推拿治療膝骨關節(jié)炎疼痛機制研究進展*

周小元,周運峰,許輝,

1.河南中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院,河南 鄭州 450008; 2.河南中醫(yī)藥大學,河南 鄭州 450046

膝骨關節(jié)炎(knee osteoarthritis,KOA)作為臨床常見的慢性退行性關節(jié)疾病[1-5],主要臨床癥狀為疼痛,同時是功能性致殘的主要疾患之一[6-10]。KOA患者初期自覺運動時疼痛,晚期自覺持續(xù)性靜息痛或夜間痛。KOA疼痛嚴重影響患者生活質量,甚至間接增加心血管事件的發(fā)生率及全因病死率[11-13]。目前,全球KOA患病率約為4.2%～15.5%[14],我國成年人KOA發(fā)病率約為15%[15]。

KOA疼痛的發(fā)生機制較為復雜,不僅和膝關節(jié)外周損傷有關,還涉及遺傳、環(huán)境、心理等因素[16]。目前,普遍認為外周傷害性刺激和腦中樞重塑均與KOA疼痛的形成密切相關。KOA疼痛的治療呈現(xiàn)階梯化,最終目的是緩解疼痛,延緩病情進展,改善生活質量。推拿是治療KOA常用的物理療法,可有效緩解疼痛[17-24]。推拿干預KOA疼痛的機制除了和改善外周傷害性刺激有關外,關鍵還在于重塑異常的腦中樞功能和結構。本文就KOA疼痛機制研究進展和推拿治療KOA疼痛的作用機理進行梳理,以期為推拿緩解KOA疼痛的機制研究提供思路和方法。

1 KOA疼痛機制研究進展

1.1 外周傷害性刺激關節(jié)軟骨覆蓋于膝關節(jié)表面,主要由軟骨細胞和細胞外基質構成,營養(yǎng)軟骨所需物質主要來自于關節(jié)液滲透,關節(jié)滑液由高分子糖胺聚糖、透明質酸等成分組成,軟骨代謝異常、生物力學改變、外部創(chuàng)傷等多種因素均可導致軟骨發(fā)生進行性破壞、流失。同時,軟骨細胞外基質合成和分解代謝異常也是KOA病理生理改變的主要特征[25-30]。KOA所引起的關節(jié)軟骨退變始于淺表層,隨著病變范圍的擴大和深度的增加,最終會累及軟骨下骨[31-35]。

KOA患者軟骨修復過程中,因破骨細胞活性增強導致軟骨下骨到關節(jié)軟骨間形成可供血管生長通道,受損軟骨細胞所產生的促血管生成因子可刺激新生血管通過生長通道侵襲關節(jié)軟骨,同時刺激、引導神經生長,使神經支配的關節(jié)軟骨范圍增大[36];軟骨修復過程中軟骨細胞會表現(xiàn)出高合成活性,釋放基質降解酶和炎癥介質,誘導痛覺敏化,促進炎癥介質釋放自循環(huán),刺激軟骨感覺神經、膝關節(jié)周圍組織發(fā)生炎癥反應,從而產生外周傷害性刺激,導致KOA患者膝關節(jié)局部疼痛。同時,膝關節(jié)軟骨退變和修復會導致滑膜發(fā)生增生、纖維化以及基質血管化[37-39],增生滑膜會進一步釋放炎癥介質、降解酶,加重外周傷害性刺激[40]。

1.2 中樞神經系統(tǒng)因素

1.2.1 對脊髓中樞疼痛信號傳導通路因素KOA局部炎癥介質的釋放導致膝關節(jié)周圍的有髓鞘Aβ、Aδ纖維、無髓鞘C纖維接受一定量的物理、化學刺激[41],這些外周傷害性刺激會轉化成疼痛信號傳至脊髓后角淺層,從而接受脊髓中樞疼痛調控。脊髓中樞參與疼痛調控的重要過程,包括接收KOA外周疼痛信號自初級感覺神經元纖維末梢傳入,通過脊髓的痛覺二級神經元,將這些疼痛信息整合和傳導,并繼續(xù)傳遞疼痛信息上行至腦中樞。同時,脊髓中樞也是疼痛下行調控的效應部位,脊髓背角的抑制性、興奮性中間神經元接受這些腦中樞疼痛調控信號后,可以進一步抑制或者增強疼痛信號傳遞。

1.2.2 對腦中樞疼痛信號傳導通路因素既往研究認為,關節(jié)軟骨破壞、滑膜炎性反應等外周因素是KOA疼痛的關鍵環(huán)節(jié)[42-46]。但許多研究發(fā)現(xiàn),X線片的影像學嚴重程度以及滑膜的炎性反應程度和臨床癥狀的嚴重程度并不呈正相關,說明外周機制不能完全解釋KOA疼痛機制[41,47-48]。同時,KOA患者存在非受累部位疼痛敏感性升高的現(xiàn)象,推測腦中樞對長期疼痛傳入信號的“異常加工”可能是KOA疼痛的關鍵因素[48-49]。膝關節(jié)疼痛信號的持續(xù)傳入會導致中樞各級痛覺投射神經元均處于高敏狀態(tài),并在上傳過程中被不斷放大,導致痛覺感受不斷加強,加劇KOA疼痛,并誘發(fā)腦中樞功能和結構重塑。

研究發(fā)現(xiàn),長期的外周傷害性刺激和腦中樞疼痛調控環(huán)路異?？墒筀OA患者各級痛覺投射神經元均處于高敏狀態(tài)[49-50]。同時,基于功能磁共振成像(functional MRI,fMRI)技術的研究發(fā)現(xiàn),KOA疼痛通過改變不同腦區(qū)間信息流動、整合而對腦中樞功能和結構產生影響[51-53]。因此,基于fMRI技術對KOA疼痛腦功能重塑機制的進一步明確有利于深入研究腦中樞病理機制,并為治療的多樣性和療效評價提供依據。

2 推拿治療KOA疼痛研究進展

KOA屬中醫(yī)“膝痹”的范疇。KOA病機內責之于臟腑氣血失和,外責之于風寒濕氣侵襲[54-58]?！稘健け浴份d:“皆因體虛,腠理空疏,受風寒濕氣而成痹也?！盞OA疼痛為“膝痹”的典型臨床表現(xiàn),如《景岳全書》記載:“蓋痹者,閉也,以氣血為邪所閉,不得通行而病也。”KOA疼痛的病機總的可歸納為:①臟腑氣血失和,導致筋骨失去濡養(yǎng),因虛所致,不榮作痛;②風寒濕邪侵襲人體,留滯經脈、肌肉、骨骼,導致氣血瘀滯,痰濕夾雜,因實所致,不通作痛。推拿作為傳統(tǒng)中醫(yī)藥療法的重要組成部分,具有普適性強和易于操作的特點,治療KOA具有安全、有效、無創(chuàng)痛等優(yōu)勢,在臨床應用中得到了廣泛推廣[59]。

2.1 減少外周傷害性刺激推拿可以改善軟骨細胞外基質合成和分解代謝,如增加Ⅱ型膠原蛋白表達量,修復軟骨細胞損傷狀態(tài),從而減少外周傷害性刺激,緩解KOA疼痛。同時,推拿可以促進血液循環(huán),降低外周血清及膝關節(jié)局部組織炎性因子過度表達,改善膝關節(jié)內環(huán)境,消除外周疼痛信號輸入?；谏锪W研究表明,推拿可以改善KOA患者膝關節(jié)周圍肌肉組織力學特性,提高肌力,恢復膝關節(jié)動、靜力性穩(wěn)定[60]。

楊松濱等[61]研究發(fā)現(xiàn),推拿緩解KOA疼痛的作用機制可能是抑制軟骨絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號轉導通路,延緩KOA軟骨退變程度,影響炎癥介質、細胞因子表達。馬銘華等[62]發(fā)現(xiàn)推拿干預KOA模型兔3周后,推拿組相較于模型組,股直肌FDD(軟組織產生形變)值和S(下壓能量)值均升高,股二頭肌FDD值和S值均降低,軟骨組織Mankin′s評分降低,說明推拿可以增加膝關節(jié)周圍肌力,改善組織張力,提高關節(jié)活動功能。

2.2 調控腦中樞推拿治病的起效機制除了和局部生物力學有關外,關鍵還在于對腦中樞的調控,如推拿對穴位-腦、腦腸軸、骨骼肌-腦等均具有廣泛的調整作用[63]。推拿可通過作用于KOA患者膝關節(jié)及其周圍結構,減少外周傷害性刺激傳入腦中樞,從而重塑異常的腦中樞功能和結構。推拿通過手法作用于Aβ神經纖維,能有效減少外周傷害性刺激的傳遞[64]。同時,推拿有利于提高機械感受器興奮性,使手法的機械刺激與外周傷害性刺激競爭信號上傳途徑,在一定程度上起到抑制作用[65]。

基于功能分離的局部腦功能活動研究表明,推拿可通過調控丘腦、扣帶回、輔助運動區(qū)等與疼痛密切相關的功能區(qū)域緩解疼痛[66-67]。基于功能整合局部腦區(qū)與遠隔腦區(qū)之間的相互作用研究表明,推拿在緩解疼痛的過程中可以通過多靶點效應作用于多個腦區(qū),同時調整關鍵節(jié)點以調節(jié)腦網絡信息處理能力[68-69]。卿倫學[70]借助fMRI技術進行研究發(fā)現(xiàn)推拿手法治療KOA疼痛的瞬時效應主要是鎮(zhèn)痛,而長期累積效應則主要是對偏向于情緒以及認知功能的調整。郭光昕[71]采用多模態(tài)MRI技術證實推拿對KOA患者的中樞鎮(zhèn)痛效應可能是通過丘腦、中央后回等不同腦區(qū)的協(xié)同調控實現(xiàn)的。

3 結語

目前,KOA疼痛的發(fā)生機制復雜,尚未完全闡釋,其疼痛機制可能是外周傷害性刺激和中樞神經系統(tǒng)的共同作用。大量的隨機對照試驗結果已經證實推拿治療KOA疼痛的臨床療效,但其現(xiàn)代科學機制仍需進一步明確:(1)從推拿治療KOA疼痛的膝關節(jié)局部因素研究可以看出,各環(huán)節(jié)相互交叉,需進一步進行多系統(tǒng)、多層面的深入研究;(2)脊髓中樞在KOA疼痛信號的傳導及調控中具有重要作用,可從分子生物學、神經功能影像學視角加強相關研究,如多種針對脊髓中樞的定量成像方法、fMRI技術,可對脊髓中樞感覺進行有效評估,在推拿干預KOA疼痛的基礎研究中具有較大潛力;(3)目前,KOA推拿干預方案由多種推拿手法組成,這就導致在動物實驗上可操作性較差,神經功能影像學相關技術的發(fā)展為推拿干預KOA疼痛的活體、可視、無創(chuàng)傷性研究提供了新的工具,如基于fMRI技術可明確推拿干預KOA患者前后腦中樞功能和結構的變化,從而揭示腦中樞疼痛信號關鍵節(jié)點及腦網絡在推拿干預KOA疼痛具體腦中樞中的作用機制。

未來可追蹤KOA疼痛病理生理研究最新進展,采用新的技術手段,開展推拿治療KOA疼痛從外周到中樞多層次、多維度的高質量研究,更加全面、具體闡述作用機理。