希浦氏系統(tǒng)起搏對右心功能影響的研究現(xiàn)狀

陳學智 董建增

1 希氏束起搏（His bundle pacing，HBP）有益右心功能

傳統(tǒng)右心室起搏（right ventricular pacing，RVP）技術(shù)為癥狀性心動過緩的患者帶來明確的臨床獲益［1］，但因起搏部位位于右心室心尖或室間隔，其引起的三尖瓣反流等右心功能問題一直未得到解決。起搏位點導致的心室間及心室內(nèi)的電-機械不同步可能是問題根本，心力衰竭和心房顫動（房顫）等風險無法被忽視［2-4］。因此，理論上同步化更優(yōu)的傳導系統(tǒng)生理性起搏受到廣泛關注。

隨著新器械的問世，近年來傳導系統(tǒng)生理性起搏即希浦氏系統(tǒng)起搏（His-Purkinje bundle pacing，HPBP）逐漸在HBP的基礎上拓展涵蓋左束支起搏（left bundle branch pacing，LBBP）、雙束支起搏（bilateral bundle branch pacing，BBBP）［5］，以及HBP優(yōu)化的心臟再同步化治療（HBP optimized cardiac resynchronization therapy，HOT-CRT）［6］，LBBP優(yōu)化的心臟再同步化治療（LBBP optimized cardiac resynchronization therapy，LOT-CRT）［7］等各種包含傳導束起搏的融合起搏技術(shù)。

HBP作為最經(jīng)典的HPBP技術(shù)最早由Scherlag等［8］在1967年報道。和傳統(tǒng)RVP相比，HBP天然的同步化優(yōu)勢顯而易見，即使對于雙心室起搏的心臟再同步化治療技術(shù)，HBP仍可最大限度減少房顫發(fā)生［9］并避免心室不同步帶來的心力衰竭住院及死亡等不良臨床終點［10-13］。但以上研究均主要關注左心功能的改善及優(yōu)化，缺乏對右心功能的完整評估。僅有的少量研究只關注了三尖瓣反流情況。由Zaidi等［14］發(fā)表的涵蓋了10項研究的系統(tǒng)回顧顯示HBP術(shù)后隨訪期的三尖瓣反流程度相較術(shù)前可得到不同程度的改善。Hasumi等［15］研究采用了三維超聲心動圖評估表明在實施了永久HBP的患者重度三尖瓣反流改善為中度反流。近期Grieco等［16］另一項研究專門比較了HBP與傳統(tǒng)RVP的數(shù)據(jù)同樣發(fā)現(xiàn)，HBP明顯改善了肺動脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP）和三尖瓣反流程度。

2 HBP 的困境與LBBP

HBP技術(shù)良好的療效得到公認，但其從1967年提出直到2000年才由Deshmukh等［17］首次實現(xiàn)永久HBP，其長達33年的進化之路也顯示出HBP技術(shù)發(fā)展的艱辛，植入難度高、即刻成功率低、感知不佳、起搏閾值高、電池提前耗竭等眾多缺陷限制了其快速推廣。即使到今天，順利且穩(wěn)定地植入HBP電極也依然充滿挑戰(zhàn)。盡管植入難度大，但其確切的療效卻給臨床帶來了希望，這讓所有堅信傳導束生理性起搏的術(shù)者又愛又恨［18］。因此，迫切需要一種新的傳導束起搏技術(shù)來改善HBP面臨的困境。

與理論上同步性最優(yōu)的HBP相比，2017年由我國學者黃偉劍教授首創(chuàng)的LBBP技術(shù)首次證實可通過植入室間隔深部的電極直接奪獲左束支達到左心室的同步激動，具有低閾值、參數(shù)穩(wěn)定的結(jié)果［19］。LBBP克服了HBP的眾多不足，其易于植入、感知良好、起搏閾值低且長期穩(wěn)定、術(shù)者學習曲線短等優(yōu)點使其越來越得到認可。眾多循證醫(yī)學證據(jù)顯示，其可獲得類似于HBP的左心室電-機械同步參數(shù)及相應的左心功能保留/改善的臨床療效［20-24］。

3 LBBP 影響右心功能的可能機制

LBBP對左心功能的影響曾獲得多方研究的關注，結(jié)果展示出不遜于HBP的療效且證據(jù)充分［25］，與RVP比較可明顯降低房顫及左心衰竭的發(fā)病率［26］。新技術(shù)帶來的優(yōu)勢顯而易見并得到熱情地追捧，但隨之而來的由LBBP產(chǎn)生的新發(fā)右束支傳導阻滯（right bundle branch block，RBBB）及左前/左后分支阻滯等右心室電活動延遲等問題，卻少有關注。盡管傳統(tǒng)觀點認為RBBB是良性現(xiàn)象，對健康的影響不嚴重，但最近的研究表明完全性右束支傳導阻滯（complete right bundle branch block，CRBBB）合并心肺疾病的患者全因死亡率增加［27-29］，且合并RBBB的具備心臟再同步化治療適應證的患者也預示著更高的心力衰竭發(fā)生率及低治療反應率［30］。因此，LBBP導致的RBBB可能是預后不良的危險因素，糾正繼發(fā)RBBB造成的室間傳導延遲或許是維持右心功能正常的關鍵因素［28］。至此，LBBP對右心功能的影響證據(jù)較少且仍未明確，而且理論上會導致關乎預后的不良后果，因此有必要進一步獲取對此問題的足夠關注并提供可信證據(jù)。

另一個值得質(zhì)疑的問題是，LBBP與HBP最大的不同在于前者電極100%跨越三尖瓣植入心室間隔，而HBP卻可通過右心房側(cè)植入，電極不必跨越三尖瓣。這帶來了一個與傳統(tǒng)觀點相同的顧慮：跨越三尖瓣的電極機械性地阻礙三尖瓣的關閉，這似乎是導致三尖瓣關閉不全的最主要因素，也被認為是經(jīng)典RVP導致三尖瓣反流所致頑固性水腫的主流觀點。因此，有觀點認為LBBP比HBP更有可能誘發(fā)或惡化三尖瓣關閉不全等右心功能障礙［31-32］，從而增加LBBP對右心功能不良影響的另一層擔憂。有意思的是，從RVP的證據(jù)看，并非所有的傳統(tǒng)右心室心尖部起搏都會引起類似不良后果。因此上述推測存疑。研究顯示，只有心室起搏比例超過40%時才會導致類似并發(fā)癥的增加，且HBP顯示出優(yōu)于右心室心尖部起搏的療效也出現(xiàn)在同樣的人群中［9，33］。這提示心室電活動的延遲造成的電-機械不同步可能才是此類問題的關鍵，而與電極是否跨越瓣膜關系不大。近期Grieco等［16］意大利學者聯(lián)合美國、捷克等國學者研究了HBP與RVP對右心功能的影響發(fā)現(xiàn)，HBP與RVP相比，盡管部分HBP電極跨越三尖瓣而位于瓣下起搏了希氏束遠端，但6個月時的右心功能數(shù)據(jù)諸如三尖瓣反流及PASP、三尖瓣環(huán)收縮期位移（tricuspid annular plane systolic excusion，TAPSE）、右心室面積變化分數(shù)（right ventricle fractional area change，RV-FAC）等指標均得到明顯改善。Hasumi等［15］研究采用了三維超聲心動圖評估三尖瓣反流也發(fā)現(xiàn)永久HBP患者中，即使電極跨越三尖瓣也呈現(xiàn)出同樣的三尖瓣反流改善的結(jié)果。這些現(xiàn)象提示心臟電學的同步尤其是右心室電學的同步性預示著更好的右心功能，而非電極跨越三尖瓣導致的機械性阻礙瓣膜關閉在右心功能中扮演關鍵角色。以上研究的結(jié)果可被更短的心電圖QRS時間、更快的右心室激動時間等電學同步現(xiàn)象所解釋和預測［16］。傳統(tǒng)RVP的寬QRS波及左心室明顯激動延遲已被證實是起搏誘導的左心功能下降的根本原因，改善電-機械不同步的治療行之有效，也印證了這種理論。上述研究結(jié)果進一步加深了對最有前景的HBP替代技術(shù)LBBP導致RBBB影響右心功能的擔心。

4 LBBP 影響右心功能的循證證據(jù)不足

來自LBBP原創(chuàng)團隊的較大樣本量的單中心數(shù)據(jù)表明，618例行LBBP的患者平均隨訪18.6個月，其中11.1%的患者發(fā)生了三尖瓣反流惡化，大部分患者惡化了1個等級；但有意思的是有約31.4%的患者三尖瓣反流程度減輕，術(shù)后1年隨訪顯示中至重度三尖瓣反流的患者數(shù)量也有所減少［34］。推測可能的原因是：（1）盡管LBBP模式下發(fā)生了新發(fā)的RBBB，但由于QRS波激動時間＜120 ms，全心室激動時間及右心室激動延遲不明顯，左心室激動時間類似HBP，故維持了左心功能進而促進右心功能的改善；（2）新發(fā)RBBB“不完全”，并未達到引發(fā)右心功能惡化的閾值；（3）可能基于整個心臟電活動同步性的保留足以代償右心功能的失衡。這與上述研究的分析中推測LBBP時左心室電學同步性的優(yōu)化改善了心室重構(gòu)進而提高了右心室功能，同時LBBP對于房室傳導阻滯的患者房室傳導順序的糾正也參與其中的可能機制保持了一致［34］。

與此同時，本團隊剛剛發(fā)表的小樣本觀察性研究表明［35］，對于行左心瓣膜置換術(shù)的持續(xù)性房顫患者行HPBP（包括HBP+LBBP），可明顯改善右心功能，尤其是三尖瓣反流程度，并減低肺動脈壓，所有患者起搏比例均高于40%（45.2%～94.0%）。初步隨訪結(jié)果提示這一起搏策略可避免進一步的右心功能惡化及后續(xù)的三尖瓣成型或置換等外科需求，而右心功能的獲益與電極位于三尖瓣上下并無關系。該研究結(jié)果與之前研究結(jié)果一致［15-16］，機制推測可能與左心換瓣術(shù)后血流動力學改善，房顫時起搏帶來的規(guī)整節(jié)律控制優(yōu)于頻率控制帶來的獲益等因素有關，但結(jié)論尚待進一步研究證實。上述的單中心研究均只關注右心功能，且評價指標單一，僅記錄了三尖瓣反流等少量定性指標，未探討右心室激動延遲時間等電生理表現(xiàn)與三尖瓣反流等與右心功能的關系。截至目前研究的初步數(shù)據(jù)顯示出LBBP對右心功能三尖瓣反流這一指標產(chǎn)生了非劣于HBP療效的前景。整體來說，LBBP可能并未造成理論上的右心功能惡化。LBBP引發(fā)的RBBB等右心電激動延遲究竟是否產(chǎn)生不利影響或如何影響右心功能，仍然未知。因此，現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法從細節(jié)及原理上解釋右心功能變化的原因和生理機制，需進一步設計更有針對性的隨機對照研究，以獲取有關LBBP與右心功能之間關系的更可信證據(jù)并揭示其背后的原因。但無論怎樣，LBBP展示出的植入技術(shù)簡單、成功率高、遠期參數(shù)穩(wěn)定等優(yōu)點已被廣泛認可，如果可以再進一步明確其對右心系統(tǒng)功能影響的機制及細節(jié)，則能解除對右心功能受累的顧慮，補齊LBBP研究拼圖的缺憾，為更好地應用LBBP技術(shù)提供理論及循證支持，利于這一新技術(shù)的推廣并造?；颊?。

5 右心功能評價方法的局限性及現(xiàn)狀

整體來說，有關左心功能的研究一直處于本領域的聚光燈下，而對雙心室功能乃至右心功能的關注明顯不足。一方面可能是因為其導致的癥狀相對左心系統(tǒng)而言比較輕微；另一方面，可能源于右心功能無創(chuàng)評價方法的單一或標準化困難也是重要原因，類似“月之暗面”的研究盲點。

一直未更新的2010年美國超聲心動圖協(xié)會（American Society of Echocardiography，ASE）有關成人右心功能評價的超聲心動圖指南［36］提示，對于最常用且容易獲得的參數(shù)，如右心房大小、右心室大小（面積或徑線）、壁厚及壓力、右心室流出道的測量是最基本的右心功能評價指標，但測量需要角度和時機合適。反映右心室功能的其他參數(shù)還有RV-FAC%=（舒張末期面積-收縮末期面積）÷舒張末期面積×100%，與磁共振成像測量的右心室射血分數(shù)（right ventricular ejection fraction，RVEF）相關性良好［37-38］。但RVEF并非臨床常規(guī)評估的指標。反映右心室和室間隔形態(tài)的“偏心指數(shù)”［39］也應用較少。有關右心室和肺循環(huán)的血流動力學評估最常用的是PASP［40］，但有創(chuàng)性的肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）似乎更重要［41-43］。右心室整體功能的評估方法包括心肌工作指數(shù)（myocardial performance index，MPI），右心室心室壓力升高速率（dP/dt），但不適合單獨使用。其他指標如等容收縮期心肌加速度（isovolumic acceleration，IVA），因無法推薦確切的參考值而應用受限。右心室局部功能的評估方法包括TAPSE。TAPSE與放射性核素顯像的結(jié)果具有高度相關性，因此最常用且得到公認［44］。右心室S’為三尖瓣環(huán)和游離壁基底段縱向位移速度或收縮期位移速度的最高值，最適用于年輕成年患者。

因此，目前的建議是，聯(lián)合采用一種以上的方法，如RVFAC%、TAPSE、脈沖組織多普勒S’及MPI等簡單且重復性良好的指標，能夠更可靠地判斷右心室功能是否正常［45］。除了收縮功能，右心室舒張功能作為亞臨床指標比收縮功能不全、右心室肥厚、擴張更早出現(xiàn)，是敏感的早期臨床預后指標。目前廣泛認可的指標為三尖瓣血流的E/A（右心室舒張早期血流速度/舒張末期血流速度），E/E’（舒張早期三尖瓣血流速度/舒張早期三尖瓣環(huán)運動速度）及右心房面積和容積大小等，均顯示出與血流動力學參數(shù)良好的相關性。當前不推薦將IVA、應變及應變率等更先進的技術(shù)作為常規(guī)檢查手段，這些技術(shù)最好在有經(jīng)驗的檢查室作為特殊的臨床檢查方式和研究方法開展。

Grieco等［16］意大利學者在探討HBP與RVP對右心功能的影響的研究中使用了左心室射血分數(shù)、右心室E/E’、PASP、右心室整體線性應變力（right ventricle-global longitudinal strain，RV-GLS）%、RV-FAC%、TAPSE、右心室S’、三尖瓣反流分級等作為評估HBP術(shù)后右心功能的相關指標，可作為之后類似研究評價右心功能的參考性標準予以借鑒。

右心系統(tǒng)的評估指標長期無法獲得人群基線數(shù)據(jù)的支持和定義，缺少大樣本健康人群的數(shù)據(jù)使得右心功能評價的指標閾值確認困難，“金標準”缺失且研究進展緩慢，這從2010年ASE成人右心功能評價超聲心動圖指南未見更新可見一斑［35］。目前的右心系統(tǒng)評價方法仍然過多的依賴無創(chuàng)性的經(jīng)胸超聲心動圖，盡管侵入性的方法如右心導管檢查在心外科術(shù)前患者中得到廣泛使用，但起搏人群右心功能的評測和隨訪，必須說服患者反復接受侵入性檢查，可能性較小，重復性也差，無法廣泛推廣或應用。因此，在緩慢的研發(fā)和測試中，隨著對更新的評測技術(shù)及指標的重視，相關的標準制定，無創(chuàng)及有創(chuàng)技術(shù)的同步發(fā)展會成為右心功能評價常規(guī)化的催化劑。右心系統(tǒng)功能不再作為“月之暗面”成為研究的盲點或冷門而遭到忽視，有望為全面闡釋心臟功能提供完整拼圖。

6 完善的右心功能評估是起搏技術(shù)進步的催化劑

近期，阜外醫(yī)院陳柯萍教授團隊報道了一種新穎的單電極BBBP技術(shù)，BBBP去糾正LBBP引發(fā)的RBBB［5］，從而糾正室間傳導障礙，進而在低位傳導束同時起搏右束支和左束支，實現(xiàn)了類似HBP的雙心室同步功能，而非通過所謂的虛擬場傳導影響右束支［46］，這種機制或許對于合并右心功能不全的患者尤其重要。這也為關注右心功能提供了新穎的起搏新視角，既不必面對HBP的技術(shù)壁壘，也無需為LBBP所致的RBBB遺憾，類似的革新技術(shù)為追求完美提供了兼顧左心及右心功能的新方案，值得拭目以待。當然這一技術(shù)也呼喚電極設計的革新。在此之前，能努力做到的是盡快完善有關右心功能評價的最后拼圖，讓每一項技術(shù)都清晰易懂，證據(jù)確鑿，這也是科學的引領和要求。

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