中醫(yī)藥治療冠狀動(dòng)脈微血管疾病隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)局指標(biāo)的應(yīng)用研究

王澳龍，朱明軍

1.450000 河南省鄭州市，河南中醫(yī)藥大學(xué)

2.450000 河南省鄭州市，河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科

冠狀動(dòng)脈微血管疾?。╟oronary microvascular disease，CMVD）是指在多種致病因素的作用下，冠狀前小動(dòng)脈和小動(dòng)脈的結(jié)構(gòu)和/或功能異常所致的勞力性心絞痛或存在心肌缺血客觀證據(jù)的臨床綜合征［1］。大約50%的心絞痛患者患有非阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病，且其中大部分患者患有CMVD［2-3］，CMVD可導(dǎo)致患者再住院頻率升高和生活質(zhì)量下降，對(duì)患者的遠(yuǎn)期預(yù)后有顯著影響［4-5］。目前CMVD的常規(guī)西藥治療包括阿司匹林、鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑、血管緊張素抑制劑等［6］，在臨床試驗(yàn)研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)常規(guī)西藥治療并不能顯著改善患者癥狀，且目前有關(guān)治療CMVD的藥物仍缺乏多中心、大樣本的臨床研究提供高質(zhì)量的循證證據(jù)，治療策略存在一定的局限性［7］。

近年來(lái)隨著中醫(yī)藥循證研究的不斷開(kāi)展，臨床發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在治療CMVD方面有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和較好的治療效果［8］，可成為治療CMVD的新策略，核心指標(biāo)集的建立可進(jìn)一步規(guī)范中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)結(jié)局指標(biāo)，減少發(fā)表偏倚或結(jié)局指標(biāo)選擇性報(bào)告［9］，對(duì)疾病的研究現(xiàn)狀及病理機(jī)制進(jìn)行梳理，明確臨床指標(biāo)選擇依據(jù)，規(guī)范臨床研究中結(jié)局指標(biāo)的選擇，以減少不同臨床研究中結(jié)局指標(biāo)報(bào)告的異質(zhì)性及選擇性偏倚的發(fā)生［10］，本研究通過(guò)分析中醫(yī)藥治療CMVD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)局指標(biāo)，以期為核心指標(biāo)集的建立提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對(duì)象明確診斷為CMVD；（2）以中成藥、中藥湯劑、中藥注射液、針灸、推拿、艾灸等中醫(yī)藥療法為干預(yù)措施的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且對(duì)照組干預(yù)措施不限；（3）文獻(xiàn)語(yǔ)言不限。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）會(huì)議論文、碩士論文、綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、病例報(bào)告類型的文獻(xiàn)；（2）無(wú)明顯納排標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；（3）試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理、重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

本文文獻(xiàn)來(lái)源于中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、PubMed、Embase、Cochrane Library 7個(gè)中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2023-02-09，檢索詞包括冠狀動(dòng)脈微血管疾病、冠脈微血管疾病、冠脈微循環(huán)障礙、微血管心絞痛、心臟X綜合征、冠脈微血管、非阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病、冠脈慢血流、無(wú)復(fù)流、冠狀動(dòng)脈慢血流、中藥、中醫(yī)藥、中醫(yī)、中西醫(yī)、針灸、拔罐、艾灸、中成藥、湯劑、丸、顆粒、膠囊、推拿、刮痧、氣功等，英文檢索詞為Microvascular Angina、Syndrome X、coronary microvascular dysfunction、coronary microvascular disease、Slow-Flow Phenomenon、No Reflow Phenomenon、No-Reflow、Slow-Flow、CMD、CMVD、Chinese medicine、traditional Chinese medicine、Chinese and western medicine、acupuncture、cupping、Moxibustion、Chinese patent medicine、decoction、pill、granule、capsule、massage、scrapping、Qigong等，采用主題詞與篇名、關(guān)鍵詞相結(jié)合的方式檢索。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

2名研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，并詳細(xì)記錄文獻(xiàn)的篩選過(guò)程，對(duì)篩選結(jié)果進(jìn)行交叉核對(duì)，確定納入文獻(xiàn)；如遇分歧，則通過(guò)討論或與第三方協(xié)商解決，使用Excel軟件提取文獻(xiàn)信息，資料提取的內(nèi)容包括文獻(xiàn)基本信息、研究干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

依據(jù)Corhrane評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)為文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)隨機(jī)序列生成，分配隱藏的方法，是否對(duì)研究者、受試者和結(jié)局評(píng)估者實(shí)施盲法，結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性，有無(wú)選擇性報(bào)告研究結(jié)果，有無(wú)其他偏倚，對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

（1）對(duì)中醫(yī)藥治療CMVD隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的中醫(yī)證候診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；（2）根據(jù)結(jié)局指標(biāo)的不同類型進(jìn)行分類整理，記錄結(jié)局指標(biāo)的出現(xiàn)頻次，分析總結(jié)結(jié)局指標(biāo)的應(yīng)用特點(diǎn)；（3）根據(jù)不同文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)的分類，對(duì)不同復(fù)合指標(biāo)進(jìn)行頻次分析，評(píng)價(jià)不同文獻(xiàn)復(fù)合指標(biāo)的應(yīng)用情況；（4）統(tǒng)計(jì)分析高頻結(jié)局指標(biāo)的干預(yù)周期。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

通過(guò)初步檢索，共得到文獻(xiàn)2 025篇。在剔除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余1 270篇，瀏覽標(biāo)題與摘要，排除綜述、實(shí)驗(yàn)、學(xué)位論文、會(huì)議論文、案例類文獻(xiàn)和與主題不符文獻(xiàn)1 069篇。閱讀全文后，最終納入文獻(xiàn)88篇（附件A，附件請(qǐng)掃描本文首頁(yè)二維碼），其中2篇為試驗(yàn)方案，1篇為英文文獻(xiàn)。具體文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Literature screening flow chart

2.2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

依據(jù)Corhrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具對(duì)所納入的86篇文獻(xiàn)和2篇試驗(yàn)方案進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。（1）隨機(jī)序列生成：39篇文獻(xiàn)隨機(jī)方式評(píng)價(jià)為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)［8，11-48］，49篇未提及隨機(jī)方式，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)為不清楚；（2）分配隱藏：2篇文獻(xiàn)分配隱藏評(píng)價(jià)為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)［8，14］，86篇偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)為不清楚；（3）對(duì)研究者、受試者實(shí)施盲法：2篇文獻(xiàn)評(píng)價(jià)為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)［14，48］，86篇偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)為不清楚；（4）對(duì)結(jié)局評(píng)估者實(shí)施盲法：1篇評(píng)價(jià)為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)［14］，87篇偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)為不清楚；（5）結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性：2篇評(píng)為不清楚，86篇評(píng)為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)；（6）選擇性報(bào)告：3篇文獻(xiàn)的報(bào)告偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)［49-51］，2篇評(píng)為不清楚，83篇評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)；（7）其他偏倚：其余試驗(yàn)缺乏評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)的具體信息或提供相關(guān)信息不全，偏倚風(fēng)險(xiǎn)均評(píng)價(jià)為不清楚，具體評(píng)價(jià)結(jié)果如圖2所示。納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)見(jiàn)附件A。

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖Figure 2 Risk of bias graph of included literature

2.3 文獻(xiàn)分析

所納入的88篇文獻(xiàn)中干預(yù)類型包括中成藥、注射液、自擬方劑、耳針等中醫(yī)藥治療方式，治療周期最長(zhǎng)的為12個(gè)月［37］，最短的為7 d［44］，樣本量最大的為577例［34］，最小的為27例［52］，平均樣本量為89例。共18篇文獻(xiàn)對(duì)納入的CMVD患者進(jìn)行中醫(yī)證候分析［11-13，16，20-21，23，26-27，34，36，39，53-58］，其中包括氣虛血瘀證6篇，痰瘀互結(jié)證3篇，寒凝心脈證2篇，氣陰兩虛證2篇，氣虛血瘀痰阻證2篇，心血瘀阻證1篇，氣滯血瘀證1篇，氣滯痰阻血瘀證1篇，詳見(jiàn)表1。

表1 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)Table 1 Diagnostic criteria for TCM syndrome

2.4 結(jié)局指標(biāo)分析

2.4.1 臨床總療效分析：本文所納入的88篇文獻(xiàn)中，23篇明確了臨床總療效參考標(biāo)準(zhǔn)，療效標(biāo)準(zhǔn)包括《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》12篇［16-17，21，23，27，31，35，41，53-54，59-60］；《中國(guó)常見(jiàn)心腦血管疾病診治指南》4篇［51，61-63］；《心血管藥物臨床研究報(bào)告原則》2篇［14-15］；《中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》1篇［13］、《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》1篇［32］；《冠心病穩(wěn)定型心絞痛中醫(yī)診療專家共識(shí)》1篇［12］；《冠心病心絞痛療效判定標(biāo)準(zhǔn)》1篇［64］；《中西醫(yī)結(jié)合防治冠心病心絞痛、心律失常研究座談會(huì)所修訂的標(biāo)準(zhǔn)》1篇［45］，余未明確相關(guān)參考標(biāo)準(zhǔn)或?yàn)樽詳M療效標(biāo)準(zhǔn)。

2.4.2 結(jié)局指標(biāo)頻次分析：結(jié)局指標(biāo)分類為臨床療效、理化檢測(cè)、癥狀與體征、中醫(yī)證候積分、生活質(zhì)量、遠(yuǎn)期預(yù)后、安全性檢測(cè)7類，最終納入的結(jié)局指標(biāo)有115種，總頻次為571次（見(jiàn)附錄1，附錄內(nèi)容請(qǐng)掃描文章首頁(yè)二維碼），其中出現(xiàn)頻次最高的前5名分別為臨床總療效率（46次）、安全性檢測(cè)（39次）、內(nèi)皮素1（ET-1）（38次）、心絞痛發(fā)作頻率（32次）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）（31次），具體見(jiàn)表2。

表2 結(jié)局指標(biāo)（頻次≥10次）（次）Table 2 Outcome indexes with frequency ≥ 10

2.4.3 高頻結(jié)局指標(biāo)的研究周期分析：對(duì)結(jié)局指標(biāo)頻次排名前10位的干預(yù)周期進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高頻結(jié)局指標(biāo)的干預(yù)周期以1個(gè)月和3個(gè)月為主要測(cè)量節(jié)點(diǎn)，以1個(gè)月為測(cè)量節(jié)點(diǎn)的結(jié)局指標(biāo)中以臨床總有效率出現(xiàn)的頻次最高；以3個(gè)月為測(cè)量節(jié)點(diǎn)的結(jié)局指標(biāo)中ET-1出現(xiàn)頻次最高，具體見(jiàn)圖3。

圖3 前10位高頻次結(jié)局指標(biāo)干預(yù)時(shí)間氣泡圖Figure 3 Bubble plot of intervention time for the top 10 high-frequency outcome measures

2.4.4 復(fù)合結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)及結(jié)局指標(biāo)集：對(duì)所納入結(jié)局指標(biāo)的分類組合進(jìn)行分析，2項(xiàng)復(fù)合指標(biāo)的文獻(xiàn)共24篇，3項(xiàng)復(fù)合指標(biāo)的文獻(xiàn)共32篇，4項(xiàng)復(fù)合指標(biāo)的文獻(xiàn)共16篇，5項(xiàng)復(fù)合指標(biāo)的文獻(xiàn)共7篇，6項(xiàng)復(fù)合指標(biāo)的文獻(xiàn)共2篇，其余7篇為單項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)。其中出現(xiàn)頻次最高的為臨床療效結(jié)合理化檢測(cè)，頻次為14次，見(jiàn)表3。結(jié)局指標(biāo)集見(jiàn)圖4。

表3 復(fù)合結(jié)局指標(biāo)頻次分布（次）Table 3 Frequency distribution of composite outcome measures

圖4 冠狀動(dòng)脈微血管疾病結(jié)局指標(biāo)集Figure 4 Coronary microvascular disease outcome set

3 討論

CMVD的主要病理機(jī)制為內(nèi)皮功能障礙，而內(nèi)皮功能障礙主要依賴于炎癥反應(yīng)、血小板活化、血流動(dòng)力學(xué)和自主神經(jīng)功能障礙4個(gè)主要效應(yīng)因素的影響［5，65］。中醫(yī)藥治療CMVD的結(jié)局指標(biāo)目前集中在內(nèi)皮功能和炎癥反應(yīng)，ET-1和hs-CRP為中醫(yī)藥治療CMVD隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中出現(xiàn)頻次最高的兩項(xiàng)理化檢測(cè)指標(biāo)，現(xiàn)代基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)ET-1是CMVD的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)［66］，而hs-CRP作為重要的炎癥因子，與CMVD患者的遠(yuǎn)期預(yù)后也密切相關(guān)［67］，中西醫(yī)結(jié)合治療在改善炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能上較單純西醫(yī)治療療效更為顯著，且并未增加不良反應(yīng)事件的發(fā)生，安全性良好，可成為CMVD新的治療策略，但目前有關(guān)中醫(yī)藥治療CMVD的研究方向和研究質(zhì)量還有待進(jìn)一步完善和提高。

3.1 存在的問(wèn)題

3.1.1 文獻(xiàn)質(zhì)量偏低：目前關(guān)于中醫(yī)藥干預(yù)CMVD的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)質(zhì)量整體偏低，存在診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致、隨機(jī)分配方式不明確、分配隱藏高風(fēng)險(xiǎn)等問(wèn)題。一項(xiàng)不規(guī)范的臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)、實(shí)施和分析過(guò)程可能會(huì)導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生偏倚［68］，本研究采用Corhrane評(píng)價(jià)手冊(cè)偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估后，發(fā)現(xiàn)大部分文獻(xiàn)缺乏評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)的具體信息或提供相關(guān)信息不全，僅部分研究對(duì)隨機(jī)方式、盲法和分配隱藏方式進(jìn)行描述，在隨后的臨床試驗(yàn)研究中嚴(yán)格按照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)展中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)，以減少相關(guān)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。

3.1.2 臨床療效評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一：所納入的88篇文獻(xiàn)中，共46篇文獻(xiàn)報(bào)告了臨床總療效，其中僅23篇明確了臨床總療效參考標(biāo)準(zhǔn)，療效參考標(biāo)準(zhǔn)存在多樣性，中醫(yī)臨床療效評(píng)價(jià)長(zhǎng)期存在評(píng)價(jià)指標(biāo)不統(tǒng)一、取舍無(wú)定律等問(wèn)題，嚴(yán)重制約了中醫(yī)藥的國(guó)際化進(jìn)程［69］。臨床療效評(píng)價(jià)是體現(xiàn)中醫(yī)藥治療CMVD有效性的重點(diǎn)，應(yīng)制定和參考統(tǒng)一的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，另外，臨床療效評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一也是結(jié)局指標(biāo)集建立亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題。

3.1.3 替代指標(biāo)分散，缺乏生活質(zhì)量評(píng)估：中醫(yī)藥治療CMVD的結(jié)局指標(biāo)中存在多種替代指標(biāo)，替代指標(biāo)具有檢測(cè)方便、觀察周期短，節(jié)省經(jīng)費(fèi)和人力資源的優(yōu)勢(shì)，但未經(jīng)充分驗(yàn)證的替代指標(biāo)檢測(cè)的意義不大，且可能造成相反的效果［70］。目前CMVD的發(fā)生機(jī)制尚不明確，替代指標(biāo)并不能全面整體反映疾病的進(jìn)展情況，而中醫(yī)辨證治理論體系下，中醫(yī)藥可通過(guò)調(diào)控多種機(jī)制改善患者癥狀［71］，結(jié)合相關(guān)生活量表對(duì)患者日常生活質(zhì)量進(jìn)行記錄分析，更能體現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合治療的意義。

3.1.4 缺乏規(guī)范的中醫(yī)證候診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)：目前中醫(yī)藥治療CMVD存在中醫(yī)證候診斷參考標(biāo)準(zhǔn)不一致、證候命名不統(tǒng)一的問(wèn)題。證候是疾病發(fā)展過(guò)程中某一階段病機(jī)本質(zhì)的概括，也是與其他學(xué)科相比特有的理論體系［72］。辨證施治是中醫(yī)診斷治療疾病的核心，目前中醫(yī)辨證的參考標(biāo)準(zhǔn)尚未完全統(tǒng)一，不同參考標(biāo)準(zhǔn)可對(duì)同一患者辨證結(jié)果存在差異，導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果存在偏倚性，對(duì)臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)造成了一定的影響。

3.1.5 復(fù)合指標(biāo)的局限性：總結(jié)分析發(fā)現(xiàn)有關(guān)CMVD臨床試驗(yàn)的復(fù)合指標(biāo)組合難以全面、客觀地評(píng)價(jià)中醫(yī)藥治療CMVD的有效性與安全性，如將中醫(yī)證候積分和心絞痛癥狀作為主要的結(jié)局評(píng)價(jià)，雖然能在一定程度上反映患者的主觀感受，但癥狀受多種因素的影響，可能會(huì)造成假陽(yáng)性的現(xiàn)象。而中醫(yī)療效評(píng)價(jià)指標(biāo)體系構(gòu)建的核心是全面、客觀、科學(xué)地反映中醫(yī)臨床干預(yù)的有效性，突出中醫(yī)干預(yù)的特色、特點(diǎn)，并通過(guò)循證醫(yī)學(xué)驗(yàn)證以獲取證據(jù)支持［73］。

3.1.6 缺少不良心血管事件檢測(cè)和遠(yuǎn)期預(yù)后隨訪：隨著CMVD相關(guān)臨床試驗(yàn)研究的不斷開(kāi)展結(jié)合長(zhǎng)期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，CMVD患者的生活質(zhì)量較差且發(fā)生不良心血管事件的概率很高，尤其是因?yàn)椴环€(wěn)定型心絞痛入院［74-75］，不良心血管事件是患者最為關(guān)注的“硬指標(biāo)”，是體現(xiàn)中醫(yī)藥治療有效性的最佳方式，明確中醫(yī)藥對(duì)CMVD患者不良心血管事件的影響，可進(jìn)一步發(fā)揮中醫(yī)藥作用的優(yōu)勢(shì)。

3.1.7 缺少安全性指標(biāo)分析和經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)局指標(biāo)：中醫(yī)藥臨床研究中，中藥與化學(xué)藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，藥物間相互作用所可能產(chǎn)生安全性問(wèn)題［76］，在中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)過(guò)程中，應(yīng)如實(shí)記錄中醫(yī)藥聯(lián)合西藥治療中發(fā)生的不良反應(yīng)，詳細(xì)分析試驗(yàn)過(guò)程中不良反應(yīng)的產(chǎn)生原因。另一方面，中醫(yī)藥藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)研究也是中醫(yī)藥臨床療效評(píng)價(jià)的重要組成，是目前中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展面臨的一項(xiàng)重大科學(xué)問(wèn)題［77］。但本文所納入的文獻(xiàn)并無(wú)相關(guān)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)的評(píng)估，因此在未來(lái)的中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)中應(yīng)加強(qiáng)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)和安全性指標(biāo)的評(píng)價(jià)。

3.2 思考和建議

3.2.1 提高試驗(yàn)質(zhì)量：在隨后的臨床試驗(yàn)中應(yīng)規(guī)范中醫(yī)藥治療CMVD的臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)，嚴(yán)格按照中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)展中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)，重視隨機(jī)化方法、盲法、分配隱藏、樣本量估算等重要方法學(xué)條目［78］，以減少相關(guān)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。同時(shí)中醫(yī)藥治療CMVD的臨床試驗(yàn)應(yīng)加強(qiáng)中藥安全性評(píng)價(jià)和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)的應(yīng)用和分析，如詳細(xì)記錄和監(jiān)測(cè)中醫(yī)藥應(yīng)用過(guò)程不良反應(yīng)事件（惡心、嘔吐、胃腸道反應(yīng)等）和安全性指標(biāo)（肝功、腎功、電解質(zhì)等），尋找不良反應(yīng)事件和安全性指標(biāo)變化的原因，另外可對(duì)患者的再入院率、用藥花費(fèi)等經(jīng)濟(jì)學(xué)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

3.2.2 規(guī)范中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)：病證結(jié)合模式為當(dāng)前中醫(yī)藥防治不同疾病的主要診療模式，但僅少部分文獻(xiàn)研究了CMVD證型的分布情況，其證型分布情況尚不明確，在隨后的研究中應(yīng)加強(qiáng)CMVD的證型分布研究，建立不同證型的診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)其進(jìn)行規(guī)范和量化。準(zhǔn)確辨證和根據(jù)不同證型選擇合適的中醫(yī)藥干預(yù)方式，一方面可增強(qiáng)中醫(yī)藥的作用療效，另一方面可體現(xiàn)中醫(yī)藥辨證施治的特色治療方式，凸顯中醫(yī)藥有效改善患者癥狀的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

3.2.3 選擇合適結(jié)局指標(biāo)：在進(jìn)行結(jié)局指標(biāo)選擇時(shí)，應(yīng)結(jié)合研究目的、干預(yù)方式、參考國(guó)內(nèi)外關(guān)于CMVD的研究，確定一個(gè)與研究目的有本質(zhì)關(guān)聯(lián)的、能夠確切反映干預(yù)方式療效的主要結(jié)局指標(biāo)［69］，同時(shí)在主要結(jié)局指標(biāo)的基礎(chǔ)上選擇合適的次要結(jié)局指標(biāo)，全面真實(shí)客觀地體現(xiàn)中醫(yī)藥的作用療效，如患者的生活質(zhì)量可在一定程度上反映了治療的有效性，可結(jié)合生活質(zhì)量量表（SF-36）、西雅圖心絞痛量表（SAQ）等對(duì)患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。在臨床試驗(yàn)中還可綜合考慮研究樣本量、研究費(fèi)用、患者依從性等多個(gè)方面因素，開(kāi)展中醫(yī)藥對(duì)CMVD患者的遠(yuǎn)期預(yù)后的監(jiān)測(cè)（如不良心血管事件、再入院率、遠(yuǎn)期生存率等）。

3.2.4 建立核心指標(biāo)集：核心結(jié)局指標(biāo)集能規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化結(jié)局指標(biāo)及其測(cè)量工具，減少發(fā)表偏倚或結(jié)局指標(biāo)選擇性報(bào)告，可被用于不同干預(yù)橫向比較及不同研究縱向Meta分析形成標(biāo)準(zhǔn)的業(yè)內(nèi)規(guī)范，促進(jìn)相關(guān)研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)［9］，建議在未來(lái)通過(guò)專家訪談、問(wèn)卷調(diào)查、文獻(xiàn)總結(jié)等多個(gè)方面總結(jié)中醫(yī)藥治療CMVD的結(jié)局指標(biāo)，參照COMET手冊(cè)中推薦的包括死亡、理化檢測(cè)、疼痛、生活質(zhì)量、心理健康、治療增減情況、衛(wèi)生資源利用率、不良反應(yīng)等12類指標(biāo)類型進(jìn)行歸類，通過(guò)德?tīng)柗品?、共識(shí)會(huì)議等多種方法構(gòu)建規(guī)范的中醫(yī)藥治療CMD的核心指標(biāo)集。

4 小結(jié)

本研究未檢索中文臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心和美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)的試驗(yàn)方案，造成部分研究方案的缺失；同時(shí)因納入和篩選標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定，導(dǎo)致部分文獻(xiàn)缺失，可能在結(jié)果上存在一定的偏倚性，且本文最終所納入的文獻(xiàn)質(zhì)量整體較低，僅對(duì)高頻結(jié)局指標(biāo)的干預(yù)節(jié)點(diǎn)分析，未能全面具體分析中醫(yī)藥治療CMVD的治療節(jié)點(diǎn)和復(fù)合指標(biāo)的組合情況，結(jié)果具有一定的局限性和不足之處。

通過(guò)總結(jié)分析發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥干預(yù)CMVD具有一定的療效和安全性，但目前的研究中缺乏辨證論治，在臨床中應(yīng)總結(jié)CMVD的證型分布，明確中醫(yī)藥對(duì)CMVD患者的遠(yuǎn)期預(yù)后影響。目前相關(guān)研究質(zhì)量整體偏低，難以形成有效的循證證據(jù)，在以后的研究中應(yīng)提高臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)質(zhì)量，促進(jìn)中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)的規(guī)范，加強(qiáng)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究，明確中醫(yī)藥治療CMVD的作用機(jī)制，促進(jìn)核心指標(biāo)集的建立，進(jìn)一步提高中醫(yī)藥循證證據(jù)的質(zhì)量，期待未來(lái)隨著中醫(yī)藥結(jié)局指標(biāo)集研究的進(jìn)一步深入，結(jié)合中醫(yī)藥的特點(diǎn)，以高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立CMVD核心指標(biāo)集。用國(guó)際認(rèn)可的方法評(píng)價(jià)中醫(yī)藥的有效性、安全性、適用性、經(jīng)濟(jì)性。

作者貢獻(xiàn)：朱明軍負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思及設(shè)計(jì)，提出主要研究目的，并負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制與審查。王澳龍負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的篩選與數(shù)據(jù)提取，論文的起草、數(shù)據(jù)提取、結(jié)果分析、文章的修訂，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。