強(qiáng)直性脊柱炎中醫(yī)證候研究進(jìn)展*

張新路,劉宏瀟,徐曉涵,陳悅寧,馬小霞,方慧,張津萌,楊琨,耿昭陽(yáng)

1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院,北京 100053; 2.北京中醫(yī)藥大學(xué),北京 100029

強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)是一種難治性自身免疫性疾病,目前尚無(wú)根治方法[1]。中醫(yī)強(qiáng)調(diào)辨證論治、整體觀念,治療AS獨(dú)具優(yōu)勢(shì),療效確切,安全性較高[2],進(jìn)一步探究AS的中醫(yī)診療特點(diǎn),挖掘證的本質(zhì)十分必要。目前,雖然AS的中醫(yī)診斷不斷完善,證型論述較為完備,但仍缺乏客觀診斷標(biāo)準(zhǔn),此亦為中醫(yī)藥治療其他疾病的共性問(wèn)題,一方面需要客觀臨床數(shù)據(jù)的支持,另一方面有待闡明作用機(jī)制。2020年,北京召開的全國(guó)中醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì)大力推進(jìn)中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè),完善中醫(yī)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)體系[3],這也是中醫(yī)藥進(jìn)一步發(fā)展的需求。本文通過(guò)檢索AS中醫(yī)證候研究相關(guān)文獻(xiàn),總結(jié)目前發(fā)展現(xiàn)狀,以供臨床參考借鑒。

1 AS中醫(yī)病名及病因病機(jī)

強(qiáng)直性脊柱炎作為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病名,在中醫(yī)歷代文獻(xiàn)中無(wú)相關(guān)記載,根據(jù)其發(fā)病特點(diǎn)可歸屬于中醫(yī)“痹證”范疇,與腎痹最為相關(guān)?！端貑?wèn)·痹論》中有“風(fēng)寒濕三氣雜至合而為痹”“腎痹者,善脹,尻以代踵,脊以代頭”的記載。根據(jù)其致病特點(diǎn),又有“龜背風(fēng)”“竹節(jié)風(fēng)”“駝背”“傴僂”“大僂”之稱。國(guó)家“十一五”“十二五”重點(diǎn)?？苾?yōu)勢(shì)病種明確指出,“大僂”對(duì)應(yīng)的西醫(yī)病名主要為強(qiáng)直性脊柱炎,并制定相應(yīng)臨床路徑。“大僂”病名最初亦見于《素問(wèn)·生氣通天論》,其中有“陽(yáng)氣者,精則養(yǎng)神,柔則養(yǎng)筋。開闔不得,寒氣從之,乃生大僂”的記載,揭示了AS的病機(jī)特點(diǎn)。

AS的發(fā)病包括內(nèi)因、外因兩方面,焦樹德教授指出,在外寒濕風(fēng)邪外侵,在內(nèi)腎督陽(yáng)虛,“陽(yáng)氣不得開闔,寒氣從之”而致病[4]。張鳴鶴教授認(rèn)為,AS外因除感受風(fēng)寒濕邪外,還包括跌撲損傷,內(nèi)因除腎虛督空也強(qiáng)調(diào)了先天稟賦不足[5],先天稟賦不足與AS基因易感性具有高度統(tǒng)一性。人之先天也是由腎所藏先天之精所主,故先天稟賦不足也是腎精不足的另一種體現(xiàn)。AS患者往往伴頸、背、腰、骶部等不適癥狀,與督脈、足少陰腎經(jīng)、足太陽(yáng)膀胱經(jīng)關(guān)系密切,其中,督脈也歸屬于腎,其經(jīng)氣和腎同榮損,而足少陰腎經(jīng)、足太陽(yáng)膀胱經(jīng)互為表里關(guān)系,最后皆可歸源于腎[6]。因此,AS的核心病機(jī)為腎督虧虛[7],病位在腎和督脈[8],與足少陰腎經(jīng)和足太陽(yáng)膀胱經(jīng)相關(guān)。AS的基本病理變化為肌腱、韌帶附著點(diǎn)炎,熱毒閉阻經(jīng)絡(luò)、流注肢體骨節(jié)也是其關(guān)鍵病機(jī)。多數(shù)患者發(fā)病時(shí)的疼痛表現(xiàn)為痛有定處,夜間痛更加明顯,表明瘀血貫穿于整個(gè)病程。因此,婁多峰教授進(jìn)一步從虛、邪、瘀3個(gè)方面闡述了AS的發(fā)生發(fā)展[9],亦認(rèn)為其基本病機(jī)為腎督虧虛,感邪后致痰瘀氣滯留于脊部經(jīng)脈骨骱而致痹。

2 AS中醫(yī)證候分型

2.1 名老中醫(yī)對(duì)AS中醫(yī)證候分型的認(rèn)識(shí)焦樹德教授[10]將AS患者分為腎虛督寒證、邪郁化熱證、痹阻肢節(jié)證、邪及肝肺證4個(gè)證型。朱良春教授將AS患者分為陽(yáng)虛絡(luò)瘀證與陰虛脈痹證兩個(gè)主要證型。馮興華教授將AS患者分為濕熱痹阻證、寒濕痹阻證、腎陽(yáng)虧虛證、肝腎不足證及瘀血痹阻證5個(gè)證型[11]。

胡蔭奇教授以正邪虛實(shí)為綱,兼顧痰瘀辨治AS,將其分為三期:活動(dòng)期正邪交爭(zhēng),邪勝為彰,正虛不顯,濕熱瘀阻為主要證候特點(diǎn);穩(wěn)定期正邪交爭(zhēng)不甚,正虛不甚,以肝腎不足,寒濕痹阻證為主;疾病后期需要兼顧痰瘀阻絡(luò)證[12]。閻小萍教授秉承焦樹德教授經(jīng)驗(yàn),以寒熱虛實(shí)為綱,逐步將二期(活動(dòng)期與緩解穩(wěn)定期)的腎虛督寒證、邪郁化熱證、濕熱傷腎證、邪痹肢節(jié)證及邪及肝肺證5個(gè)證型歸納為腎虛督寒證與腎虛濕熱證兩證以執(zhí)簡(jiǎn)馭繁[13]。

王為蘭教授根據(jù)AS的臨床特點(diǎn)將其分為明顯型和隱匿型,其中明顯型見于極高疾病活動(dòng)度與高疾病活動(dòng)度,包括濕熱內(nèi)蘊(yùn)、督脈阻滯證與寒熱錯(cuò)雜、濕毒內(nèi)蘊(yùn)證;隱匿型見于低疾病活動(dòng)度和穩(wěn)定期,包括寒濕阻絡(luò)證、營(yíng)衛(wèi)失和證與腎精虧虛證、督脈阻滯證[8]。婁多峰教授根據(jù)AS患者“虛、邪、瘀”等臨床表現(xiàn)進(jìn)行辨證,將AS分為正虛候、邪實(shí)候與瘀(痰)血候[9]。張鳴鶴教授則更注重AS活動(dòng)期濕熱瘀毒阻滯、腎督虧虛的特點(diǎn),因此確立清熱利濕補(bǔ)腎壯督為基本治療大法[14]。

2.2 國(guó)家及專業(yè)風(fēng)濕病學(xué)書籍等對(duì)AS中醫(yī)證候分型標(biāo)準(zhǔn)1997年出版的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[15]將AS分為風(fēng)寒濕痹證、氣滯血瘀證、肝腎不足證3個(gè)證型。2002年出版的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》增訂修改將AS分為濕熱痹阻證、寒濕痹阻證、瘀血痹阻證、腎陽(yáng)虧虛證和肝腎不足證共5證[16]。2009年再版的《實(shí)用中醫(yī)風(fēng)濕病學(xué)》[17]將AS分為腎虛督寒證、邪郁化熱證、濕熱傷腎證、邪痹肢節(jié)證、邪及肝肺證及緩解穩(wěn)定型共6證。2010年,國(guó)家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司制定的《大僂臨床路徑》關(guān)于AS中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)為腎虛督寒證與腎虛濕熱證兩證[18]。

3 AS中醫(yī)證候特點(diǎn)

3.1 AS主要證型在一項(xiàng)有關(guān)AS證候的文獻(xiàn)研究中,翁於歡等[19]通過(guò)檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)AS中醫(yī)證候文獻(xiàn)4 014篇(經(jīng)篩選納入89篇,發(fā)表時(shí)間為1988—2018年),包含16 474例病例,涉及AS各類中醫(yī)證型29種,統(tǒng)計(jì)得出肝腎不足證(46.64%)、濕熱痹阻證(22.96%)、瘀血痹阻證(21.74%)及寒濕痹阻證(6.37%)為4個(gè)主要證型。在臨床研究中,沈逸等[20]通過(guò)對(duì)278例AS患者四診信息進(jìn)行主成分分析、聚類分析,最終發(fā)現(xiàn)5組證候要素與腎陰虛和陽(yáng)虛兼濕熱、濕熱內(nèi)蘊(yùn)、腎虛督寒、濕熱痹阻關(guān)節(jié)或兼脾虛及瘀血痹阻相關(guān),總結(jié)出AS患者4個(gè)具有代表性的中醫(yī)證候群,即腎虛督寒證、腎陰虛證、濕熱痹阻證和瘀血痹阻證。邱冬妮等[21]收集廣東地區(qū)306例AS患者的中醫(yī)臨床四診信息,采用主成分因子提取法提取了12個(gè)具有代表性的公因子,分別對(duì)應(yīng)得出AS患者腎虛督寒證、督寒脾濕證及腎督痰瘀證3個(gè)中醫(yī)臨床常見證型。此外,通過(guò)收集廣安門醫(yī)院的192例AS病例,證型出現(xiàn)頻率從高到低依次為瘀血痹阻證(75.8%)、腎陽(yáng)虧虛證(45.9%)和濕熱痹阻證(38.7%)[22]。有學(xué)者觀察廣西地區(qū)醫(yī)院就診的226例AS患者,發(fā)現(xiàn)其主要證型為濕熱痹阻證(32.30%)、邪郁化熱證(19.47%)、瘀血阻絡(luò)證(12.39%)、腎陰虧虛證(11.06%)、痰瘀互結(jié)證(8.41%)、寒濕痹阻證 (7.96%)、肝腎不足證(6.64%)及腎陽(yáng)虧虛證(1.77%)[23]。

綜上,腎虛督寒證(肝腎不足證)、濕熱痹阻證及瘀血痹阻證為AS患者常見證型?；顒?dòng)期AS患者主要證型為濕熱痹阻證、邪郁化熱證及痰濁瘀阻證等[24],非活動(dòng)期患者腎陽(yáng)虧虛證較多[25]。

3.2 AS患者基本資料特征

相較于其他疾病,AS也有其自身特點(diǎn)。根據(jù)臨床流行病學(xué)調(diào)查方法,婁玉鈐等[26]在河南風(fēng)濕病AS數(shù)據(jù)庫(kù)中觀察379例AS患者發(fā)現(xiàn),男女比例約為4.71,年齡(31.29±9.81)歲,有43.8%AS患者有家族史,既往14.5%AS患者有眼部炎癥史,9.2%有腸炎史,2.9%有尿道炎史;腎虛督寒證患者相較于腎虛濕熱證患者人群年齡大,病程長(zhǎng)[27]。

此外,有學(xué)者在一項(xiàng)臨床研究中觀察到,AS患者伴高尿酸組與AS患者組相比,男性所占比例大,平均發(fā)病年齡較小,體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)較大(P<0.05),兩組起病病程、確診病程、人白細(xì)胞抗原-B27(HLA-B27)基因及亞型、紅細(xì)胞沉降率、C-反應(yīng)蛋白相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[28]。

3.3 AS患者中醫(yī)證候癥狀及體征特點(diǎn)AS經(jīng)中醫(yī)辨證分型,兼具AS疾病和其證型特點(diǎn)。以下研究總結(jié)了AS患者濕熱血瘀證及脾虛濕阻證的證候特點(diǎn)。周雍明等[29]通過(guò)對(duì)AS濕熱血瘀證患者進(jìn)行聚類分析及Logistic分析得出其辨證要素為關(guān)節(jié)紅腫熱痛、肢體困重、足跟痛、駝背、苔薄黃或黃厚、脈細(xì)弦或弦滑等。楊輝等[30]基于德爾菲法,經(jīng)過(guò)3輪專家調(diào)查問(wèn)卷得到AS脾虛濕阻證的主癥為中軸關(guān)節(jié)酸痛;脊背活動(dòng)受限、凌晨痛甚伴活動(dòng)后緩解,伴腰骶沉重、僵硬 (必備);納少甚或納呆;肢體酸楚困重,神疲乏力;舌苔膩。次癥為面色淡黃或萎黃;形體偏瘦;大便偏溏或黏滯或泄瀉;胸、脘脹悶,食后為甚;舌質(zhì)有齒痕或伴有裂紋;脈濡或滑或細(xì)。AS其他證候的癥狀特點(diǎn)有待進(jìn)一步挖掘和探究。

3.4 AS患者中醫(yī)證候的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像學(xué)等病情特點(diǎn)受科學(xué)技術(shù)所限,傳統(tǒng)中醫(yī)辨證所依靠的癥狀體征往往特異性較小,AS中醫(yī)辨證客觀化研究依賴于中醫(yī)證候的標(biāo)志性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),以下總結(jié)了AS患者中醫(yī)證候與炎癥標(biāo)志物及影像學(xué)特點(diǎn)。劉磊等[31]發(fā)現(xiàn)AS患者血清超氧化物歧化酶水平與中醫(yī)證侯積分呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),AS證屬濕熱型者大便肺炎克雷白桿菌的檢出率高于正常對(duì)照組和瘀血型、腎虛型AS患者[32]。韓善夯等[33]比較腎虛督寒證、濕熱痹阻證、痰瘀阻絡(luò)證及肝腎虧虛筋骨失榮證AS患者,發(fā)現(xiàn)濕熱痹阻證型患者CRP、ESR高于肝腎虧虛筋骨失榮證(P<0.05),濕熱痹阻證骶髂關(guān)節(jié)炎CT分級(jí)低于3個(gè)證型(P<0.05)。在AS患者骶髂關(guān)節(jié)MRI結(jié)果中,吳娟等[34]發(fā)現(xiàn),男性AS患者腎虛濕熱證多見骶髂關(guān)節(jié)骨髓水腫程度較高者,多因素Logistic回歸分析顯示,腎虛濕熱證、HLA-B27陽(yáng)性和ESR水平是男性AS患者骨髓水腫的危險(xiǎn)因素。

總體來(lái)看,AS濕熱痹阻證患者的ESR、CRP水平明顯高于其他證候[16],且入院患者熱證多于寒證。熱證組患者多與炎癥活動(dòng)有關(guān),寒證組患者脊柱結(jié)構(gòu)損傷程度較熱證組重[35]。AS患者腎虛督寒證的骨密度、疾病活動(dòng)度較腎虛濕熱證患者減低[36]。此外,AS是一種長(zhǎng)期慢性疾病,除患者身體的疼痛以外,心理狀況也是患者生存質(zhì)量的重要體現(xiàn),應(yīng)作為研究的重點(diǎn)。劉曉玲等[37]發(fā)現(xiàn),AS患者中醫(yī)證型與焦慮抑郁程度之間存在一定的相關(guān)性,其中,單一瘀血痹阻或兼雜瘀血痹阻的患者較濕熱痹阻證、寒濕痹阻證、瘀血痹阻證、肝腎不足證及腎陽(yáng)虧虛證焦慮抑郁傾向較高。

3.5 AS患者中醫(yī)證候的蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)相關(guān)特點(diǎn)為進(jìn)一步探索中醫(yī)不同證型的微觀物質(zhì)基礎(chǔ),基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)等技術(shù)逐漸被引入中醫(yī)藥研究中。研究表明,miRNA參與AS免疫炎癥反應(yīng)與異位骨化[38]。一項(xiàng)有關(guān)AS濕熱痹阻證的蛋白質(zhì)組學(xué)研究成功鑒定出5個(gè)差異表達(dá)蛋白:胞外基質(zhì)蛋白、蛋白酶類、凝血因子、細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[39]。一項(xiàng)AS寒濕痹阻證血清蛋白質(zhì)組學(xué)研究得到5個(gè)寒濕痹阻證差異蛋白:聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1、弗林蛋白酶、血管內(nèi)皮鈣黏蛋白、激肽原1、血管緊張素原[40]。關(guān)于代謝組學(xué),一項(xiàng)研究結(jié)合GC-MS、LC-MS技術(shù),從代謝組學(xué)角度評(píng)估AS患者血漿中主要的代謝變化,采用單變量和多變量分析對(duì)改變代謝物進(jìn)行比較和模式識(shí)別,能夠準(zhǔn)確區(qū)分AS患者與正常對(duì)照組,表明其潛在的診斷應(yīng)用價(jià)值[41]。梁偉東等[42]基于代謝組學(xué)技術(shù)篩選出19個(gè)代謝產(chǎn)物,認(rèn)為腎虛督寒型AS患者病理機(jī)制或與患者能量代謝、氨基酸代謝、脂類代謝以及胃腸道菌群和免疫紊亂等代謝異常有關(guān),可多方面影響脾、腎兩臟功能軸。

4 總結(jié)與展望

綜上所述,AS中醫(yī)證候研究主要涉及證候分型與不同證候特點(diǎn)兩方面。多數(shù)中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為AS的核心病機(jī)為腎督虧虛,但其中醫(yī)分型標(biāo)準(zhǔn)尚未完全統(tǒng)一。隨著現(xiàn)代科學(xué)的發(fā)展,AS中醫(yī)證候特點(diǎn)研究已不僅限于中醫(yī)傳統(tǒng)意義上的癥狀與體征,而是逐漸賦予了實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像學(xué)等病情特點(diǎn),并深入到不同證候微觀物質(zhì)基礎(chǔ),包括蛋白組學(xué)與代謝組學(xué)特征。盡管AS的中醫(yī)證候研究已多方面展開,但僅限于中醫(yī)證候?qū)W特征描述、中醫(yī)證候與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)間的相關(guān)性研究,不同因素間因果關(guān)系及內(nèi)在機(jī)制研究仍處于初級(jí)階段,證候演變規(guī)律研究也相對(duì)滯后[43],離中醫(yī)證候完全標(biāo)準(zhǔn)化、客觀化尚有差距。中醫(yī)藥治療AS具有多靶點(diǎn)、多通路及系統(tǒng)共同作用的特點(diǎn),具有高度復(fù)雜性,需要多元學(xué)科協(xié)作參與以發(fā)掘其證候特征,從癥狀體征深入到生物標(biāo)志物,可將尋找有高度特異性的“疾病-證候-癥狀”體系標(biāo)志作為今后的研究方向[44]。同時(shí)借助多種現(xiàn)代臨床研究統(tǒng)計(jì)方法,如數(shù)據(jù)挖掘、概率論等,開展證候的動(dòng)態(tài)時(shí)空性、非線性系統(tǒng)性研究[43],為中醫(yī)藥精準(zhǔn)治療AS提供借鑒。