希浦氏系統(tǒng)起搏對右心功能影響的研究現(xiàn)狀

陳學(xué)智 董建增

1 希氏束起搏（His bundle pacing，HBP）有益右心功能

傳統(tǒng)右心室起搏（right ventricular pacing，RVP）技術(shù)為癥狀性心動過緩的患者帶來明確的臨床獲益［1］，但因起搏部位位于右心室心尖或室間隔，其引起的三尖瓣反流等右心功能問題一直未得到解決。起搏位點(diǎn)導(dǎo)致的心室間及心室內(nèi)的電-機(jī)械不同步可能是問題根本，心力衰竭和心房顫動（房顫）等風(fēng)險(xiǎn)無法被忽視［2-4］。因此，理論上同步化更優(yōu)的傳導(dǎo)系統(tǒng)生理性起搏受到廣泛關(guān)注。

隨著新器械的問世，近年來傳導(dǎo)系統(tǒng)生理性起搏即希浦氏系統(tǒng)起搏（His-Purkinje bundle pacing，HPBP）逐漸在HBP的基礎(chǔ)上拓展涵蓋左束支起搏（left bundle branch pacing，LBBP）、雙束支起搏（bilateral bundle branch pacing，BBBP）［5］，以及HBP優(yōu)化的心臟再同步化治療（HBP optimized cardiac resynchronization therapy，HOT-CRT）［6］，LBBP優(yōu)化的心臟再同步化治療（LBBP optimized cardiac resynchronization therapy，LOT-CRT）［7］等各種包含傳導(dǎo)束起搏的融合起搏技術(shù)。

HBP作為最經(jīng)典的HPBP技術(shù)最早由Scherlag等［8］在1967年報(bào)道。和傳統(tǒng)RVP相比，HBP天然的同步化優(yōu)勢顯而易見，即使對于雙心室起搏的心臟再同步化治療技術(shù)，HBP仍可最大限度減少房顫發(fā)生［9］并避免心室不同步帶來的心力衰竭住院及死亡等不良臨床終點(diǎn)［10-13］。但以上研究均主要關(guān)注左心功能的改善及優(yōu)化，缺乏對右心功能的完整評估。僅有的少量研究只關(guān)注了三尖瓣反流情況。由Zaidi等［14］發(fā)表的涵蓋了10項(xiàng)研究的系統(tǒng)回顧顯示HBP術(shù)后隨訪期的三尖瓣反流程度相較術(shù)前可得到不同程度的改善。Hasumi等［15］研究采用了三維超聲心動圖評估表明在實(shí)施了永久HBP的患者重度三尖瓣反流改善為中度反流。近期Grieco等［16］另一項(xiàng)研究專門比較了HBP與傳統(tǒng)RVP的數(shù)據(jù)同樣發(fā)現(xiàn)，HBP明顯改善了肺動脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP）和三尖瓣反流程度。

2 HBP 的困境與LBBP

HBP技術(shù)良好的療效得到公認(rèn)，但其從1967年提出直到2000年才由Deshmukh等［17］首次實(shí)現(xiàn)永久HBP，其長達(dá)33年的進(jìn)化之路也顯示出HBP技術(shù)發(fā)展的艱辛，植入難度高、即刻成功率低、感知不佳、起搏閾值高、電池提前耗竭等眾多缺陷限制了其快速推廣。即使到今天，順利且穩(wěn)定地植入HBP電極也依然充滿挑戰(zhàn)。盡管植入難度大，但其確切的療效卻給臨床帶來了希望，這讓所有堅(jiān)信傳導(dǎo)束生理性起搏的術(shù)者又愛又恨［18］。因此，迫切需要一種新的傳導(dǎo)束起搏技術(shù)來改善HBP面臨的困境。

與理論上同步性最優(yōu)的HBP相比，2017年由我國學(xué)者黃偉劍教授首創(chuàng)的LBBP技術(shù)首次證實(shí)可通過植入室間隔深部的電極直接奪獲左束支達(dá)到左心室的同步激動，具有低閾值、參數(shù)穩(wěn)定的結(jié)果［19］。LBBP克服了HBP的眾多不足，其易于植入、感知良好、起搏閾值低且長期穩(wěn)定、術(shù)者學(xué)習(xí)曲線短等優(yōu)點(diǎn)使其越來越得到認(rèn)可。眾多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，其可獲得類似于HBP的左心室電-機(jī)械同步參數(shù)及相應(yīng)的左心功能保留/改善的臨床療效［20-24］。

3 LBBP 影響右心功能的可能機(jī)制

LBBP對左心功能的影響曾獲得多方研究的關(guān)注，結(jié)果展示出不遜于HBP的療效且證據(jù)充分［25］，與RVP比較可明顯降低房顫及左心衰竭的發(fā)病率［26］。新技術(shù)帶來的優(yōu)勢顯而易見并得到熱情地追捧，但隨之而來的由LBBP產(chǎn)生的新發(fā)右束支傳導(dǎo)阻滯（right bundle branch block，RBBB）及左前/左后分支阻滯等右心室電活動延遲等問題，卻少有關(guān)注。盡管傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為RBBB是良性現(xiàn)象，對健康的影響不嚴(yán)重，但最近的研究表明完全性右束支傳導(dǎo)阻滯（complete right bundle branch block，CRBBB）合并心肺疾病的患者全因死亡率增加［27-29］，且合并RBBB的具備心臟再同步化治療適應(yīng)證的患者也預(yù)示著更高的心力衰竭發(fā)生率及低治療反應(yīng)率［30］。因此，LBBP導(dǎo)致的RBBB可能是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，糾正繼發(fā)RBBB造成的室間傳導(dǎo)延遲或許是維持右心功能正常的關(guān)鍵因素［28］。至此，LBBP對右心功能的影響證據(jù)較少且仍未明確，而且理論上會導(dǎo)致關(guān)乎預(yù)后的不良后果，因此有必要進(jìn)一步獲取對此問題的足夠關(guān)注并提供可信證據(jù)。

另一個值得質(zhì)疑的問題是，LBBP與HBP最大的不同在于前者電極100%跨越三尖瓣植入心室間隔，而HBP卻可通過右心房側(cè)植入，電極不必跨越三尖瓣。這帶來了一個與傳統(tǒng)觀點(diǎn)相同的顧慮：跨越三尖瓣的電極機(jī)械性地阻礙三尖瓣的關(guān)閉，這似乎是導(dǎo)致三尖瓣關(guān)閉不全的最主要因素，也被認(rèn)為是經(jīng)典RVP導(dǎo)致三尖瓣反流所致頑固性水腫的主流觀點(diǎn)。因此，有觀點(diǎn)認(rèn)為LBBP比HBP更有可能誘發(fā)或惡化三尖瓣關(guān)閉不全等右心功能障礙［31-32］，從而增加LBBP對右心功能不良影響的另一層擔(dān)憂。有意思的是，從RVP的證據(jù)看，并非所有的傳統(tǒng)右心室心尖部起搏都會引起類似不良后果。因此上述推測存疑。研究顯示，只有心室起搏比例超過40%時才會導(dǎo)致類似并發(fā)癥的增加，且HBP顯示出優(yōu)于右心室心尖部起搏的療效也出現(xiàn)在同樣的人群中［9，33］。這提示心室電活動的延遲造成的電-機(jī)械不同步可能才是此類問題的關(guān)鍵，而與電極是否跨越瓣膜關(guān)系不大。近期Grieco等［16］意大利學(xué)者聯(lián)合美國、捷克等國學(xué)者研究了HBP與RVP對右心功能的影響發(fā)現(xiàn)，HBP與RVP相比，盡管部分HBP電極跨越三尖瓣而位于瓣下起搏了希氏束遠(yuǎn)端，但6個月時的右心功能數(shù)據(jù)諸如三尖瓣反流及PASP、三尖瓣環(huán)收縮期位移（tricuspid annular plane systolic excusion，TAPSE）、右心室面積變化分?jǐn)?shù)（right ventricle fractional area change，RV-FAC）等指標(biāo)均得到明顯改善。Hasumi等［15］研究采用了三維超聲心動圖評估三尖瓣反流也發(fā)現(xiàn)永久HBP患者中，即使電極跨越三尖瓣也呈現(xiàn)出同樣的三尖瓣反流改善的結(jié)果。這些現(xiàn)象提示心臟電學(xué)的同步尤其是右心室電學(xué)的同步性預(yù)示著更好的右心功能，而非電極跨越三尖瓣導(dǎo)致的機(jī)械性阻礙瓣膜關(guān)閉在右心功能中扮演關(guān)鍵角色。以上研究的結(jié)果可被更短的心電圖QRS時間、更快的右心室激動時間等電學(xué)同步現(xiàn)象所解釋和預(yù)測［16］。傳統(tǒng)RVP的寬QRS波及左心室明顯激動延遲已被證實(shí)是起搏誘導(dǎo)的左心功能下降的根本原因，改善電-機(jī)械不同步的治療行之有效，也印證了這種理論。上述研究結(jié)果進(jìn)一步加深了對最有前景的HBP替代技術(shù)LBBP導(dǎo)致RBBB影響右心功能的擔(dān)心。

4 LBBP 影響右心功能的循證證據(jù)不足

來自LBBP原創(chuàng)團(tuán)隊(duì)的較大樣本量的單中心數(shù)據(jù)表明，618例行LBBP的患者平均隨訪18.6個月，其中11.1%的患者發(fā)生了三尖瓣反流惡化，大部分患者惡化了1個等級；但有意思的是有約31.4%的患者三尖瓣反流程度減輕，術(shù)后1年隨訪顯示中至重度三尖瓣反流的患者數(shù)量也有所減少［34］。推測可能的原因是：（1）盡管LBBP模式下發(fā)生了新發(fā)的RBBB，但由于QRS波激動時間＜120 ms，全心室激動時間及右心室激動延遲不明顯，左心室激動時間類似HBP，故維持了左心功能進(jìn)而促進(jìn)右心功能的改善；（2）新發(fā)RBBB“不完全”，并未達(dá)到引發(fā)右心功能惡化的閾值；（3）可能基于整個心臟電活動同步性的保留足以代償右心功能的失衡。這與上述研究的分析中推測LBBP時左心室電學(xué)同步性的優(yōu)化改善了心室重構(gòu)進(jìn)而提高了右心室功能，同時LBBP對于房室傳導(dǎo)阻滯的患者房室傳導(dǎo)順序的糾正也參與其中的可能機(jī)制保持了一致［34］。

與此同時，本團(tuán)隊(duì)剛剛發(fā)表的小樣本觀察性研究表明［35］，對于行左心瓣膜置換術(shù)的持續(xù)性房顫患者行HPBP（包括HBP+LBBP），可明顯改善右心功能，尤其是三尖瓣反流程度，并減低肺動脈壓，所有患者起搏比例均高于40%（45.2%～94.0%）。初步隨訪結(jié)果提示這一起搏策略可避免進(jìn)一步的右心功能惡化及后續(xù)的三尖瓣成型或置換等外科需求，而右心功能的獲益與電極位于三尖瓣上下并無關(guān)系。該研究結(jié)果與之前研究結(jié)果一致［15-16］，機(jī)制推測可能與左心換瓣術(shù)后血流動力學(xué)改善，房顫時起搏帶來的規(guī)整節(jié)律控制優(yōu)于頻率控制帶來的獲益等因素有關(guān)，但結(jié)論尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。上述的單中心研究均只關(guān)注右心功能，且評價(jià)指標(biāo)單一，僅記錄了三尖瓣反流等少量定性指標(biāo)，未探討右心室激動延遲時間等電生理表現(xiàn)與三尖瓣反流等與右心功能的關(guān)系。截至目前研究的初步數(shù)據(jù)顯示出LBBP對右心功能三尖瓣反流這一指標(biāo)產(chǎn)生了非劣于HBP療效的前景。整體來說，LBBP可能并未造成理論上的右心功能惡化。LBBP引發(fā)的RBBB等右心電激動延遲究竟是否產(chǎn)生不利影響或如何影響右心功能，仍然未知。因此，現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法從細(xì)節(jié)及原理上解釋右心功能變化的原因和生理機(jī)制，需進(jìn)一步設(shè)計(jì)更有針對性的隨機(jī)對照研究，以獲取有關(guān)LBBP與右心功能之間關(guān)系的更可信證據(jù)并揭示其背后的原因。但無論怎樣，LBBP展示出的植入技術(shù)簡單、成功率高、遠(yuǎn)期參數(shù)穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)已被廣泛認(rèn)可，如果可以再進(jìn)一步明確其對右心系統(tǒng)功能影響的機(jī)制及細(xì)節(jié)，則能解除對右心功能受累的顧慮，補(bǔ)齊LBBP研究拼圖的缺憾，為更好地應(yīng)用LBBP技術(shù)提供理論及循證支持，利于這一新技術(shù)的推廣并造?；颊摺?/p>

5 右心功能評價(jià)方法的局限性及現(xiàn)狀

整體來說，有關(guān)左心功能的研究一直處于本領(lǐng)域的聚光燈下，而對雙心室功能乃至右心功能的關(guān)注明顯不足。一方面可能是因?yàn)槠鋵?dǎo)致的癥狀相對左心系統(tǒng)而言比較輕微；另一方面，可能源于右心功能無創(chuàng)評價(jià)方法的單一或標(biāo)準(zhǔn)化困難也是重要原因，類似“月之暗面”的研究盲點(diǎn)。

一直未更新的2010年美國超聲心動圖協(xié)會（American Society of Echocardiography，ASE）有關(guān)成人右心功能評價(jià)的超聲心動圖指南［36］提示，對于最常用且容易獲得的參數(shù)，如右心房大小、右心室大?。娣e或徑線）、壁厚及壓力、右心室流出道的測量是最基本的右心功能評價(jià)指標(biāo)，但測量需要角度和時機(jī)合適。反映右心室功能的其他參數(shù)還有RV-FAC%=（舒張末期面積-收縮末期面積）÷舒張末期面積×100%，與磁共振成像測量的右心室射血分?jǐn)?shù)（right ventricular ejection fraction，RVEF）相關(guān)性良好［37-38］。但RVEF并非臨床常規(guī)評估的指標(biāo)。反映右心室和室間隔形態(tài)的“偏心指數(shù)”［39］也應(yīng)用較少。有關(guān)右心室和肺循環(huán)的血流動力學(xué)評估最常用的是PASP［40］，但有創(chuàng)性的肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）似乎更重要［41-43］。右心室整體功能的評估方法包括心肌工作指數(shù)（myocardial performance index，MPI），右心室心室壓力升高速率（dP/dt），但不適合單獨(dú)使用。其他指標(biāo)如等容收縮期心肌加速度（isovolumic acceleration，IVA），因無法推薦確切的參考值而應(yīng)用受限。右心室局部功能的評估方法包括TAPSE。TAPSE與放射性核素顯像的結(jié)果具有高度相關(guān)性，因此最常用且得到公認(rèn)［44］。右心室S’為三尖瓣環(huán)和游離壁基底段縱向位移速度或收縮期位移速度的最高值，最適用于年輕成年患者。

因此，目前的建議是，聯(lián)合采用一種以上的方法，如RVFAC%、TAPSE、脈沖組織多普勒S’及MPI等簡單且重復(fù)性良好的指標(biāo)，能夠更可靠地判斷右心室功能是否正常［45］。除了收縮功能，右心室舒張功能作為亞臨床指標(biāo)比收縮功能不全、右心室肥厚、擴(kuò)張更早出現(xiàn)，是敏感的早期臨床預(yù)后指標(biāo)。目前廣泛認(rèn)可的指標(biāo)為三尖瓣血流的E/A（右心室舒張?jiān)缙谘魉俣?舒張末期血流速度），E/E’（舒張?jiān)缙谌獍暄魉俣?舒張?jiān)缙谌獍戥h(huán)運(yùn)動速度）及右心房面積和容積大小等，均顯示出與血流動力學(xué)參數(shù)良好的相關(guān)性。當(dāng)前不推薦將IVA、應(yīng)變及應(yīng)變率等更先進(jìn)的技術(shù)作為常規(guī)檢查手段，這些技術(shù)最好在有經(jīng)驗(yàn)的檢查室作為特殊的臨床檢查方式和研究方法開展。

Grieco等［16］意大利學(xué)者在探討HBP與RVP對右心功能的影響的研究中使用了左心室射血分?jǐn)?shù)、右心室E/E’、PASP、右心室整體線性應(yīng)變力（right ventricle-global longitudinal strain，RV-GLS）%、RV-FAC%、TAPSE、右心室S’、三尖瓣反流分級等作為評估HBP術(shù)后右心功能的相關(guān)指標(biāo)，可作為之后類似研究評價(jià)右心功能的參考性標(biāo)準(zhǔn)予以借鑒。

右心系統(tǒng)的評估指標(biāo)長期無法獲得人群基線數(shù)據(jù)的支持和定義，缺少大樣本健康人群的數(shù)據(jù)使得右心功能評價(jià)的指標(biāo)閾值確認(rèn)困難，“金標(biāo)準(zhǔn)”缺失且研究進(jìn)展緩慢，這從2010年ASE成人右心功能評價(jià)超聲心動圖指南未見更新可見一斑［35］。目前的右心系統(tǒng)評價(jià)方法仍然過多的依賴無創(chuàng)性的經(jīng)胸超聲心動圖，盡管侵入性的方法如右心導(dǎo)管檢查在心外科術(shù)前患者中得到廣泛使用，但起搏人群右心功能的評測和隨訪，必須說服患者反復(fù)接受侵入性檢查，可能性較小，重復(fù)性也差，無法廣泛推廣或應(yīng)用。因此，在緩慢的研發(fā)和測試中，隨著對更新的評測技術(shù)及指標(biāo)的重視，相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)制定，無創(chuàng)及有創(chuàng)技術(shù)的同步發(fā)展會成為右心功能評價(jià)常規(guī)化的催化劑。右心系統(tǒng)功能不再作為“月之暗面”成為研究的盲點(diǎn)或冷門而遭到忽視，有望為全面闡釋心臟功能提供完整拼圖。

6 完善的右心功能評估是起搏技術(shù)進(jìn)步的催化劑

近期，阜外醫(yī)院陳柯萍教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種新穎的單電極BBBP技術(shù)，BBBP去糾正LBBP引發(fā)的RBBB［5］，從而糾正室間傳導(dǎo)障礙，進(jìn)而在低位傳導(dǎo)束同時起搏右束支和左束支，實(shí)現(xiàn)了類似HBP的雙心室同步功能，而非通過所謂的虛擬場傳導(dǎo)影響右束支［46］，這種機(jī)制或許對于合并右心功能不全的患者尤其重要。這也為關(guān)注右心功能提供了新穎的起搏新視角，既不必面對HBP的技術(shù)壁壘，也無需為LBBP所致的RBBB遺憾，類似的革新技術(shù)為追求完美提供了兼顧左心及右心功能的新方案，值得拭目以待。當(dāng)然這一技術(shù)也呼喚電極設(shè)計(jì)的革新。在此之前，能努力做到的是盡快完善有關(guān)右心功能評價(jià)的最后拼圖，讓每一項(xiàng)技術(shù)都清晰易懂，證據(jù)確鑿，這也是科學(xué)的引領(lǐng)和要求。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突