腸道菌群與強直性脊柱炎相關性研究進展*

王麗瑩,聞志軻,孟慶良

1.河南中醫(yī)藥大學骨傷學院,河南 鄭州 450046; 2.河南省中醫(yī)院/河南中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院,河南 鄭州 450002

強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)是一種以肌腱、韌帶、骨附著點病變?yōu)橹鞯淖陨砻庖呦到y(tǒng)疾病[1],患者往往表現(xiàn)為關節(jié)的疼痛、僵硬,部分患者會出現(xiàn)不同程度的眼部、心血管、消化道等病變[2],隨著疾病進展,病情嚴重者會出現(xiàn)脊柱、髖關節(jié)畸形強直而造成活動受限,喪失勞動力。本病具有高度致殘性,嚴重情況下可使患者基本生活受到較大限制[3]。AS發(fā)病機制較為復雜,研究顯示遺傳、環(huán)境等諸多因素在疾病發(fā)展過程中起到重要的作用。近年來隨著對疾病認識的不斷深入,眾多學者認為腸道菌群的免疫反應失調(diào)和微生物群落結(jié)構(gòu)的改變與疾病的發(fā)病機制有著較為密切的相關性[4-5]。本文就腸道菌群與AS的相關性研究進展綜述如下。

1 強直性脊柱炎與腸道菌群

1.1 腸道菌群失調(diào)促進疾病發(fā)生人體的腸道菌群生而即得,其微生物組群是由細菌、真菌、病毒和古菌等組成的龐大生態(tài)系統(tǒng),隨著宿主機體的發(fā)育及成長環(huán)境等諸多內(nèi)外因素的影響而不斷變化。復雜多樣的微生物群落可促進免疫應答、參與并維持腸道的免疫穩(wěn)態(tài),對機體多種病理過程的調(diào)節(jié)具有重要作用[6-7]。健康狀態(tài)下人體內(nèi)腸道菌群的微生物種類繁多、數(shù)量龐大,可劃分為有益菌、有害菌和條件致病菌,腸道內(nèi)的所有共生體由此相互依附、共同作用形成腸道菌群。腸道微生物組的大量遺傳性物質(zhì)對于維持機體的免疫穩(wěn)態(tài)十分重要[8-10]。

腸道微生物群在宿主生理活動中起著重要作用,正常狀態(tài)下腸道菌群對疾病的發(fā)生有一定的防御作用,當平衡被打破時則會引發(fā)疾病[11-12]。腸道菌群組通過維持免疫穩(wěn)態(tài)參與調(diào)控骨代謝,進而影響營養(yǎng)成分吸收、生長因子調(diào)節(jié)、宿主代謝通路等,使得機體成骨細胞及破骨細胞間的平衡被打破,從而參與相關骨病的發(fā)生。選擇性腸道共生革蘭陰性菌能夠全身傳播以誘導免疫球蛋白G(immunoglobulin G,IgG)的免疫應答,隨后產(chǎn)生的IgG抗體中和毒素和病毒,清除病原微生物,促進免疫系統(tǒng)成熟,并通過直接包裹細菌以促進吞噬細胞的殺傷,從而保護機體抵御全身感染[13-15]。微生物基因組所賦予的代謝能力超過了宿主生物本身,使腸道微生物組在宿主生理過程中成為一個積極的參與者,促進消化、上皮細胞代謝,刺激腸道免疫反應和保護腸道病原體,其成分的變化可能會影響腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài),從而導致非特異性炎癥和疾病[15]。

1.2 腸道菌群失調(diào)參與AS發(fā)病研究表明,AS患者及親屬的腸道通透性較健康人群有所增加,推測其主要缺陷可能是疾病的病因?qū)W因素[16]。胃腸道微生物群的變化與人類和動物的疾病有關,腸道微生物菌群的穩(wěn)態(tài)失衡及代謝產(chǎn)物等諸多因素,促使機體代謝發(fā)生轉(zhuǎn)變,腸道通透性增加、人類白細胞表面抗原B27(human leukocyte antigen B27,HLA-B27)的分子模擬和腸黏膜免疫等機制或觸發(fā)AS,影響疾病進展[17-18]。腸道菌群已經(jīng)成為一個重要的免疫和代謝器官。宏基因組學和代謝組學的最新進展已證明,潛在的腸道微生物相關機制主要是調(diào)節(jié)菌群組成、調(diào)節(jié)微生物代謝產(chǎn)物和改善腸道屏障功能,對機體健康和疾病具有深遠影響[19-20]。AS患者疾病進展過程中并發(fā)的炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)往往與腸道菌群失調(diào)有明顯相關性[21],再次表明腸道菌群失調(diào)或與AS患者的發(fā)病密切相關。

有學者認為腸道菌群可能參與了AS的發(fā)病,其團隊對AS患者分別進行基線及5年隨訪問卷調(diào)查及臨床評估,通過對數(shù)據(jù)整理分析后顯示1.5%的AS患者發(fā)展為克羅恩病(Crohn′s disease,CD),高糞便鈣衛(wèi)蛋白是其主要預測因素,其研究結(jié)果支持腸道炎癥后菌群失調(diào)與AS疾病狀態(tài)的肌肉骨骼系統(tǒng)之間的聯(lián)系,且發(fā)現(xiàn)AS患者具有區(qū)別于其他疾病的腸道菌群特征[22-23]。Rehaume等[24]發(fā)現(xiàn)無病原體感染的SKG小鼠常規(guī)狀態(tài)下不發(fā)病,但感染后會引發(fā)中軸關節(jié)和外周關節(jié)炎癥等疾病表現(xiàn),且腸道菌群的含量與關節(jié)炎的炎癥程度相關。Cardoneanu等[25]將包括28例AS患者和32名健康對照組受試者通過糞便樣本中的實時聚合酶鏈反應(real-time polymerase chain reaction,qPCR)對腸道微生物群進行定量分析,重點關注抗炎(雙歧桿菌、乳桿菌、糞桿菌等)和促炎(擬桿菌、大腸桿菌等)物種,結(jié)果表明,與對照組比較,AS組的腸道細菌多樣性出現(xiàn)較為顯著的改變或降低。宋子怡等[26]將AS患者與對照組的腸道菌群生物信息學數(shù)據(jù)及外周血淋巴細胞亞群和疾病活動度指標進行分析,結(jié)果表明AS患者腸道菌群多樣性降低,致病菌表達增多,且其菌群數(shù)量及豐度的改變與AS患者外周血淋巴細胞亞群和疾病活動度相關。

2 從脾胃論治AS

2.1 中醫(yī)學對AS的認識中醫(yī)學根據(jù)AS患者臨床出現(xiàn)的頸胸腰背僵痛、肢節(jié)疼痛、困倦乏力,夜間癥狀加重等癥狀特點,將其歸為“脊痹、大僂”等范疇[27]。近現(xiàn)代中醫(yī)風濕病大家從脾胃論治AS已建立了較好的理論基礎。焦樹德教授認為,本病多屬“督虛寒盛”,提出以補腎祛寒、強督助陽為治療大法,同時輔以化濕疏風、榮筋通絡之法,治療過程中強調(diào)注重調(diào)護脾胃以固后天之本[28]。王為蘭教授根據(jù)AS的病因病機并結(jié)合多年臨證經(jīng)驗,將疾病分為活動期、緩解期、穩(wěn)定期,王教授認為脾腎陽虛,督脈瘀滯容易導致疾病纏綿不愈,故治療多采用補脾溫陽、通調(diào)督脈之法,?？扇〉昧己玫呐R床療效[29]。路志正教授認為,AS患者素體虛羸,更易受虛邪賊風;且本病病程冗長,需長期堅持服藥診療,日久脾主運化、胃主受納失司,易致中焦虛損,故路老多從脾胃論治,健脾和胃、調(diào)和營衛(wèi),以建運中焦為法,扶正祛邪,以達脾胃健、氣血充、營衛(wèi)和,以此安內(nèi)攘外[30]。閻小萍教授十分重視經(jīng)絡辨證論治AS,于補腎強督、健脾和胃、活血通絡等大法指導下組方遣藥,療效顯著[31]。

2.2 從脾胃論治腸道菌群失調(diào)腸道微生物在機體營養(yǎng)與代謝中起到重要的作用,現(xiàn)代研究表明腸道微生物和中醫(yī)理論中的脾胃概念有相似之處,因此認為腸道微生物位于腸中,但其功能屬脾胃[32-33],且中醫(yī)藥可通過特定通路及作用機制調(diào)節(jié)腸道菌群從而治療疾病[34]。劉健教授認為AS的發(fā)病以腎督空虛、脾氣不足為本,脈絡瘀阻為標,治療常以補腎健脾、清熱通絡為主,輔以化瘀通絡,意在資先天實脾土,臨床療效顯著[35]。邵鐵娟等[36]認為脾主運化的主要生理功能體現(xiàn)在保持腸道菌群平衡,脾虛濕困則會導致菌群紊亂,在三因制宜,四診合參,整體觀念,辨證論治指導下中醫(yī)藥可促進益生菌生長和抑制有害菌增殖,以此調(diào)整菌群失調(diào)。熊根飛等[37]認為AS的發(fā)生與脾胃虛弱、健運失司、濕濁叢生、痰瘀互結(jié)等密切相關,脾胃功能的紊亂在疾病發(fā)展過程中貫穿始末,因此臨床多從脾論治AS療效顯著。牛靜虎等[38]從脾胃中土及陽明降機的角度探究AS的發(fā)病及病機變化,認為脾胃功能與陽明運化及內(nèi)生之邪具有較大影響。

馬武開教授認為AS因脾胃虧虛致氣血乏源、四肢筋脈榮養(yǎng)失司,腎精虧虛無以充養(yǎng)骨髓,骨弱不堅,不榮則痛,從而導致疾病的發(fā)生[39]。王莘智教授認為AS患者的治療應固先天肝腎之本,健后天脾胃之本,并結(jié)合多年臨證經(jīng)驗于補腎強督的理論基礎上提出將“健脾祛濕”貫穿痹病治療過程,此為“固本驅(qū)邪”之治[40]。張帆等[41]通過關聯(lián)規(guī)則分析發(fā)現(xiàn)AS患者免疫球蛋白A、免疫球蛋白G、免疫球蛋白M、補體C3、補體C4 5項指標和茯苓、薏苡仁、山藥、陳皮、澤瀉5味健脾類藥物具有相關性,研究結(jié)果顯示健脾化濕類中藥使用率較高,健脾化濕類中藥能較好改善AS患者的免疫學指標。方妍妍等[42]的回顧性研究顯示,健脾化濕益腎方藥使AS患者終點事件的發(fā)生得到延緩及減輕。

3 干預腸道菌群或影響疾病進程

研究表明,腸道菌群失調(diào)可能是疾病發(fā)展中重要的生物學基礎[43],因此眾多研究者嘗試通過調(diào)節(jié)腸道菌群干預疾病的發(fā)生發(fā)展。Asquith等[44]將HLA-B27/β2-微球蛋白轉(zhuǎn)基因大鼠(HLA-B27/β2-microglobulin-transgenic rats)和野生型對照組分別于6周(疾病前)和16周(有活動性腸道炎癥)收集其盲腸內(nèi)容物,微生物代謝產(chǎn)物丙酸鹽處理轉(zhuǎn)基因大鼠10周,隨后評估疾病活性并進行代謝組學分析,其研究結(jié)果顯示HLA-B27表達對腸道代謝有深遠的影響,且微生物代謝物丙酸鹽可減輕HLA-B27相關炎癥性疾病的發(fā)展。Liu等[45]通過實驗發(fā)現(xiàn),生物活性肽IRW或IQW可通過提高抗氧化酶的活性從而增加小鼠腸道微生物多樣性,進而維持右旋糖酐硫酸鈉(dextran sodium sulfate,DSS)誘導的模型小鼠宿主健康和微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。Shen等[46]通過對構(gòu)建蛋白聚糖(proteoglycan,PG)誘導的AS模型小鼠進行為期4周的腹腔注射吲哚-3-乙酸(indole-3-acetic acid,IAA),通過考察疾病嚴重程度、腸道屏障功能、輔助性T細胞17(helper T-cell type 17,Th17)與調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cells,Tregs)間的平衡、炎癥細胞因子水平等進行評價,發(fā)現(xiàn)IAA可降低小鼠AS的發(fā)病率和嚴重程度,抑制促炎細胞因子如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、IL-17A、IL-23的產(chǎn)生,促進IL-10的產(chǎn)生,結(jié)果表明IAA可改善腸道病理改變,通過增加腸道有益菌群的豐度從而改善腸黏膜屏障功能。

4 結(jié)語

近年來,腸道菌群失調(diào)導致的微生態(tài)環(huán)境改變與AS發(fā)病的相關性研究越來越多,中西醫(yī)都以此為靶點進行治療,皆取得良好的療效。目前,西醫(yī)治療AS首選非甾體抗炎藥、柳氮磺吡啶、糖皮質(zhì)激素、抗TNF抑制劑等藥物對癥治療,中醫(yī)藥多從益腎壯督辨證論治。疾病治療的過程中出現(xiàn)最多的不良反應為食欲不振、腹脹腹瀉、惡心嘔吐等消化系統(tǒng)相關癥狀,可知腸道菌群的平衡在AS的診療中起到重要作用,關注藥物治療后的胃腸道反應亦同為重要。腸道微生態(tài)失調(diào)與AS疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關,但目前研究仍不完善,如缺乏大樣本數(shù)據(jù),各項研究結(jié)果差異較大,部分菌群益害種類劃分尚不完全明確等。腸道菌群與宿主之間在長期的進化中已形成了緊密的共生關系,宿主的基因背景、飲食調(diào)攝、精神心理、疾病等均會影響腸道菌群的組成,菌群組成的改變亦可影響機體的一系列生理活動。人類基于腸道生態(tài)系統(tǒng)下的健康狀態(tài)可能不僅僅建立在穩(wěn)定的菌群組成上,腸道菌群組成的差異性及功能趨同性抑或起到更為重要的作用。腸道菌群調(diào)節(jié)AS患者機體免疫系統(tǒng)的研究仍需進一步探討,以期為疾病的預防、治療等方面提供更有力的證據(jù)和突破點。