腸道菌群代謝轉(zhuǎn)化中藥皂苷類成分研究進展

韓 冰，李靜娜，呂西雨，陳明月，杜德峰，李 菲，張 超

腸道菌群代謝轉(zhuǎn)化中藥皂苷類成分研究進展

韓 冰，李靜娜，呂西雨，陳明月，杜德峰，李 菲，張 超*

山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，山東 濟南 250355

近年來，腸道菌群代謝轉(zhuǎn)化中藥皂苷成為國內(nèi)外研究的熱點。中藥皂苷類成分口服后難以直接在腸道中吸收，生物利用度低，腸道菌群產(chǎn)生的代謝酶可參與中藥皂苷的代謝轉(zhuǎn)化，使其生成低極性的次級苷、苷元或其他代謝物而發(fā)揮藥理作用。通過綜述中藥皂苷在腸道菌群下的代謝反應(yīng)、參與中藥皂苷代謝轉(zhuǎn)化的腸道菌群、代謝產(chǎn)物的活性、影響腸道菌群代謝轉(zhuǎn)化中藥皂苷的因素，為后續(xù)中藥皂苷類成分在腸道中的代謝轉(zhuǎn)化研究提供理論指導(dǎo)。

腸道菌群；皂苷；代謝轉(zhuǎn)化；代謝酶；影響因素

中藥皂苷根據(jù)其苷元結(jié)構(gòu)可分為三萜皂苷和甾體皂苷兩大類，三萜皂苷主要存在于五加科、毛茛科、豆科、傘形科、鼠李科、桔?？频戎参镏校摅w皂苷主要分布于百合科、薯蕷科等植物中。絕大多數(shù)中藥通過口服途徑給藥，皂苷因相對分子質(zhì)量較大、脂溶性差，口服后難以直接在腸道中吸收，生物利用度低。腸道菌群是寄居在腸道中種類繁多、數(shù)量龐大的微生物群落，可分泌許多與代謝相關(guān)的酶，這些酶可參與皂苷在腸道中的代謝，使其發(fā)生脫糖、脫氫、氧化和脫水等反應(yīng)，生成相應(yīng)的次級苷、苷元或其他代謝物，這些皂苷的腸菌代謝產(chǎn)物在抗腫瘤、抗炎、心肌保護等方面往往具有更強的藥理活性。近年來，腸道菌群代謝轉(zhuǎn)化中藥皂苷類成分的研究逐漸成為熱點，筆者通過查閱國內(nèi)外近10年相關(guān)文獻，對中藥皂苷在腸道菌群下的代謝反應(yīng)及代謝產(chǎn)物活性、參與中藥皂苷代謝轉(zhuǎn)化的腸道菌群、影響腸道菌群代謝轉(zhuǎn)化中藥皂苷的因素（圖1）進行歸納、總結(jié)，為中藥皂苷類成分的體內(nèi)代謝研究提供參考，為中藥皂苷及其代謝產(chǎn)物的新藥開發(fā)奠定基礎(chǔ)。

圖1 腸道菌群代謝轉(zhuǎn)化中藥皂苷類成分示意圖

1 中藥皂苷類成分在腸道菌群下的代謝反應(yīng)

中藥皂苷類成分口服進入腸道后不可避免的要與腸道菌群接觸，經(jīng)腸道菌作用發(fā)生脫糖、脫氫、氧化、脫水、羥基化等反應(yīng)，從而改變皂苷類化合物的結(jié)構(gòu)，生成低極性的次級苷、苷元或其他代謝產(chǎn)物。其中，脫糖反應(yīng)是皂苷類成分在腸道中的主要代謝方式，而脫氫、氧化、脫水等反應(yīng)為次要的腸道代謝途徑。

1.1 脫糖反應(yīng)

在腸道菌群代謝中藥皂苷的研究報道中，人參皂苷是研究較多的一類成分，其逐級脫糖反應(yīng)代謝途徑已經(jīng)明確。人參皂苷根據(jù)苷元結(jié)構(gòu)不同可分為2類，一類是達瑪烷型四環(huán)三萜，包括20()-原人參二醇[20()-protopanaxadiol，20()-PPD] 型和20()-原人參三醇[20()-protopanaxatriol，20()-PPT] 型；另一類是齊墩果烷型五環(huán)三萜。PPD型人參皂苷（如人參皂苷Rb1、Rb2、Rb3、Rc）在C-3和C-20位各有1個糖鏈，在腸道菌群中的代謝途徑有2種，一種為Rb1/Rb2/Rb3/Rc→Rd→F2→化合物K（compound K，CK）→PPD，即：原型化合物先脫C-20位外側(cè)糖，再依次脫C-3位2分子葡萄糖，最后脫C-20位內(nèi)側(cè)糖生成PPD[1-6]；另一種為Rb1/Rb2/Rb3/Rc→Rd→Rg3→Rh2→PPD，即原型化合物先依次脫去C-20位所有糖基，再依次脫去C-3位2分子葡萄糖，最終形成PPD[7-10]。此外，Shen等[11]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rb1在人腸道菌群中還可經(jīng)“Rb1→絞股藍皂苷ⅩVII（gypenoside ⅩⅦ，G-ⅩⅦ）→G-?ⅩⅩⅤ→CK”這一代謝途徑進行轉(zhuǎn)化，即人參皂苷Rb1先脫去C-3位的2分子葡萄糖，再脫去C-20位的1分子葡萄糖形成CK。PPT型人參皂苷（如人參皂苷Re、Rg1、Rg2、Rf、Rh1、F1）在C-6和C-20位各有1個糖鏈，具有如下代謝轉(zhuǎn)化途徑：Re→Rg1/Rg2→Rh1/F1→PPT[12-13]、Rg1→Rh1/ F1→PPT[14-15]、Rg2→Rh1→PPT、Rf→Rh1→PPT[16]、Rh1/F1→PPT[17-18]，即通過丟失C-6和C-20位糖基生成苷元PPT。人參皂苷Ro和竹節(jié)參皂苷IV為齊墩果烷型人參皂苷，在C-3和C-28位有糖鏈，經(jīng)體外人腸道菌群作用，可分別失去C-3位糖鏈末端葡萄糖和阿拉伯糖生成次級皂苷竹節(jié)參皂苷IVa[19]。

不論中藥皂苷糖鏈和糖基數(shù)目的多少，在腸道菌群的作用下均可發(fā)生逐級脫糖反應(yīng)生成相應(yīng)次級皂苷和苷元。五糖苷酸棗仁皂苷A及其同分異構(gòu)體酸棗仁皂苷A1在腸道中脫去C-3位糖鏈末端葡萄糖分別生成酸棗仁皂苷B和酸棗仁皂苷B1[20-21]，酸棗仁皂苷B再繼續(xù)脫去C-3位吡喃木糖、葡萄糖、鼠李糖和阿拉伯糖得到酸棗仁皂苷元[22-23]。大鼠口服三七皂苷Fc（五糖苷）后，在糞便中鑒定出去糖基化產(chǎn)物人參皂苷Rb3、R7、Rd、G-Ⅸ、三七皂苷ST4、G-ⅩIII、CK和20()-PPD[24]。同樣，五糖苷白頭翁皂苷B4在腸道菌群中發(fā)生脫糖反應(yīng)生成白頭翁皂苷元[25]。苦丁茶冬青皂苷D是C-3位連接3個糖基的三萜皂苷，其在大鼠腸道菌群中的代謝過程為：苦丁茶冬青皂苷D→苦丁茶冬青皂苷LZ11/苦丁茶冬青苷P→3--α--吡喃阿拉伯糖基-α-苦丁內(nèi)酯→α-苦丁內(nèi)酯，即苦丁茶冬青皂苷D逐級脫去C-3位葡萄糖、阿拉伯糖和鼠李糖得到苷元α-苦丁內(nèi)酯[26]。同樣，C-3位連接3個糖基的白頭翁皂苷B3在大鼠離體腸道菌群中失去C-3位葡萄糖、鼠李糖和阿拉伯糖生成白頭翁皂苷元[27-28]。雙糖鏈的三糖苷知母皂苷BII逐級脫C-26和C-3位上的葡萄糖及半乳糖生成知母皂苷AIII、AI和菝葜皂苷元[29]。二糖苷在腸道菌群作用下可脫去2分子糖生成相應(yīng)苷元。如柴胡皂苷A在大鼠腸菌液中先脫去C-3位葡萄糖，轉(zhuǎn)化為柴胡次皂苷F，再脫去C-3位巖藻糖，生成柴胡皂苷元F[30]；黃芪甲苷在大鼠腸菌液中先失去C-3位木糖，轉(zhuǎn)化成環(huán)黃芪醇-6--β--吡喃葡萄糖苷，再失去C-6位葡萄糖，生成環(huán)黃芪醇[31-32]。綜上可知，中藥皂苷在腸道菌群作用下，通過逐級脫糖反應(yīng)均可代謝生成相應(yīng)次級苷和苷元。

1.2 脫氫反應(yīng)

中藥皂苷經(jīng)脫氫反應(yīng)生成含醛基或酮基的衍生物，降低極性。歐陽輝等[33-34]發(fā)現(xiàn)，白頭翁皂苷D在大鼠腸道菌群作用下轉(zhuǎn)化成含醛基的脫氫產(chǎn)物（C47H74O17）。大鼠口服知母皂苷AIII后，在糞便中檢測到知母皂苷AIII脫氫產(chǎn)物（C39H63O13）[35]。不僅皂苷能發(fā)生脫氫反應(yīng)，苷元也能發(fā)生脫氫反應(yīng)，如PPT在離體大鼠腸道菌群中轉(zhuǎn)化為脫氫原人參三醇[36]，但該研究未明確脫氫位置。進一步研究發(fā)現(xiàn)皂苷元的脫氫反應(yīng)主要發(fā)生在C-3位羥基上，如環(huán)黃芪醇在人腸道中脫氫生成含酮基衍生物20,24-環(huán)氧-6α,16β,25-三羥基-9,19-環(huán)烷-3-酮[37]；在牛膝提取物與大鼠糞便厭氧孵育中，發(fā)現(xiàn)齊墩果酸被代謝為含酮基衍生物齊墩果酸-H2（C30H46O3）[38]。

1.3 氧化反應(yīng)

Wang等[39]口服給予大鼠人參皂苷Rg1后，在糞便中鑒定出單氧化Rg1和單氧化PPT。另有文獻報道皂苷元亦可在腸道菌群下發(fā)生氧化反應(yīng)，PPT的24(25)位雙鍵在大鼠腸道中發(fā)生氧化反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為單氧代謝產(chǎn)物(20, 24或24)-環(huán)氧-達瑪烷-3, 6,12,25-四醇[40]。皂苷元經(jīng)腸道菌群作用發(fā)生氧化反應(yīng)后不僅可以得到單氧化物，還可得到多氧化物，如CK在腸道菌群作用下發(fā)生單氧化反應(yīng)生成M1和M2（C36H61O9），而PPD經(jīng)腸道菌群作用發(fā)生順序氧化反應(yīng)得到一氧化物M4（C30H51O4）、二氧化物M5和M6（C30H51O5）、三氧化物M10和M11（C30H49O6）[41]。

1.4 脫水反應(yīng)

皂苷或苷元經(jīng)腸道菌群作用發(fā)生脫水反應(yīng)，脫去羥基生成雙鍵，降低極性，形成稀有皂苷。文獻報道人參皂苷的脫羥基位置主要發(fā)生在C-20位上，如PPD型人參皂苷Rg3在人腸道菌群中發(fā)生脫水反應(yīng)生成稀有人參皂苷Rk1、Rg5，PPT型人參皂苷Rh1和Rg2被代謝為稀有人參皂苷Rk3、Rh4和Rg6、F4[42-43]。還有文獻報道柴胡皂苷C在人糞便懸浮液中脫去C-3或C-15位羥基生成醉魚草皂苷Ⅳb、柴胡皂苷A[44]。

1.5 其他反應(yīng)

除脫糖、脫氫、氧化、脫水反應(yīng)外，中藥皂苷在腸道中還可發(fā)生羥基化和酯化反應(yīng)。Huang等[45]發(fā)現(xiàn)甘草水提取物中3-酮基-18(α,β)-甘草次酸（C30H44O4）在大鼠腸道中發(fā)生C-22或C-24位羥基化反應(yīng)生成3-酮基-18(α,β)-甘草次酸+O（C30H44O5）。Wang等[46]將紅參提取物與人糞便厭氧培養(yǎng)，首次檢測到人參皂苷Rd、Rg1在腸道菌群中的酯化產(chǎn)物乳酸-人參皂苷Rd和乳酸-人參皂苷Rg1。

2 參與中藥皂苷類成分代謝轉(zhuǎn)化的腸道菌群研究

研究發(fā)現(xiàn)主要是腸道菌群中的雙歧桿菌屬、乳桿菌屬、擬桿菌屬和普雷沃氏菌屬參與中藥皂苷的代謝轉(zhuǎn)化。乳酸菌催化PPD、PPT型人參皂苷發(fā)生脫糖反應(yīng)分別產(chǎn)生人參皂苷Rg3、CK、PPD和Rh1、PPT[47]。動物雙歧桿菌GM1水解人參皂苷Rb1的C-20位糖鏈末端葡萄糖生成人參皂苷Rd[48]。另一項研究表明，擬桿菌、雙歧桿菌和普雷沃氏菌可將人參皂苷Rb1代謝為CK[49-50]。Chen等[51]發(fā)現(xiàn)，PPT經(jīng)顫螺菌屬和考拉桿菌屬作用可發(fā)生脫氫、羥基化反應(yīng)產(chǎn)生雙脫氫-原人參三醇。還有研究報道，三七總皂苷在腸道菌群作用下發(fā)生脫糖反應(yīng)生成人參皂苷F1、Rh2、CK、PPT和PPD，青春雙歧桿菌和鼠李糖乳桿菌在代謝過程中起著重要作用[52]。

事實上，是腸道菌群產(chǎn)生的代謝酶實際參與了中藥皂苷的代謝轉(zhuǎn)化，其中的糖苷水解酶是參與中藥皂苷脫糖反應(yīng)的主要代謝酶。人參皂苷Rg3經(jīng)β-葡萄糖苷酶作用發(fā)生脫糖代謝生成人參皂苷Rh2[53]。CK在羅氏菌屬分泌的β-糖苷酶作用下轉(zhuǎn)化為PPD[54]。Jiang等[55]發(fā)現(xiàn)β-葡萄糖苷酶將知母皂苷BIII降解為知母皂苷BIII-a、(20,25)-5β-螺甾烷-3β-醇-3--β--吡喃葡萄糖基- (1→2)-β--半乳糖苷及知母皂苷AIII。除糖苷水解酶能代謝轉(zhuǎn)化中藥皂苷外，Xiao等[56]發(fā)現(xiàn)擬桿菌門（Bacteroidetes）分泌的氧化還原酶催化三七皂苷R1發(fā)生脫氫、氧化、去甲基化反應(yīng)分別生成R1-M7（C47H78O18）、R1-M10（C47H76O19）、R1-M11（C46H76O19）。Akao[57]發(fā)現(xiàn)甘草次酸經(jīng)盲腸中3β-羥基類固醇脫氫酶作用后，在C-3位羥基發(fā)生脫氫反應(yīng)轉(zhuǎn)化為3-氧-甘草次酸。

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，已有研究者使用基因克隆技術(shù)對參與人參皂苷代謝的糖苷酶進行克隆。Hyun等[58]首次克隆并表達了短雙歧桿菌K-110分泌的β--木糖苷酶，該酶具有將人參皂苷Ra1代謝為人參皂苷Rb2的能力。Jung等[59]從長雙歧桿菌H-1中克隆了編碼β--葡萄糖苷酶的基因，發(fā)現(xiàn)此酶可將人參皂苷Rb1轉(zhuǎn)化成CK。隨后，Yan等[60]克隆了來自長雙歧桿菌KACC 91563的β-葡萄糖苷酶，發(fā)現(xiàn)該酶可高效的將人參皂苷Rb1轉(zhuǎn)化為人參皂苷Rd。

3 中藥皂苷類成分代謝產(chǎn)物的活性研究

中藥皂苷被腸道菌群代謝后，生成相應(yīng)次級苷、苷元或衍生物等代謝產(chǎn)物，研究者利用體外細胞模型比較了中藥皂苷與其代謝產(chǎn)物的抗腫瘤活性。Niu等[61]測定人參皂苷Rb1及其代謝產(chǎn)物對A/J小鼠轉(zhuǎn)移性肺癌LM1細胞的抗腫瘤活性和在人結(jié)直腸腺癌細胞單層中的滲透性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)次級人參皂苷F2、CK具有顯著的抗腫瘤活性，而原型人參皂苷Rb1不具有這種活性；CK具有比人參皂苷Rb1、F2更高的滲透性。與該滲透性報道相反的是，與薯蕷皂苷相比，其脫C-3位所有糖基生成的苷元薯蕷皂苷元的腸道滲透性較差[62]。體外實驗證實，人參皂苷Rb1對人結(jié)腸癌HT-29細胞無明顯的抗腫瘤作用，但其去糖基化產(chǎn)物CK的抗腫瘤作用增強[63]。還有研究表明，人參皂苷Rb1轉(zhuǎn)化生成的次級苷CK和苷元PPD對肺癌A549細胞的抗腫瘤活性強于其衍生物3-羰基-PPD[64]。Chen等[65]研究發(fā)現(xiàn)，衍生物26-羥基-20()-PPD、7β-羥基-20()-PPD、7-羰基- 20()-PPD對前列腺癌細胞DU-145和PC-3的抑制作用比原型20()-PPD強。研究者不僅研究了人參皂苷及其腸菌代謝物的抗腫瘤活性，還對其他中藥皂苷及其腸菌代謝物的抗腫瘤活性進行了研究。白頭翁皂苷B4失去C-28位鼠李糖、葡萄糖生成的次級苷M6（C47H76O17）劑量相關(guān)性降低人肝癌SMMC-7721細胞活力，具有比白頭翁皂苷B4更強的抗腫瘤活性[66]。劉艷平等[67]發(fā)現(xiàn)，次級苷知母皂苷AIII對胰腺癌PANC-1細胞的抑制作用強于原型知母皂苷BII。以上體外細胞實驗結(jié)果證實中藥皂苷腸菌代謝產(chǎn)物次級苷、苷元或衍生物具有更強的抗腫瘤活性。

除此之外，還有文獻通過在體動物實驗比較了中藥皂苷及其腸菌代謝產(chǎn)物次級苷、苷元的藥理活性。研究發(fā)現(xiàn)，與三萜皂苷酸棗仁皂苷A相比，其脫C-3位1分子葡萄糖轉(zhuǎn)化成的次級苷酸棗仁皂苷B的鎮(zhèn)靜安神效果更佳[68]；與甾體皂苷知母皂苷AIII相比，其脫去C-3位2分子糖生成的苷元菝葜皂苷元的抗炎作用更強[69]。Jiang等[55]通過曠場實驗、懸尾實驗和強迫游泳實驗發(fā)現(xiàn)，知母皂苷BIII及其次級苷知母皂苷AIII、衍生物知母皂苷BⅢ-a均能明顯縮短小鼠不動時間，說明三者均具有良好的抗抑郁活性。Feng等[70]利用大鼠心肌缺血模型觀察到，穿龍薯蕷提取物及其腸菌代謝物薯蕷皂苷元保護心肌免受缺血性損傷的效果幾乎相同，推斷穿龍薯蕷提取物可能在體內(nèi)經(jīng)腸道菌群代謝為薯蕷皂苷元發(fā)揮作用。

4 影響腸道菌群代謝轉(zhuǎn)化中藥皂苷類成分的因素

4.1 抗生素

正常情況下，腸道菌群與宿主和外部環(huán)境保持相對平衡狀態(tài)，而使用抗生素會打破這種平衡狀態(tài)，使菌屬種類明顯下降，引起腸道菌群失調(diào)，以致與代謝相關(guān)的糖苷酶活性顯著降低，從而抑制中藥皂苷的代謝轉(zhuǎn)化。Ju等[71]研究證實硫酸鏈霉素（100 mg/kg）和硫酸新霉素（100 mg/kg）使大鼠腸道中β-葡萄糖苷酶和β-木糖苷酶活性降低，顯著抑制三七皂苷Fc發(fā)生脫糖反應(yīng)?？股夭坏梢砸种拼x反應(yīng)的進行，還可造成代謝產(chǎn)物的生成量減少。錢靜[72]發(fā)現(xiàn)抗生素（桿菌肽和硫酸新霉素各500 mg/kg、納他霉素125 μg/kg）誘導(dǎo)菌群失調(diào)大鼠腸道中的厭氧支原體屬、顫桿菌克屬、布勞特氏菌屬、瘤胃菌屬和糞球菌屬豐度下降，所表達的β-葡萄糖苷酶、β-半乳糖苷酶及β-葡萄糖醛酸苷酶活性降低，導(dǎo)致人參皂苷Rb1、Rb2、Rb3、Rc和Rg1脫糖代謝生成的CK、人參皂苷F1顯著減少。將人參皂苷Rb1分別與抗生素混合物（新霉素500 mg/kg、桿菌肽500 mg/kg、海松霉素0.125 mg/kg）和鹽酸林可霉素（5000 mg/kg）誘導(dǎo)的菌群失調(diào)大鼠糞便共同孵育，發(fā)現(xiàn)菌群失調(diào)大鼠糞便中β-葡萄糖苷酶活性降低，致使人參皂苷Rb1逐級脫糖代謝為人參皂苷Rd、F2和CK的量減少[73-74]。

抗生素處理后的腸道菌群不僅會導(dǎo)致中藥皂苷代謝產(chǎn)物的生成量減少，而且還會影響代謝產(chǎn)物的種類。Xu等[75]發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rb1在正常大鼠腸道中轉(zhuǎn)化48 h后產(chǎn)生人參皂苷Rd、CK，在0.12 g/kg林可霉素處理的偽無菌大鼠腸道中降解為人參皂苷Rd、F2，在4.8 g/kg林可霉素處理的偽無菌大鼠腸道中僅代謝成人參皂苷Rd。Guo等[76]觀察頭孢曲松鈉（350 mg/kg）、硫酸慶大霉素（126 mg/kg）制備的偽無菌大鼠和正常大鼠腸道菌群介導(dǎo)的三七總皂苷代謝差異，發(fā)現(xiàn)去糖基化產(chǎn)物人參皂苷Rh2只能在正常大鼠腸道菌群中檢測到。金藝等[77-78]在正常大鼠腸道菌群中檢測到黃芪甲苷去糖基化產(chǎn)物brachyoside B、cyclogaleginoside B、環(huán)黃芪醇以及環(huán)黃芪醇脫氫產(chǎn)物環(huán)黃芪醇-2H，而在硫酸鏈霉素和桿菌肽混合溶液（各200 mg/kg）處理的大鼠腸道菌群中沒有檢測到相關(guān)代謝物。

然而，與大部分研究證明的抗生素抑制中藥皂苷代謝轉(zhuǎn)化不同的是，Xiao等[56]發(fā)現(xiàn)大鼠口服抗生素混合物（硫酸新霉素和鏈霉素各100 mg/kg）后，腸道中擬桿菌門（Bacteroidetes）特別是擬桿菌屬、丹毒桿菌屬和布勞特氏菌屬豐度上調(diào)，氧化還原酶活性增強，進而促進三七總皂苷發(fā)生氧化、去甲基化和脫氫反應(yīng)分別生成三七皂苷R1-M10（C47H76O19）、三七皂苷R1-M11（C46H76O19）和人參皂苷Re-M6（C48H78O18）、三七皂苷R1-M7（C47H78O18）。

4.2 疾病

在病理情況下，腸道菌群的種類、數(shù)量會發(fā)生改變，結(jié)構(gòu)向有害菌偏移[79]，影響中藥皂苷類成分的代謝轉(zhuǎn)化。一方面，疾病可抑制腸道菌群代謝轉(zhuǎn)化中藥皂苷。嚴(yán)桐等[80]研究發(fā)現(xiàn)，與健康人腸道菌群相比，人參皂苷Rg3在肝癌患者腸道菌群中脫糖代謝生成人參皂苷Rh2的速率顯著變慢。此外，疾病還可使腸道菌群代謝中藥皂苷的產(chǎn)物生成量減少。有研究報道[81-82]在過度疲勞和急性冷應(yīng)激造成的氣虛模型大鼠中觀察到普雷沃氏菌大量生長的同時乳酸桿菌、擬桿菌顯著減少，從而降低β-葡萄糖苷酶和α-鼠李糖苷酶活性，使人參皂苷Re、Rc脫糖轉(zhuǎn)化成人參皂苷Rg1、Rd的量顯著減少。Shen等[83]發(fā)現(xiàn)，葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的實驗性結(jié)腸炎大鼠腸道中腸桿菌科（Enterbacteriaceae）和脆弱擬桿菌增加，而雙歧桿菌、乳酸桿菌、柔嫩梭菌和球形梭菌減少，導(dǎo)致β-葡萄糖苷酶活性降低，使人參皂苷F2代謝為CK的量變少。隨后，Guo等[54]研究發(fā)現(xiàn)，CK生物轉(zhuǎn)化率與健康人腸道富集的布勞特氏菌屬、棲水菌屬、糞桿菌屬及羅氏菌屬呈強正相關(guān)，而與結(jié)直腸癌患者腸道富集的細菌呈非相關(guān)特性，所以CK在后者腸道中降解為PPD的量減少。

另一方面，疾病可使中藥皂苷在腸道中發(fā)生不同的代謝反應(yīng)。酸棗仁皂苷B在健康人腸道菌群中發(fā)生糖基化反應(yīng)生成酸棗仁皂苷B＋C5H10O5，在心肝血虛失眠患者腸道菌群中則發(fā)生氧化反應(yīng)被代謝為酸棗仁皂苷B＋O[84]。嚴(yán)桐等[80]觀察到白頭翁皂苷D在健康人和肝癌患者腸道菌群中均可發(fā)生脫糖反應(yīng)生成常春藤皂苷元3--β--吡喃葡萄糖- (1→4)-α--吡喃阿拉伯糖苷、常春藤皂苷元3---吡喃鼠李糖-(1→2)-α--吡喃阿拉伯糖苷和常春藤皂苷元，而在健康人腸道菌群中還能發(fā)生甲基化反應(yīng)得到白頭翁皂苷D甲基化產(chǎn)物（C48H78O17），在肝癌患者腸道菌群中則能發(fā)生羥基化反應(yīng)生成白頭翁皂苷D羥基化產(chǎn)物（C47H76O18）。

4.3 配伍

中藥多以配伍的形式使用，而配伍則會影響中藥皂苷在腸道菌群中的代謝轉(zhuǎn)化。三七與黃連配伍后，腸道菌群分泌的β-葡萄糖苷酶活性降低，使三七中人參皂苷Rb1、Rg1在腸道中的脫糖代謝速率變慢[85]。李娉婷[86]定性、定量比較柴胡牡蠣、柴胡黃芩配伍對柴胡皂苷代謝的影響。結(jié)果顯示，柴胡與牡蠣配伍后，在腸道菌群中鑒定出柴胡皂苷B2的去糖基化產(chǎn)物前柴胡苷元D且發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷A的含量減少；而柴胡與黃芩配伍后，在腸道菌群中未檢測到前柴胡苷元D但發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷A含量增加，推測有其他成分轉(zhuǎn)化為柴胡皂苷A。還有文獻報道了更多藥味的配伍對中藥皂苷腸菌代謝的影響，肖娟等[87]比較了單味甘草、人參與半夏瀉心湯中甘草、人參的皂苷類成分在大鼠腸道菌群中的代謝差異，發(fā)現(xiàn)在半夏瀉心湯中腸道菌群轉(zhuǎn)化甘草酸為甘草次酸的速率加快，并促進人參皂苷Re代謝為人參皂苷Rg1，但抑制人參皂苷Rg1繼續(xù)轉(zhuǎn)化為人參皂苷Rh1，且人參皂苷Rb1降解為人參皂苷Rd的速率減慢。然而，由于較多藥味的復(fù)方影響因素更多，這給分析皂苷類成分配伍前后腸菌代謝的差異帶來一定困難。

多糖是腸道菌群的有利碳源，有助于益生菌生長，可以促進中藥皂苷在腸道中代謝轉(zhuǎn)化。Shen等[83]發(fā)現(xiàn)人參多糖促進CK脫糖代謝形成苷元PPD。正常情況下，人參皂苷Re在腸道中轉(zhuǎn)化48 h后，除終產(chǎn)物PPT，中間產(chǎn)物人參皂苷Rg1、Rg2、F1仍可被檢測到，而加入人參多糖后只能檢測到PPT[88]。不僅人參多糖能促進腸道菌群代謝轉(zhuǎn)化皂苷類成分，麥冬多糖對中藥皂苷的代謝轉(zhuǎn)化也具有促進作用。麥冬多糖能增強腸道菌群分泌的β--葡萄糖苷酶、β--木糖苷酶、α--鼠李糖苷酶和β--巖藻糖苷酶活性，促進麥冬皂苷D、麥冬皂苷D′發(fā)生脫糖反應(yīng)分別生成魯斯可皂苷元和薯蕷皂苷元[89]。另外，Wang等[90]還發(fā)現(xiàn)，麥冬與人參配伍后，麥冬多糖顯著促進人參中人參皂苷Rb1、Re代謝生成PPD和人參皂苷Rg1、PPT。

4.4 種屬差異

不同種屬之間腸道菌群結(jié)構(gòu)有異，對同一中藥皂苷的代謝轉(zhuǎn)化可能產(chǎn)生差異。大鼠腸道菌群以鞘脂桿菌綱（Sphingobacteria）、鞘脂桿菌目（Sphingobateriales）、伯克氏菌目（Burkholderiales）為主，小鼠腸道菌群則主要由厚壁菌門（Firmicutes）和擬桿菌門（Bacteroidetes）構(gòu)成[91]。Jeon等[92]研究紅參提取物在SD大鼠和ICR小鼠腸道中的代謝差異，發(fā)現(xiàn)SD大鼠糞便中去糖基化產(chǎn)物20()-PPD和20()-PPT的量最高，而ICR小鼠糞便中去糖基化產(chǎn)物20()-Rd和20()-Rg3的含量最高，說明人參皂苷在大鼠腸道菌群中的脫糖代謝程度比在小鼠中的高。厚壁菌門（Firmicutes）和擬桿菌門（Bacteroidetes）為人腸道菌群的優(yōu)勢菌門[93]。人和大鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)差異對中藥皂苷代謝的影響可以體現(xiàn)在代謝產(chǎn)物的種類不同。如人參、三七水煎液中人參皂苷Rb1、Rd、Rg1、Re被人腸道菌群降解成苷元PPD、PPT[94]，但是在SD大鼠腸道菌群中僅代謝為PPT[95-96]。Zhang等[97]將桔梗皂苷D分別與人和SD大鼠糞便厭氧培養(yǎng)，在SD大鼠腸道細菌培養(yǎng)液中鑒定出C-28寡糖水解代謝物M5（C41H66O16）、M6（C30H48O7），但在人腸道細菌培養(yǎng)液中未鑒定出M5和M6。除探討人、鼠類腸道菌群結(jié)構(gòu)差異對中藥皂苷代謝的影響外，Zhang等[98]利用體外厭氧培養(yǎng)系統(tǒng)評估人參皂苷Rb1、Rb2、Rb3、Rc在人、SD大鼠和兔腸道菌群中代謝的差異，結(jié)果表明，CK氧化物和PPD氧化物只能在人腸道菌群中檢測到。同時，還發(fā)現(xiàn)兔腸道菌群中β-葡萄糖苷酶活性、原型化合物代謝率及代謝產(chǎn)物人參皂苷Rd生成率顯著高于人和SD大鼠，提示不同種屬之間除代謝產(chǎn)物有差異外，代謝速率也有一定差別。

此外，相同種屬由于性別、飲食習(xí)慣等方面的差異，腸道菌群的代謝功能也不完全相同。唐嵐等[99]研究發(fā)現(xiàn)，與雄鼠腸道菌群相比，三七總皂苷中人參皂苷Rb1在雌鼠腸道菌群中降解24 h后未代謝完全，原因可能是不同性別大鼠腸道細菌比例有所不同，導(dǎo)致雄鼠腸道菌群代謝人參皂苷Rb1的能力強于雌鼠。不同飲食習(xí)慣會影響腸道菌群的豐富度和多樣性[100-101]，進而影響中藥皂苷在腸道中的代謝。與西方飲食受試者腸道菌群相比，人參皂苷Rb1在亞洲飲食受試者腸道菌群中脫糖代謝生成CK的量較少[102]。Chen等[51]和Wang等[52]發(fā)現(xiàn)，低脂肪和富含植物纖維飲食受試者腸道菌群中布勞特氏菌屬、雙歧桿菌屬、羅氏菌屬、瘤胃球菌屬和增加，使三七總皂苷主要發(fā)生脫糖反應(yīng)生成人參皂苷Rh2、PPD、PPT，而在高脂肪和高蛋白飲食受試者中，三七總皂苷主要發(fā)生脫氫、羥基化反應(yīng)生成雙脫氫-原人參三醇。益生元是一種不易被消化的食品成分，可以選擇性的刺激腸道有益菌群的生長，從而促進人參皂苷代謝轉(zhuǎn)化。研究發(fā)現(xiàn)，灌胃低聚果糖、低聚半乳糖和松谷纖維的大鼠腸道中普雷沃氏菌增加[50]，β-葡萄糖苷酶活性增強，繼而增強人參皂苷Rb1代謝為CK的能力[103]。另外，Kim等[104-105]發(fā)現(xiàn)，添加可溶性益生元纖維Nutriose的大鼠糞便懸浮液中α/β--葡萄糖苷酶、α--鼠李糖苷酶活性較不加處理中的強，從而促進人參皂苷Rb1向人參皂苷Rd、CK代謝轉(zhuǎn)化。

5 結(jié)語與展望

雖然目前已有大量關(guān)于腸道菌群代謝轉(zhuǎn)化中藥皂苷的報道，但仍存在研究不夠深入的問題。首先，參與皂苷代謝轉(zhuǎn)化的酶類研究主要集中在糖苷酶，對脫氫酶和氧化酶的關(guān)注較少。因而，脫氫酶、氧化酶如何介導(dǎo)腸道菌群代謝轉(zhuǎn)化中藥皂苷需要進一步探索。其次，臨床用藥多中西藥聯(lián)合用藥，如合用抗生素和皂苷類藥物。然而，抗生素會抑制腸道菌群代謝轉(zhuǎn)化中藥皂苷，抗生素與皂苷類藥物合用對療效是否有影響亦值得進一步研究。目前對腸道菌群代謝轉(zhuǎn)化中藥皂苷的研究多圍繞單一成分展開，復(fù)方配伍是中醫(yī)用藥的主要形式，且單一成分不能正確反映配伍中各成分相互作用后在腸道中的代謝轉(zhuǎn)化過程。因此，后續(xù)應(yīng)加強復(fù)方配伍中各成分間相互作用的研究，明確配伍中其他成分對中藥皂苷在腸道中代謝轉(zhuǎn)化的影響，以期闡釋中藥配伍理論，指導(dǎo)臨床合理用藥，更好體現(xiàn)中醫(yī)藥應(yīng)用特色。

值得關(guān)注的是，本文所引文獻絕大部分采用動物實驗和體外培養(yǎng)的方法研究腸道菌群對中藥皂苷類成分的代謝。動物實驗可以較好的模擬中藥皂苷體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化過程，但是不同種屬之間腸道菌群結(jié)構(gòu)和代謝能力存在差異，因而實驗結(jié)果不能直接用于人體。體外培養(yǎng)代謝條件可控，代謝體系制備簡單，可在短時間內(nèi)得到大量代謝產(chǎn)物，且易于確定中藥皂苷的結(jié)構(gòu)變化和代謝途徑。但體外培養(yǎng)的菌種單一，不能很好的反應(yīng)體內(nèi)腸道菌群對中藥皂苷類成分的代謝轉(zhuǎn)化。雖然已有體外消化系統(tǒng)的設(shè)計，如荷蘭國家應(yīng)用科學(xué)研究院胃腸道模型[106]、人體腸道微生態(tài)模擬器，但都不具備真實腸道形態(tài)和生理結(jié)構(gòu)特征。因此，構(gòu)建一個能夠全方位模擬人體消化道的體外仿生消化系統(tǒng)[107]對深入研究中藥皂苷類成分在腸道中的代謝轉(zhuǎn)化過程具有重要意義。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on metabolic transformation of traditional Chinese medicine saponins by intestinal flora

HAN Bing, LI Jing-na, LV Xi-yu, CHEN Ming-yue, DU De-feng, LI Fei, ZHANG Chao

College ofPharmacy, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250355, China

In recent years, the metabolic transformation of traditional Chinese medicine (TCM) saponins by intestinal flora has become a hot topic at home and abroad. The saponins of TCM are difficult to be absorbed directly in the intestine after oral administration, and their bioavailability is low. Metabolic enzymes produced by intestinal flora can participate in the metabolic transformation of saponins of TCM, making them produce low-polarity secondary glycosides, aglycones or other metabolites to play a pharmacological role. In this paper, the metabolic reaction of TCM saponins in intestinal flora, the intestinal flora involved in the metabolic transformation of TCM saponins, and the factors affecting the metabolic transformation of TCM saponins in intestinal flora were reviewed to provide theoretical guidance for the subsequent research on the metabolic transformation of TCM saponins in the intestine.

intestinal flora; saponins; metabolic transformation; metabolic enzymes; influencing factors

R284

A

0253 - 2670(2023)20 - 6922 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.20.035

2023-04-21

國家自然科學(xué)基金資助項目（82274102）；國家中醫(yī)藥管理局中藥炮制技術(shù)傳承基地項目（國中醫(yī)藥科技中藥［2022］59號）；2022年山東省研究生優(yōu)質(zhì)教育教學(xué)資源項目（SDYKC2022035）；山東省2023年中醫(yī)藥高層次人才培育項目（魯衛(wèi)函［2023］143號）

韓 冰，女，碩士研究生，研究方向為中藥新藥與中藥炮制原理。E-mail: 3390785865@qq.com

通信作者 張 超，男，博士，教授，從事中藥新藥與中藥炮制原理研究。E-mail: tougaotcm@163.com

[責(zé)任編輯 王文倩]