化學(xué)藥品創(chuàng)新藥Ⅲ期臨床試驗(yàn)前會(huì)議的藥學(xué)共性問題及審評(píng)考慮

徐立華

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心

周浩輝

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心

趙一飛

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心

王亞敏＊

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心

2020 年7 月1 日實(shí)施的《藥品注冊(cè)管理辦法》明確指出，申請(qǐng)人在藥物臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵階段，可以就重大問題與國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱藥審中心）進(jìn)行溝通交流[1]。為加強(qiáng)對(duì)藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流工作的管理，藥審中心于2020 年12 月發(fā)布了《藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法》[2]，進(jìn)一步明確了溝通交流的分類及相關(guān)要求。

為鼓勵(lì)新藥研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)，加快新藥上市進(jìn)程，藥審中心先后發(fā)布了《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)共性問題相關(guān)技術(shù) 要求》（2020 年11 月）[3]、《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（2021 年3 月）[4]、《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥上市申請(qǐng)前會(huì)議藥學(xué)共性問題及相關(guān)技術(shù)要求》（2021 年11月）[5]等一系列創(chuàng)新藥藥學(xué)研究相關(guān)指南。

隨著上述技術(shù)要求和指導(dǎo)原則的發(fā)布，業(yè)界對(duì)Ⅲ期臨床試驗(yàn)前溝通交流會(huì)議相關(guān)技術(shù)要求的呼聲越來越高。為鼓勵(lì)創(chuàng)新，加快創(chuàng)新藥的研發(fā)進(jìn)程，藥審中心結(jié)合國(guó)內(nèi)外法律法規(guī)、指導(dǎo)原則等，組織起草了《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥Ⅲ期臨床試驗(yàn)前會(huì)議藥學(xué)共性問題及相關(guān)技術(shù)要求（試行）》（以下簡(jiǎn)稱《技術(shù)要求》）[6]，并于2023 年3 月22 日正式發(fā)布。本文結(jié)合國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥Ⅲ期臨床試驗(yàn)前藥學(xué)溝通會(huì)議（以下簡(jiǎn)稱Pre-Ⅲ期藥學(xué)會(huì)議）審評(píng)中發(fā)現(xiàn)的問題，對(duì)Ⅲ期臨床試驗(yàn)前藥學(xué)共性問題進(jìn)行分析總結(jié)，幫助申請(qǐng)人更好地理解并運(yùn)用《技術(shù)要求》，提高創(chuàng)新藥藥學(xué)溝通交流的質(zhì)量和效率。

1 創(chuàng)新藥溝通交流會(huì)議召開情況及發(fā)現(xiàn)的問題

自2015 年藥品審評(píng)審批制度改革以來，國(guó)家藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)了多個(gè)化學(xué)藥品創(chuàng)新藥上市，提高了用藥可及性，滿足了臨床用藥需求。創(chuàng)新藥的臨床期間溝通交流在藥物研發(fā)過程中發(fā)揮了重要作用，申請(qǐng)人與審評(píng)團(tuán)隊(duì)就重大技術(shù)問題及時(shí)溝通，有助于加快新藥研發(fā)上市。

《2021 年度藥品審評(píng)報(bào)告》指出，2021 年藥審中心接收溝通交流會(huì)議申請(qǐng)4450 件，同比增長(zhǎng)37.81%；辦理溝通交流會(huì)議申請(qǐng)3946 件，同比增長(zhǎng)61.00%。在藥物研發(fā)關(guān)鍵階段召開的Ⅱ類會(huì)議占比69.23%，其中，新藥臨床前（Pre-IND）申請(qǐng)辦理占比32.84%，新藥生產(chǎn)前（Pre-NDA）申請(qǐng)辦理占比11.05%，完成Ⅱ期臨床后（即pre-Ⅲ期溝通交流）申請(qǐng)辦理量為308 件，辦理占比7.81%[7]。2018～2021 年溝通交流會(huì)議及pre-Ⅲ期會(huì)議召開情況見表1。

表1 2018～2021 年溝通交流會(huì)議及pre-Ⅲ期會(huì)議召開情況

在《技術(shù)要求》起草初期，起草小組調(diào)研了近五年審評(píng)部門承辦的42 個(gè)國(guó)內(nèi)化學(xué)藥品創(chuàng)新藥Pre-Ⅲ期藥學(xué)會(huì)議召開情況，包括召開面對(duì)面溝通交流、視頻會(huì)議、電話會(huì)議及書面答復(fù)。這些案例中，包含179 個(gè)咨詢問題，除去政策法規(guī)方面的24 個(gè)問題，其他155 個(gè)問題中，討論頻率較高的問題包括起始原料選擇、雜質(zhì)研究、藥學(xué)變更等。其他問題包括穩(wěn)定性研究、結(jié)構(gòu)確證、中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)組件相容性等，占總問題的10%，見圖1。調(diào)研過程中，起草小組發(fā)現(xiàn)，隨著《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的發(fā)布實(shí)施，2021～2022年的Pre-Ⅲ期藥學(xué)會(huì)議中關(guān)于藥學(xué)變更的溝通問題呈下降趨勢(shì)。

圖1 近五年化學(xué)藥品創(chuàng)新藥Pre-Ⅲ期藥學(xué)會(huì)議咨詢問題情況

調(diào)研發(fā)現(xiàn)，Pre-Ⅲ期藥學(xué)會(huì)議中存在如下問題：①申請(qǐng)人對(duì)Pre-Ⅲ期藥學(xué)會(huì)議重視程度不夠，未提出藥學(xué)溝通申請(qǐng)。②Ⅲ期臨床試驗(yàn)前或Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段亟待解決的問題，如起始原料的選擇，直至完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)后仍懸而未決，影響藥品上市申請(qǐng)進(jìn)度。③藥學(xué)研究深度不夠，開發(fā)計(jì)劃前瞻性不夠，Ⅲ期臨床試驗(yàn)期間仍然有重大藥學(xué)變更，影響Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)性。④提出的藥學(xué)溝通內(nèi)容不具體，提交的支持性研究資料不充分，影響溝通交流質(zhì)量。

我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級(jí)進(jìn)程不斷加快，新技術(shù)、新方法、新標(biāo)準(zhǔn)加速迭代，創(chuàng)新藥申報(bào)數(shù)量的急劇增加，藥物從研發(fā)到上市的進(jìn)程加快，良好的溝通交流愈發(fā)顯得重要。溝通交流作為審評(píng)團(tuán)隊(duì)與申請(qǐng)人的重要溝通渠道，有助于加快藥物研發(fā)上市。

2 Pre-Ⅲ期藥學(xué)溝通交流的總體考慮

創(chuàng)新藥Ⅲ期臨床試驗(yàn)是用于支持上市的核心安全有效性證據(jù)的確證性臨床試驗(yàn)，是藥物的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段也是積累工藝認(rèn)知，加深對(duì)產(chǎn)品理解，制定商業(yè)化生產(chǎn)控制策略的重要階段。創(chuàng)新藥Pre-Ⅲ期藥學(xué)會(huì)議為創(chuàng)新藥研究期間的重要藥學(xué)溝通交流會(huì)議，主要目的是解決關(guān)鍵臨床試驗(yàn)開展前藥學(xué)方面的重大技術(shù)問題。

《技術(shù)要求》作為創(chuàng)新藥研發(fā)及注冊(cè)期間溝通交流技術(shù)要求的一部分，主要討論藥學(xué)共性問題及相關(guān)技術(shù)要求，為創(chuàng)新藥Pre-Ⅲ期藥學(xué)會(huì)議提供指導(dǎo)。《技術(shù)要求》適用于化學(xué)創(chuàng)新藥和改良型新藥。

申請(qǐng)人為創(chuàng)新藥研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)的責(zé)任主體，對(duì)藥物研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)負(fù)主體責(zé)任。一方面，基于藥物自身特點(diǎn)及創(chuàng)新藥階段性和漸進(jìn)性特點(diǎn)，結(jié)合藥物臨床試驗(yàn)進(jìn)展情況，合理制定藥學(xué)開發(fā)策略和開發(fā)計(jì)劃。另一方面，申請(qǐng)人作為主體責(zé)任人，對(duì)品種的認(rèn)識(shí)是最深入的，在開展溝通交流前，全面梳理藥學(xué)研究結(jié)果，有助于查漏補(bǔ)缺。開展Ⅲ期臨床試驗(yàn)前，藥學(xué)研究需滿足《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）Ⅲ期臨床試驗(yàn)藥學(xué)研究信息指南》的相關(guān)要求?！都夹g(shù)要求》在向社會(huì)征求意見時(shí)，業(yè)界對(duì)準(zhǔn)備詳細(xì)的研究資料和研究數(shù)據(jù)提出了較多疑問，需要說明的是，為保證溝通交流的質(zhì)量及效率，建議申請(qǐng)人準(zhǔn)備詳細(xì)的研究資料和研究數(shù)據(jù)，資料越詳實(shí)，越有助于解決申請(qǐng)人提出的問題。另外，建議提出的問題應(yīng)盡量具體、有針對(duì)性。

在Pre-Ⅲ期藥學(xué)會(huì)議中，涉及工藝復(fù)雜的原料藥或復(fù)雜制劑的溝通問題較多，情況也比較復(fù)雜，除《技術(shù)要求》中提及的問題外，還包括工藝控制、臨床期間的質(zhì)量橋接研究等。為保證Ⅲ期臨床試驗(yàn)用樣品的質(zhì)量，支持Ⅲ期臨床試驗(yàn)的開展及上市申請(qǐng)，需要開展更多的研究工作?；谏鲜隹紤]，建議這一類復(fù)雜品種在Ⅲ期臨床試驗(yàn)前一定要與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通。

通常，附條件批準(zhǔn)上市藥品的藥學(xué)、藥理毒理學(xué)要求與常規(guī)批準(zhǔn)上市藥品相同[8]。對(duì)于臨床研究進(jìn)展較快，預(yù)期臨床有明顯獲益，擬采用藥品加快上市注冊(cè)程序（如附條件批準(zhǔn)程序等）的創(chuàng)新藥，或者臨床開發(fā)周期比較短的創(chuàng)新藥，申請(qǐng)人需盡早開展藥學(xué)研究，藥學(xué)研究計(jì)劃需與臨床研究計(jì)劃相匹配，藥學(xué)研究進(jìn)度不應(yīng)成為影響藥物上市的限速步驟。

3 常見的藥學(xué)共性問題及審評(píng)考慮

3.1 起始原料選擇

起始原料選擇是Pre-Ⅲ期藥學(xué)會(huì)議中非常重要的討論問題。審評(píng)中發(fā)現(xiàn)，有些申請(qǐng)人并未重視這個(gè)問題，導(dǎo)致在上市申請(qǐng)前溝通交流或上市申請(qǐng)時(shí)要求前延合成路線，影響注冊(cè)核查工作的開展，進(jìn)而影響藥品上市進(jìn)程。

如果產(chǎn)品計(jì)劃采用藥品加快上市注冊(cè)程序（如附條件批準(zhǔn)程序等），需在用于支持上市的關(guān)鍵Ⅱ期臨床試驗(yàn)開展前與審評(píng)機(jī)構(gòu)討論起始原料的選擇問題。

審評(píng)工作中發(fā)現(xiàn)，起始原料的選擇經(jīng)常會(huì)遇到如下問題：①擬定起始原料選擇依據(jù)不充分。②提供的雜質(zhì)分析不全面。③起始原料中引入的雜質(zhì)在后續(xù)工藝步驟匯總的清除轉(zhuǎn)化研究不全面，無法支持目前起始原料的選擇。

起始原料的選擇需按照ICH Q11[9]及問答文件[10]提出的基本原則開展研究：①起始原料應(yīng)當(dāng)具備明確的化學(xué)特性和結(jié)構(gòu)，未分離的中間體通常不被考慮作為合適的起始原料。②起始原料作為重要的結(jié)構(gòu)片段并入原料藥的結(jié)構(gòu)中。③通用技術(shù)文件（CTD）“3.2.S.2.2”應(yīng)包含對(duì)原料藥的雜質(zhì)譜產(chǎn)生影響的生產(chǎn)步驟。④應(yīng)充分描述原料藥的生產(chǎn)工藝，明確雜質(zhì)在工藝過程中的產(chǎn)生、去向與清除，控制策略滿足雜質(zhì)控制要求。⑤采用匯聚型原料藥生產(chǎn)工藝的每個(gè)分支開始于一個(gè)或多個(gè)起始原料。每個(gè)分支從首次使用起始原料的步驟開始，需要遵循生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，并結(jié)合適當(dāng)?shù)目刂撇呗詾樵纤幍馁|(zhì)量提供保證。⑥在生產(chǎn)工藝開始階段附近發(fā)生的物料屬性或操作條件的改變對(duì)原料藥質(zhì)量的潛在影響較小。需要特別說明的是，在選擇起始原料時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮上述全部原則，而不是孤立地嚴(yán)格遵循每一個(gè)原則。

在論證起始原料選擇合理性時(shí)，可以提供包括但不限于以下資料作為支持性依據(jù)：①起始原料的雜質(zhì)譜分析是否全面，分析方法檢測(cè)起始原料中雜質(zhì)的可行性，是否經(jīng)過適當(dāng)驗(yàn)證。②雜質(zhì)及其衍生物在后續(xù)工藝中的去向和清除研究情況。③起始原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如何實(shí)現(xiàn)整體的質(zhì)量控制策略，可以結(jié)合中間體雜質(zhì)研究情況論證起始原料的質(zhì)量控制對(duì)終產(chǎn)品控制策略的影響。

ICH Q11 及問答文件闡述了半合成原料藥的起始原料選擇的相關(guān)考慮。通常情況下，應(yīng)從源物質(zhì)（微生物或植物）開始描述生產(chǎn)工藝?？紤]到發(fā)酵/提取工藝及純化工藝比較復(fù)雜，產(chǎn)品組分比例和雜質(zhì)水平受工藝影響較大，建議將微生物發(fā)酵/提取步驟納入原料藥生產(chǎn)工藝，并將微生物發(fā)酵/提取及分離純化工藝納入原料藥生產(chǎn)質(zhì)量管理體系。ICH Q11 指出，如果能夠證明合成工藝中的一個(gè)分離中間體符合上述化學(xué)合成原料藥起始原料的選擇原則，則該分離中間體可被提議作為起始原料。此種情況，建議申請(qǐng)人盡早與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行討論。

在審評(píng)中發(fā)現(xiàn)，申請(qǐng)人由于原料供應(yīng)等問題，會(huì)選擇兩家或多家起始原料生產(chǎn)商，但相關(guān)研究并不充分，不能證明不同生產(chǎn)商的起始原料具有可替代性。不同來源的起始原料的研究可參考《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[11]的相關(guān)要求開展。根據(jù)生產(chǎn)商的制備工藝，并結(jié)合雜質(zhì)的清除轉(zhuǎn)化研究情況，合理制定起始原料的質(zhì)量控制策略。

3.2 有關(guān)物質(zhì)

創(chuàng)新藥的研發(fā)具有階段性和漸進(jìn)性的特點(diǎn)，隨著臨床試驗(yàn)的進(jìn)展，對(duì)藥物特性（原料藥的合成工藝及降解途徑）的認(rèn)知不斷加深，原料藥及制劑的雜質(zhì)譜分析會(huì)逐漸完善。如何保證有關(guān)物質(zhì)分析方法能有效分離和檢出潛在雜質(zhì)？通常情況下，有關(guān)物質(zhì)分析方法的開發(fā)是在雜質(zhì)譜分析全面的基礎(chǔ)上，結(jié)合化合物及雜質(zhì)的理化性質(zhì)，采用不同分離原理的分析方法，如高效液相色譜法、氣相色譜法、離子交換色譜法、分子排阻色譜法等，進(jìn)一步證明方法對(duì)潛在雜質(zhì)的分離和檢出能力；對(duì)于采用液相色譜法，需對(duì)色譜柱、檢測(cè)波長(zhǎng)、洗脫程序等進(jìn)行篩選；用于方法開發(fā)的樣品需具有一定的代表性，結(jié)合產(chǎn)品特性，可以從定向制備的雜質(zhì)、含一定雜質(zhì)的粗品或粗品母液（如5%～10% 雜質(zhì)含量）、適度降解的樣品、加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性樣品等樣品中進(jìn)行選擇。如果制劑工藝中用到熱熔擠出、高溫滅菌條件（如121 ℃、15min 滅菌）等工藝，需考慮有關(guān)物質(zhì)方法能否對(duì)該苛刻條件下產(chǎn)生的潛在降解雜質(zhì)具有較好的分離和檢出能力。

有關(guān)物質(zhì)是藥物的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。臨床試驗(yàn)期間，申請(qǐng)人需不斷積累雜質(zhì)的檢測(cè)數(shù)據(jù)。如果有關(guān)物質(zhì)分析方法發(fā)生變更，需關(guān)注不同方法間有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)結(jié)果的橋接研究。需要說明的是，雖然ICH Q3A[12]、ICH Q3B[13]不適用于臨床試驗(yàn)期間，但鼓勵(lì)申請(qǐng)人參考ICH Q3A、ICH Q3B 等指導(dǎo)原則對(duì)超過鑒定限的雜質(zhì)、穩(wěn)定性期間出現(xiàn)的超過鑒定限的雜質(zhì)進(jìn)行歸屬鑒別，各雜質(zhì)水平不得超過已有的動(dòng)物安全性試驗(yàn)支持水平。雜質(zhì)清除轉(zhuǎn)化研究是支持雜質(zhì)控制策略的一項(xiàng)重要研究?jī)?nèi)容，申請(qǐng)人可以根據(jù)臨床試驗(yàn)進(jìn)展開展此項(xiàng)研究。

3.3 致突變雜質(zhì)

前期調(diào)研中，Pre-Ⅲ期藥學(xué)溝通案例提出致突變雜質(zhì)問題的比例約為7%。通常情況下，致突變雜質(zhì)的研究需參照ICH M7[14]開展并制定控制策略。用于晚期腫瘤患者的藥物可參照ICH M7和ICH S9[15]進(jìn)行致突變雜質(zhì)的評(píng)估和控制。如果早期開發(fā)用于晚期腫瘤，隨著臨床研究的進(jìn)展和開發(fā)計(jì)劃，如擬開發(fā)適應(yīng)癥為非晚期腫瘤（如一線用藥）或其他非腫瘤適應(yīng)癥，需重新評(píng)估擬定的致突變雜質(zhì)控制策略是否還適用。

另外，藥審中心于2020 年發(fā)布了《化學(xué)藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[16]，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2021 年發(fā)布了亞硝胺雜質(zhì)的控制指導(dǎo)原則[17]，歐洲藥品管理局（EMA）分別于2020 年、2023 年發(fā)布了亞硝胺雜質(zhì)的評(píng)估報(bào)告[18]及問答文件[19]。申請(qǐng)人在開展亞硝胺雜質(zhì)研究過程中，可以參考上述指導(dǎo)原則進(jìn)行評(píng)估，制定合理的控制策略。

3.4 晶型

對(duì)于固體制劑、半固體制劑、混懸劑等劑型來說，晶型對(duì)制劑生產(chǎn)工藝、穩(wěn)定性以及制劑的溶出行為、藥代動(dòng)力學(xué)和療效均可能存在影響。

在早期產(chǎn)品開發(fā)時(shí)需開展晶型研究，包括晶型篩選、晶型溶解度與溶解速率、結(jié)晶工藝開發(fā)、晶型穩(wěn)定性等。需說明選擇目標(biāo)晶型的依據(jù)，以及在原料藥粉碎、制劑生產(chǎn)及貯藏過程中晶型的穩(wěn)定情況。原料藥經(jīng)干燥、粉碎、制粒和壓片等制劑工藝步驟，在溫度和濕度等環(huán)境因素的作用下，均可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象，進(jìn)而影響制劑的溶出行為和（或）生物利用度。因此，通常采用熱力學(xué)穩(wěn)定的晶型進(jìn)行開發(fā)，注意避免采用混晶或生產(chǎn)、貯藏過程中發(fā)生轉(zhuǎn)晶后形成混晶。

建議參照ICH Q11 等指導(dǎo)原則，加強(qiáng)原料藥結(jié)晶工藝研究及生產(chǎn)工藝參數(shù)的控制，保持原料藥批間晶型的一致性。

3.5 原料藥的粒度

原料藥的粒度是原料藥的一項(xiàng)關(guān)鍵質(zhì)量屬性，特別是難溶性的藥物，原料藥粒度對(duì)制劑的混合均勻度、溶出行為及生物利用度均有重要影響。一方面，可通過加強(qiáng)原料藥結(jié)晶、粉碎步驟工藝參數(shù)的控制，包括但不限于結(jié)晶溶劑的用量/比例、結(jié)晶溫度、升降溫速率、粉碎參數(shù)等，從而控制原料藥粒度在擬定范圍內(nèi)。另一方面，粒度測(cè)定方法應(yīng)專屬、靈敏，必要時(shí)可考慮與顯微鏡檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。臨床試驗(yàn)期間需持續(xù)積累粒度檢測(cè)數(shù)據(jù)，結(jié)合粒度對(duì)制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性（如混合均勻度、溶出行為等）及體內(nèi)暴露行為的影響，合理制定控制策略。

3.6 溶出度/釋放度研究

溶出度/釋放度是口服固體制劑的一項(xiàng)關(guān)鍵質(zhì)量屬性。擬定的溶出度/釋放度方法需有適度的區(qū)分力。溶出度/釋放度方法開發(fā)時(shí)，建議根據(jù)藥物在37℃的pH-溶解度曲線，選擇具有適度區(qū)分力的溶出介質(zhì)/釋放介質(zhì)，并對(duì)裝置（槳法/籃法等）、介質(zhì)體積、轉(zhuǎn)速等進(jìn)行篩選，如需加入表面活性劑，需論證表面活性劑加入的必要性和加入量的合理性，對(duì)其種類、來源、用量等進(jìn)行篩選，并開展方法的區(qū)分力研究，可以包括對(duì)處方變量、工藝參數(shù)變量、原料藥粒徑、晶型等的區(qū)分力。Ⅲ期臨床試驗(yàn)期間需注意積累數(shù)據(jù)。

3.7 批量

《技術(shù)要求》中，批量問題并未作為單獨(dú)的共性問題進(jìn)行討論，但實(shí)際工作中批量問題經(jīng)常出現(xiàn)在溝通交流問題清單中。通常情況下，普通口服固體制劑的關(guān)鍵臨床批次樣品的批量建議不低于10 萬片/粒，如已確定為罕見病用藥，這類品種的批量可以及時(shí)與審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行討論確定合理批量。其他劑型的批量可以參照《化學(xué)仿制藥注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求（試行）》[20]等指導(dǎo)原則來制定。

3.8 臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更

臨床試驗(yàn)期間發(fā)生的藥學(xué)變更可以參照《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》開展研究，并按照《藥品注冊(cè)管理辦法》相關(guān)要求，選擇合適的申報(bào)路徑。

需要特別關(guān)注的是，皮膚外用制劑、復(fù)雜制劑（如微球/微乳、脂質(zhì)體、混懸型注射液等），由于其處方工藝、制備工藝相對(duì)比較復(fù)雜，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的要求比較高，如果發(fā)生生產(chǎn)場(chǎng)地、處方工藝、批量的變更，僅通過藥學(xué)對(duì)比研究無法證明變更前后產(chǎn)品質(zhì)量一致。因此，建議這類復(fù)雜制劑的生產(chǎn)場(chǎng)地、處方工藝、批量等的變更盡量在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)前開展。上市申請(qǐng)的生產(chǎn)場(chǎng)地、處方工藝、批量需與Ⅲ期臨床試驗(yàn)保持一致。

4 結(jié)語

隨著藥品審評(píng)審批制度改革的不斷深入，藥品研發(fā)注冊(cè)的配套法規(guī)、指導(dǎo)原則及技術(shù)要求等不斷完善，為藥物研發(fā)注冊(cè)提供了技術(shù)指導(dǎo)。藥審中心堅(jiān)持鼓勵(lì)以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的新藥好藥、罕見病用藥、重大傳染病用藥及公共衛(wèi)生方面的臨床急需藥品的研發(fā)創(chuàng)新，加速完善藥品審評(píng)審批標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)。《技術(shù)要求》與《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)共性問題相關(guān)技術(shù)要求》《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥上市申請(qǐng)前會(huì)議藥學(xué)共性問題及相關(guān)技術(shù)要求》組成了化學(xué)藥品創(chuàng)新藥臨床期間及上市前的溝通交流技術(shù)要求體系，服務(wù)藥品創(chuàng)新。申請(qǐng)人可以通過運(yùn)用這些技術(shù)要求，就重大技術(shù)問題及時(shí)提出溝通交流，加快藥品研發(fā)上市。