睡眠時(shí)長變短對經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后發(fā)生再次血運(yùn)重建事件的影響

范肖雪 趙延延 王闖世 白銀曉 王楊

睡眠是一項(xiàng)重要的生理活動(dòng)，人類大約有1/3的時(shí)間都是在睡眠中度過的。隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏的不斷加快，人們的平均睡眠時(shí)間不斷減少，睡眠障礙或失眠率日益升高［1］。近些年來對睡眠的研究越來越多，MORGEN研究［2］發(fā)現(xiàn)，每晚睡眠時(shí)間≤6 h與睡眠時(shí)間7 h相比，發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)增加23%。一項(xiàng)聚焦不同研究人群探索睡眠不足與健康結(jié)局關(guān)聯(lián)的系統(tǒng)綜述研究顯示，與睡眠正常相比，睡眠不足會(huì)導(dǎo)致精神認(rèn)知障礙，慢性病的發(fā)生，增加不良健康結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，如高血壓、死亡及心腦血管疾?。辉陬A(yù)設(shè)的年齡亞組（＜65歲，≥65歲）、性別亞組分析結(jié)果中得到了相似的結(jié)論［3］。

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（p e r c u t a n e o u s coronary intervention，PCI）是穩(wěn)定性冠心病患者和不穩(wěn)定性冠心病患者的常用治療方法［4］。實(shí)踐研究表明，即使在成功干預(yù)后，PCI術(shù)后的長期臨床結(jié)果仍然不理想，患者術(shù)后面對手術(shù)帶來的不適、術(shù)后并發(fā)癥等風(fēng)險(xiǎn)，容易出現(xiàn)心理和生理的變化，包括血壓升高，心慌，焦慮抑郁等情緒，影響睡眠質(zhì)量，而睡眠質(zhì)量降低，沒有充足的睡眠時(shí)間不僅會(huì)影響術(shù)后康復(fù)，還會(huì)增加不良心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［5-6］。流行病學(xué)研究表明，睡眠障礙與微循環(huán)中的內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，內(nèi)皮功能障礙是心血管的危險(xiǎn)因素，并加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，也被證明對心血管疾病的后續(xù)發(fā)展有明確的預(yù)測價(jià)值［7-8］。另一項(xiàng)研究表明，冠狀動(dòng)脈疾病進(jìn)展和血栓形成前狀態(tài)之間存在聯(lián)系，睡眠障礙也與血栓形成前心血管風(fēng)險(xiǎn)的潛在標(biāo)志物相關(guān)［9］。兩項(xiàng)小型研究同樣表明，在短期隨訪中，睡眠障礙與再狹窄風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［10-11］?；谏鲜鲅芯勘尘埃狙芯恐荚谔接慞CI術(shù)后患者睡眠時(shí)長變短與再次血運(yùn)重建事件之間的關(guān)聯(lián)。

1 對象和方法

1.1 研究對象

本研究為單中心隊(duì)列研究，為中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院冠心病中心對接受PCI的患者開展的注冊登記研究，連續(xù)納入17 624例接受PCI的冠心病患者。本研究關(guān)注睡眠時(shí)長變短對發(fā)生再次血運(yùn)重建事件的影響，因此排除了睡眠狀態(tài)缺失的患者647例，同時(shí)剔除1例參考血管直徑缺失的患者和28例死亡患者，最終入選16 948例患者納入當(dāng)前分析。

1.2 收集臨床資料

基線信息的采集是基于PCI患者專病登記研究的電子信息系統(tǒng)直接導(dǎo)出，包括人口學(xué)特征、病史、造影檢查及介入手術(shù)操作相關(guān)等信息。為獲取相對準(zhǔn)確且細(xì)致的與睡眠改變相關(guān)的信息，由一組經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)、使用專門制定調(diào)查問卷的調(diào)查員，通過電話隨訪被訪對象，詢問每天睡眠時(shí)間較術(shù)前（沒變、變長、變短）的相關(guān)情況。為確保調(diào)查數(shù)據(jù)可靠性，通過制定研究者手冊、標(biāo)準(zhǔn)化病例報(bào)告表和精細(xì)到每一步驟的培訓(xùn)材料來提高準(zhǔn)確性。本研究獲得了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，同時(shí)獲得所有入選患者的知情同意。

1.3 研究分組

明確患者睡眠狀態(tài)，根據(jù)調(diào)查問卷中患者睡眠時(shí)間較術(shù)前是否有明顯變化（沒變、變長、變短）將患者分為兩組：（1）睡眠時(shí)長變短組（術(shù)后睡眠時(shí)長較術(shù)前變短，1 826例）；（2）對照組（術(shù)后睡眠時(shí)長較術(shù)前未變短，15 122例）。

1.4 研究結(jié)局

主要終點(diǎn)為再次血運(yùn)重建。再次血運(yùn)重建事件定義為隨訪期內(nèi)因PCI或者冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)再次住院?？紤]死亡事件可能是再次血運(yùn)重建事件的競爭風(fēng)險(xiǎn)事件，死亡患者將無法評(píng)估其后續(xù)的再次血運(yùn)重建事件的風(fēng)險(xiǎn)，且本研究中死亡患者例數(shù)少，因此本研究主要分析中剔除死亡病例，以處理競爭風(fēng)險(xiǎn)問題對結(jié)果造成的潛在影響。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SAS?9.4（SAS Institute Inc.，Cary，NC，USA）統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行分析。連續(xù)變量表示為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差；分類變量表示為［例（%）］。連續(xù)變量的組間檢驗(yàn)方法采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，分類變量組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法檢驗(yàn)。單因素和多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析不同睡眠情況患者的再次血運(yùn)重建發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。納入多因素模型校正的協(xié)變量包括：年齡、性別、不穩(wěn)定型心絞痛、既往心肌梗死、高脂血癥、既往/目前吸煙、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜40%、直徑狹窄程度、病變完全閉塞，所有潛在混雜因素的確定綜合參考既往文獻(xiàn)和組間比較檢驗(yàn)顯著（P＜0.05），失訪患者在Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析時(shí)均按照刪失數(shù)據(jù)處理。針對不同性別，不同年齡進(jìn)行亞組分析，同時(shí)采用Fine-Gray競爭風(fēng)險(xiǎn)模型處理死亡事件的競爭風(fēng)險(xiǎn)。模型將給出相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料的比較（表1）

表1 患者基線資料的比較Table 1 Comparison of Patient Baseline Data

16 948例患者，平均年齡（57.5±10.4）歲，男13 332例（78.7%），女3 616例（21.3%）。睡眠時(shí)長變短組與對照組患者相比年齡較大、男性比例較少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001）；與對照組患者相比，不穩(wěn)定型心絞痛、高脂血癥及LVEF＜40%的比例偏高，既往心肌梗死、既往/目前吸煙的比例偏低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.2 患者隨訪時(shí)發(fā)生再次血運(yùn)重建事件比較

術(shù)后平均隨訪時(shí)間（3.0±1.6）年，睡眠時(shí)長變短組（2.8±1.6）年，對照組（3.0±1.6）年，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

共1 563例（9.2%）患者發(fā)生再次血運(yùn)重建，睡眠時(shí)長變短組216例（11.8%），對照組1 347例（8.9%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

2.3 Cox回歸分析睡眠時(shí)長變短對再次血運(yùn)重建事件的風(fēng)險(xiǎn)（表2）

表2 Cox 回歸分析患者再次血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)比Table 2 Hazard ratio of revascularization in Cox regression analysis

單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，與對照組相比，睡眠時(shí)長變短組患者發(fā)生再次血運(yùn)重建事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（HR1.388，95%CI1.202～1.602，P＜0.001）。校正其他混雜因素之后，多因素Cox回歸模型結(jié)果仍表明睡眠時(shí)長變短組患者發(fā)生再次血運(yùn)重建事件的風(fēng)險(xiǎn)更高（HR1.407，95%CI1.217～1.627，P＜0.001）。敏感性分析中，納入死亡病例，針對死亡事件的Fine-Gray競爭風(fēng)險(xiǎn)模型結(jié)果相似，顯示睡眠時(shí)長變短組患者發(fā)生再次血運(yùn)重建事件的風(fēng)險(xiǎn)更高（HR1.404，95%CI1.215～1.622，P＜0.001）。對年齡、性別進(jìn)行亞組分析（表3），年齡以65歲作為界值進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，在不同年齡組（年齡＜65歲；年齡≥65歲）、不同性別組（男；女），單因素與多因素Cox結(jié)果均顯示：相比對照組，睡眠時(shí)長變短組患者發(fā)生再次血運(yùn)重建事件的風(fēng)險(xiǎn)更高。

表3 Cox 回歸分層分析患者再次血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)比Table 3 Cox regression stratif eid analysis of the hazard ratio of revascularization

3 討論

PCI是冠心病患者最常用的手術(shù)治療方法之一，其創(chuàng)傷小，術(shù)后恢復(fù)快，且療效顯著。有研究顯示，PCI術(shù)后患者的睡眠質(zhì)量存在下降趨勢，部分患者發(fā)生睡眠障礙，不利于預(yù)后［12］。本研究發(fā)現(xiàn)，在PCI術(shù)后患者中，與對照組患者相比，睡眠時(shí)長變短組患者發(fā)生再次血運(yùn)重建事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加；考慮死亡事件的競爭風(fēng)險(xiǎn)模型結(jié)果同樣表明，睡眠時(shí)長變短組患者發(fā)生再次血運(yùn)重建事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。針對不同亞組分析顯示，無論男性還是女性、高齡還是低齡，睡眠時(shí)長變短組患者發(fā)生再次血運(yùn)重建事件的風(fēng)險(xiǎn)更高，并且在調(diào)整了其他協(xié)變量的基礎(chǔ)上，發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更加顯著。本研究與既往研究結(jié)果類似，一項(xiàng)行PCI的388例隨訪患者的前瞻性隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)睡眠障礙和主要心臟事件（包括心肌梗死、反復(fù)血運(yùn)重建和死亡）的發(fā)生相關(guān)［5］。

既往研究表明，許多冠心病患者在疾病進(jìn)展過程中，會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的左心室收縮功能減退，LVEF＜50%的患者術(shù)后1年主要不良心血管事件（包括全因死亡、非致死性心肌梗死和臨床驅(qū)動(dòng)的再次血運(yùn)重建）發(fā)生率均顯著高于LVEF≥50%的患者［13-14］。吸煙具有很強(qiáng)的促進(jìn)血栓形成、造成管腔嚴(yán)重狹窄的效應(yīng)；嚴(yán)重的管腔狹窄是再次血運(yùn)重建發(fā)生的重要原因［15］。以上文獻(xiàn)提示LVEF、吸煙等基線指標(biāo)是再次血運(yùn)重建的重要影響因素，考慮到這些指標(biāo)可能對再次血運(yùn)重建有影響，分析時(shí)應(yīng)考慮對這些指標(biāo)予以調(diào)整。調(diào)整后的結(jié)果提示睡眠時(shí)長變短患者會(huì)增加發(fā)生再次血運(yùn)重建事件的風(fēng)險(xiǎn)。

睡眠時(shí)長變化與心血管事件的許多危險(xiǎn)因素緊密相關(guān)。睡眠時(shí)長變化與高血壓之間的關(guān)系已有研究報(bào)道，美國賓夕法尼亞州立大學(xué)的一項(xiàng)隨訪了7.5年的隊(duì)列研究表明：與睡眠正常相比，睡眠時(shí)間過少可通過加速心率和加重鈉儲(chǔ)留，增加高血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［16］。在北京開展的一項(xiàng)橫斷面研究表明，失眠與高血壓存在一定關(guān)聯(lián)［17］。睡眠時(shí)長變化與代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)增加也有關(guān)，包括腹部肥胖、血糖水平升高和三酰甘油水平升高［18］。且相關(guān)報(bào)道也提示睡眠時(shí)長減少與患糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān) ，睡眠不足可使胰島素的敏感性下降、糖耐量降低［19-21］。睡眠時(shí)長減少與高血壓、糖尿病和肥胖有一定的相關(guān)性，且有更多的睡眠障礙的患者往往伴有更多的糖尿病和更高的身體質(zhì)量指數(shù)。而這些疾病均是再次血運(yùn)重建事件發(fā)展、發(fā)生的危險(xiǎn)因素。通過再次血運(yùn)重建事件發(fā)生機(jī)制進(jìn)行分析，睡眠時(shí)長減少會(huì)激活下丘腦-腎上腺和交感神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致心跳加快、血壓激增、血小板黏性增加，促使血栓形成，這些都與動(dòng)脈粥樣硬化的加速有關(guān)［22］。有規(guī)律和充足的睡眠周期被中斷的情況與交感神經(jīng)激活的增加和不良代謝綜合征有關(guān)，可能會(huì)導(dǎo)致不良心血管事件的發(fā)生［23-24］。

本研究分析表明，睡眠時(shí)長變短與PCI術(shù)后再次血運(yùn)重建之間存在關(guān)聯(lián)，盡管提出的睡眠時(shí)長變化導(dǎo)致心血管事件的機(jī)制很多，但沒有辦法證明其因果關(guān)系。通常心血管疾病的發(fā)生也會(huì)增加影響睡眠的風(fēng)險(xiǎn)，例如情緒障礙、焦慮、抑郁癥等，但本研究旨在調(diào)查睡眠時(shí)長變化對結(jié)局的影響，而非篩查誘發(fā)睡眠時(shí)長變化的原因。本研究的優(yōu)勢在于聚焦再次血運(yùn)重建事件，排除了其他心血管事件的影響，且納入的受試者較多，隨訪時(shí)間較長，平均隨訪周期為3年。但本研究也存在一定的局限性，僅納入1家中心的患者；作為本研究的重要暴露因素，睡眠時(shí)長變短基于患者自己的主觀報(bào)告，未能評(píng)估患者的睡眠質(zhì)量及失眠等睡眠問題，且未對患者進(jìn)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測。阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）是臨床常見的睡眠呼吸系統(tǒng)疾病，睡眠時(shí)長變短的患者可能患有OSAHS。既往研究顯示，病情越重的OSAHS患者心功能越差，且不良心血管事件發(fā)生率更高，OSAHS的病情程度可影響急性心肌梗死患者的心功能及預(yù)后［25］。本研究著重于睡眠時(shí)長變短這一行為的改變，未區(qū)分是否合并OSAHS。沒有采集具體的睡眠時(shí)長數(shù)據(jù)，考慮到PCI術(shù)后患者的睡眠時(shí)間變化長短可能存在個(gè)體差異，聚焦到睡眠行為的改變能更好地反映出睡眠時(shí)長變短對于再次血運(yùn)重建事件的發(fā)生帶來的影響；另外，未分析睡眠時(shí)長增加與再次血運(yùn)重建事件結(jié)果之間的關(guān)系。據(jù)報(bào)道，長時(shí)間的睡眠比短時(shí)間的睡眠更普遍［26］。既往研究也表明，長時(shí)間睡眠可能與心血管疾病的增加有關(guān)［27-29］?？紤]到本研究為PCI術(shù)后人群，睡眠狀況往往受手術(shù)預(yù)后的影響，探討睡眠時(shí)長變短與PCI術(shù)后患者發(fā)生再次血運(yùn)重建的影響更具有實(shí)際意義，且結(jié)果顯示睡眠時(shí)長變短與PCI術(shù)后患者再次血運(yùn)重建相關(guān)，提示具有一定意義。

本研究是一項(xiàng)觀察性研究，研究表明，睡眠時(shí)長變短和再次血運(yùn)重建的預(yù)后之間存在聯(lián)系。這提示對于PCI術(shù)后患者，應(yīng)當(dāng)重視睡眠狀況，盡可能的為患者提供良好的睡眠環(huán)境，保證睡眠的充分性。可嘗試改善患者的睡眠質(zhì)量進(jìn)而改善患者的預(yù)后，同時(shí)建議應(yīng)對患者進(jìn)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測，關(guān)注OSAHS。后續(xù)還需更多包含干預(yù)措施的研究來進(jìn)一步明確睡眠時(shí)長變短和不良心血管事件的相關(guān)性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突