìn)行評估。

疾病進(jìn)展評估方面，ERS聲明僅針對疾病穩(wěn)定期招募參與者、以預(yù)期病情惡化為目標(biāo)的長期研究提出將疾病進(jìn)展作為核心結(jié)局指標(biāo)的建議［48］。FEV1隨時間的變化是臨床試驗(yàn)和縱向評估疾病管理的觀察性研究中評估COPD病情進(jìn)展最成熟的工具，因此，專家組建議可將其用于評估急性加重對疾病進(jìn)展的影響。

AECOPD結(jié)局評估的時間點(diǎn)是一個應(yīng)該優(yōu)化和標(biāo)準(zhǔn)化的關(guān)鍵參數(shù)。然而，ERS聲明中未能得出最佳測量時間點(diǎn)的結(jié)論，需要進(jìn)一步研究來確定評估治療成功的最佳時間點(diǎn)。

衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)方面，治療成功時間比住院時間更準(zhǔn)確，因?yàn)樽≡簳r間長短可能受到合并癥、社會環(huán)境、臨床醫(yī)生對患者癥狀的感知、醫(yī)院病床的可用性以及行政流程的影響［50］。

COMET數(shù)據(jù)庫中還有1項(xiàng)制定中醫(yī)治療AECOPD的COS研究正在進(jìn)行中［51］，相信其將為中醫(yī)藥治療AECOPD的臨床試驗(yàn)提供更多的參考。

3.4 本研究的局限性

本研究存在一定局限性，文獻(xiàn)檢索時限為近5年，因此整理的結(jié)局指標(biāo)雖有一定代表性，但無法涵蓋所有結(jié)局指標(biāo)。

綜上，在口服中藥干預(yù)AECOPD的RCT中，涉及的結(jié)局指標(biāo)數(shù)量多、范圍廣，存在可比性差、主要結(jié)局和次要結(jié)局區(qū)分不明確、測量方法和時間點(diǎn)選擇不科學(xué)等多方面的問題。建議制定中醫(yī)治療AECOPD的相關(guān)辨證標(biāo)準(zhǔn)、療效評價標(biāo)準(zhǔn)，建議研究者參考已發(fā)表的COS，合理設(shè)計(jì)結(jié)局指標(biāo)，以提高中醫(yī)藥臨床研究的質(zhì)量。

作者貢獻(xiàn)：王婧進(jìn)行研究方法的設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)管理、原稿寫作與圖表繪制；王慧、宋仕群、吉廣荷、郭亞坤、要丹檸、趙書晗進(jìn)行數(shù)據(jù)提取與管理；夏如玉為本文提供方法學(xué)指導(dǎo)；張立山提出主要研究目標(biāo)、為研究課題提供資金支持；李多多、夏如玉、張立山為本文提供了許多寶貴的修改意見；所有作者確認(rèn)了論文的最終稿。

本文無利益沖突。