基于腸道菌群從脾胃論治食管癌

韓冰,王瑞平

南京中醫(yī)藥大學(xué),江蘇 南京 210009

根據(jù)國際癌癥中心全球統(tǒng)計報告顯示,2020年在世界范圍內(nèi)食管癌新發(fā)病例為60.4萬例,新增死亡病例為54.4萬例,而我國每年食管癌的新發(fā)病及死亡約32.4萬例、30.1萬例,約占全球50%[1]。目前食管癌總體的5年生存率約為10%,術(shù)后5年生存率為15%～40%[2]。研究表明,食管癌的發(fā)生發(fā)展與腸道菌群失調(diào)密切相關(guān)[3-4]。中醫(yī)認(rèn)為,脾胃為后天之本,一方面,運化水谷精微營養(yǎng)全身;另一方面,運化水濕以防積于人體釀生病變。有學(xué)者立足于中醫(yī)理論,認(rèn)為脾胃的治療參與食管癌的各個分期,二者聯(lián)系異常緊密[5]。且腸道菌群的變化對手術(shù)、化療、放療、靶向、免疫等治療效果有一定影響[6]。因此,本文旨在分析基于腸道菌群從脾胃論治食管癌的合理性,為臨床治療食管癌提供新思路。

1 腸道菌群引起食管癌變的相關(guān)機(jī)制

食管中的微生物較為簡單,其種植群與口腔相似,主要包括六大門:厚壁菌、擬桿菌、放線菌、變形桿菌、梭桿菌和TM7,主要以厚壁菌門的鏈球菌為主。有研究發(fā)現(xiàn),食管癌的定居群的減少是導(dǎo)致食管癌變的因素之一,且提出了3個食管菌群引起食管癌變的潛在機(jī)制:第一,微生物菌群失調(diào)引起食管組織損傷,造成炎癥反應(yīng)慢慢形成癌;第二,食管的菌群易位或減少,食管的微環(huán)境改變,甚至改變食管的免疫系統(tǒng),引起癌變;第三,微生物菌群失調(diào)或受到干擾時的過度增長,導(dǎo)致內(nèi)毒素、外毒素在體內(nèi)過度積聚,直接或間接導(dǎo)致DNA損傷、基因組不穩(wěn)定、腫瘤的發(fā)生、腺癌的侵襲[7]。

1.1 炎癥反應(yīng)質(zhì)子泵抑制劑、抗生素、高脂肪飲食、巴雷特食管炎、反流性食管炎等均在一定程度上影響食管的微生物群。這些原因引起的微生物的改變可能直接致癌或?qū)е掳┧匦璧难装Y微環(huán)境形成[8]。炎癥微環(huán)境是腫瘤微環(huán)境的一部分,慢性炎癥引起的腫瘤約占所有腫瘤患者的25%,細(xì)胞因子、自由基、前列腺素和生長因子等炎癥介質(zhì)可誘導(dǎo)遺傳和表觀遺傳變化,包括腫瘤抑制基因的點突變,DNA甲基化和翻譯后修飾,引起維持正常細(xì)胞穩(wěn)態(tài)關(guān)鍵途徑的改變,并導(dǎo)致癌癥的發(fā)生與侵襲[9]。食道在肥胖、藥物、飲食等的影響下發(fā)生微生物組失調(diào),特別是革蘭陽性菌的顯著減少和革蘭陰性桿菌的增加,值得注意的是,革蘭陰性菌脂多糖的產(chǎn)生有可能通過破壞上皮屏障、引發(fā)炎癥,隨后誘導(dǎo)DNA損傷或促癌信號傳導(dǎo)促進(jìn)上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)化,形成癌前組織并最終產(chǎn)生癌變組織[10]。炎癥誘發(fā)食管癌主要是經(jīng)由3個通路:(1)白細(xì)胞介素-6/轉(zhuǎn)錄激活劑3(STAT3)信號通路。此信號通路允許正常細(xì)胞在炎癥環(huán)境中存活并能夠殺死病原體,其上調(diào)則可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長、增殖、侵襲等[11]。(2)核因子-κB等一系列結(jié)構(gòu)相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子,可維持細(xì)胞存活、促進(jìn)細(xì)胞增殖等,在受到炎癥刺激、化療、放療等影響后,IκB的蛋白酶降解,導(dǎo)致核因子-κB二聚體的釋放并移位到細(xì)胞核,激活后參與腫瘤的發(fā)生、免疫逃逸等關(guān)鍵基因的轉(zhuǎn)錄,這種激活途徑是炎癥微環(huán)境與癌癥發(fā)展之間的關(guān)鍵聯(lián)系[12]。(3)環(huán)氧合酶2是一種炎癥酶,在食管癌發(fā)生發(fā)展中的作用尤為突出。研究表明,選擇性和非選擇性環(huán)氧合酶2抑制劑均可抑制炎癥和細(xì)胞生長,同時誘導(dǎo)食管腺癌和巴雷特食管細(xì)胞凋亡[13-14]。

1.2 免疫抑制先天基因的表達(dá)、神經(jīng)內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)、微生物菌群及其產(chǎn)物產(chǎn)生的微環(huán)境是影響腸道區(qū)域免疫微環(huán)境的重要因素[15]。微生物菌群主要通過兩條途徑對機(jī)體參與免疫保護(hù):一方面,通過產(chǎn)生能量和營養(yǎng)物質(zhì)如短鏈脂肪酸、維生素提供給機(jī)體及穩(wěn)固黏膜屏障;另一方面,某些特定的微生物菌群如雙歧桿菌、脆弱雙歧桿菌等均在一定程度上促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的增殖與活化[16-17]。有研究顯示,微生物菌群的變化、飲食的改變、抗生素的使用或其他病原菌入侵皆會破壞微生物菌群中生物體的平衡,從而改變集體的代謝網(wǎng)絡(luò),有利于潛在致病菌的增長。這些擾亂均有可能造成針對微生物菌群抗原的免疫介導(dǎo)疾病。當(dāng)體內(nèi)微生物菌群平衡時,微生物菌群、腸上皮與先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞相互作用,有利于預(yù)防炎癥和減少免疫介導(dǎo)的疾病,最重要的是調(diào)節(jié)CD4淋巴細(xì)胞發(fā)育,抑制促炎先天性和效應(yīng)性T細(xì)胞反應(yīng)的發(fā)展,避免過度炎癥[18]。研究發(fā)現(xiàn),高豐富度的瘤胃球菌科、糞球菌有利于抗原呈遞介導(dǎo)的全身和抗腫瘤免疫應(yīng)答增強,并可以改善外周和腫瘤微環(huán)境中的效應(yīng)T細(xì)胞[19]。

1.3 代謝產(chǎn)物飲食、藥物、遺傳等因素的改變引起微生物菌群的失調(diào)而誘發(fā)癌癥,而微生物衍生的代謝產(chǎn)物是致癌的一個重要因素,其中代謝產(chǎn)物包括短鏈脂肪酸、膽固醇、膽汁酸等,主要是通過損傷基因組引起癌變,當(dāng)然也有一部分細(xì)菌直接產(chǎn)生促瘤作用[7,20]。短鏈脂肪酸通過表觀遺傳修飾影響癌基因和抑制基因的調(diào)控,在體內(nèi)生成脂肪酸鹽。脂肪酸鹽主要是腸細(xì)胞能量的來源之一,也具有免疫抑制效應(yīng),可抑制細(xì)胞因子和促炎受體[21]。雌激素通過腸肝循環(huán)影響內(nèi)源性雌激素的代謝,從而影響分泌及排泄。這些雌激素有可能導(dǎo)致游離雄激素的重吸收,從而引起雄激素驅(qū)動型腫瘤[22]。膽汁酸誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞TGR5通路活化,表現(xiàn)出顯性免疫抑制行為,亦可激活促炎傳導(dǎo)信號[23]。

2 腸道菌群、脾胃與食管癌三者關(guān)系

人類的腸道微生物群是一個復(fù)雜的、動態(tài)的、空間異質(zhì)的系統(tǒng),與人體保持著動態(tài)平衡,其中包括細(xì)菌、病毒、真菌等。整個腸道微生物群的集合可以被看作一個遺傳庫,甚至是一個“人體必需器官”[24]。腸道微生物群主要是促進(jìn)體內(nèi)物質(zhì)消化、吸收和代謝,加速腸內(nèi)上皮細(xì)胞和血管的生成,維持機(jī)體免疫系統(tǒng)平衡,防止致病菌的增殖和分化[25]。

有學(xué)者認(rèn)為,中醫(yī)脾胃包括大腸、小腸[26]?！鹅`樞·本輸》載:“大腸、小腸皆屬于胃。”腸道菌群的生理功能維持機(jī)體免疫、防止致病菌的增殖和分化可類比于中醫(yī)“衛(wèi)氣”,正如《靈樞·邪客》云:“衛(wèi)氣者,出其悍氣之剽疾,而先行于四末,分肉皮膚之間,而不休者也?！毙l(wèi)氣行于脈外,抵御外邪,因此,與維持機(jī)體免疫功能相似。將腸道菌群促進(jìn)體內(nèi)物質(zhì)消化、吸收和代謝等類比于中醫(yī)胃的腐熟水谷,脾的運化之能。《難經(jīng)》提出:“中焦者,在胃中脘,不上不下,主腐熟水谷?！蔽柑幹薪?食物入胃而腐熟成食糜。《素問·經(jīng)脈別論》言:“飲入于胃,游溢精氣,上輸于脾,脾氣散精,上歸于肺……”食糜從胃傳入脾,經(jīng)脾的運化,化生水谷之精,營養(yǎng)全身。

《靈樞·四時氣》曰:“飲食不下,膈塞不通,邪在胃脘?！敝苯又赋鍪彻馨┎∥辉谑车?為胃氣之所主,常涉及胃。程鐘齡《醫(yī)學(xué)心悟》曰:“凡噎膈證,不出胃脘干槁四字?！敝赋鍪彻馨┲饕怯捎谖附虿蛔?。朱丹溪《脈因證治》指出:“血液俱耗,胃脘亦槁?！边M(jìn)一步指出食管癌需滋胃陰,養(yǎng)津血,故治療時要以養(yǎng)胃生津為主。同樣,《古今醫(yī)統(tǒng)大全》論述噎膈:“脾胃陽大衰者,脈沉細(xì)而寒?！敝赋鍪彻馨┡c脾陽虧虛密切相關(guān)[27]。

3 調(diào)和脾胃是治療食管癌的基本方法

食管癌的病因病機(jī)為七情內(nèi)傷、酒食不節(jié)、久病年老以致氣、血、痰、瘀結(jié)于食管,陰津虧損,食管狹窄、食管干澀,食道為胃氣之所主,津枯主要責(zé)之胃。食管癌的發(fā)病與飲食習(xí)慣密切相關(guān),癥狀多見吞咽受阻,飲食難下,日久脾胃無物運化,精微不能運達(dá)周身,病久及腎,脾腎陽虧,氣化無權(quán)[28]。基于胃津虧損與脾腎陽衰,臨證時常以養(yǎng)胃生津、滋陰潤燥;溫補脾腎、益氣回陽為法[29-30]。

崔應(yīng)民教授認(rèn)為,食管癌的病機(jī)以氣機(jī)不暢為本,虛實夾雜,證屬脾虛不足、痰瘀互結(jié),臨證常采用經(jīng)方化裁如半夏厚樸湯、旋覆代赭湯等。食管癌經(jīng)放化療或術(shù)后以胃陰不足證為多見,臨證常用麥冬、石斛、川貝母、白芍、天花粉等養(yǎng)胃生津、滋陰潤燥[31]。毛宇湘教授認(rèn)為,脾胃虛弱是食管癌發(fā)生的基礎(chǔ),實證以濁毒內(nèi)蘊貫穿病程始終,因此,臨床常以健脾和胃、化濁解毒、軟堅散結(jié)為主,遣方用藥常以當(dāng)歸、白芍、北沙參、薏苡仁為主[32]。李晶等[33]通過分析中醫(yī)古籍結(jié)合臨床與基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn),食管癌的核心病機(jī)為“血液衰耗,胃脘干槁”,明確了治療大法需以“甘潤濡養(yǎng)”為主。

4 從脾胃論治食管癌的現(xiàn)代科學(xué)機(jī)制

食管癌的菌群失調(diào)責(zé)之于飲食、藥物、某些疾病,其發(fā)生與侵襲主要與腸道菌群失調(diào)引起炎癥反應(yīng)、免疫抑制、代謝產(chǎn)物致癌密切相關(guān),因此,調(diào)節(jié)腸道菌群的平衡對于防治食管癌至關(guān)重要[34]。中藥活性成分或單體、中藥復(fù)方可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群以改善腸黏膜免疫、降低腸黏膜炎癥從而恢復(fù)腸黏膜屏障[35]。黃芪具有健脾益氣、升陽止汗之效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),黃芪中的提取物黃芪多糖對大鼠的腸道菌群產(chǎn)生相互作用,可以增加菌群多樣性和豐度,從而改善大鼠胃腸消化吸收障礙[36]。干姜、炮姜具有溫胃散寒之功。通過對脾胃虛寒型胃潰瘍模型大鼠進(jìn)行藥效學(xué)及腸道菌群的探討,發(fā)現(xiàn)給予干姜、炮姜干預(yù)后,擬桿菌門屬相對豐度升高,厚壁菌門、變形菌門相對豐度(炮姜組)降低?？芍呔筛纳颇c道微生態(tài),且均有促進(jìn)黏膜修復(fù)、調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂的作用[37]。北沙參養(yǎng)陰清肺、益胃生津,北沙參多糖在腸道菌群的作用下降解為分子量更小的多糖,從而提高巨噬細(xì)胞、脾臟細(xì)胞的增殖率[38]。

5 結(jié)語

目前,臨床對食管癌以多學(xué)科綜合治療為主,腸道菌群與食管癌的發(fā)生與侵襲密不可分,其機(jī)制多是促炎因子的產(chǎn)生、免疫抑制、代謝產(chǎn)物直接或間接致癌。健脾益氣、養(yǎng)胃滋陰中藥能有效調(diào)節(jié)腸道菌群,又能治療食管癌。然而目前基于腸道菌群從脾胃論治食管癌尚未被完全證實,處于學(xué)術(shù)探討階段,尚需進(jìn)一步研究證實。