小細胞肺癌化療及放療相關(guān)心血管并發(fā)癥的研究進展*

李靜坦，馬曉麗

250013 濟南，山東大學(xué)；250013 濟南，濟南市中心醫(yī)院 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究中心

小細胞肺癌（small cell lung cancer， SCLC）死亡率高于其他類型肺癌，五年生存率低于10%［1］。Wu 等［2］對2004～2015 期間被診斷為SCLC 的44 506 名患者進行了隊列研究，其中42 476 名患者在隨訪期間死亡。對SCLC 患者死亡原因進行分析，發(fā)現(xiàn)88.7%的死亡是由SCLC 引起的，其次是非腫瘤死亡原因（7.1%）和其他腫瘤（4.2%）；在診斷3年后，非腫瘤死亡原因隨著時間的推移從6.3%增加到30%；在非腫瘤死亡原因中，心血管疾病居首位。心血管疾病發(fā)病率升高的部分原因可能是化療和放療等治療方式引起的心臟毒性造成的。歐洲心臟病學(xué)會 （European Society of Cardiology，ESC）的《2022 ESC 心臟腫瘤學(xué)指南》旨在通過定義在整個治療過程中預(yù)防、診斷和治療心血管副作用的標(biāo)準(zhǔn)化程序來改善受影響患者的治療［3］。因此，關(guān)注SCLC 患者的心血管健康對于降低患者死亡風(fēng)險具有重要意義。本綜述全面描述了與化療藥物及放療相關(guān)的心臟毒性及其可能的 機制，探討肺癌放化療相關(guān)心血管并發(fā)癥的應(yīng)對策略，為進一步探索心臟毒性的發(fā)生機制和臨床診療提供依據(jù)。

1 化療相關(guān)心血管疾病

化療是SCLC 的基石，局限期和廣泛期的SCLC患者在排除化療禁忌癥后，均需要進行化學(xué)治療。順鉑和依托泊苷是主要的化療藥物，拓撲替康、紫杉醇等用于治療復(fù)發(fā)性SCLC［4］。鉑類化療是SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，盡管初始治療時緩解率很高，但幾乎所有SCLC 患者最終都會出現(xiàn)耐藥性。迄今為止，拓撲替康單藥治療已被推薦為SCLC 的二線治療選擇，其療效在很大程度上取決于一線鉑類化療的緩解持續(xù)時間［5］。但化療藥物普遍會引起心血管損傷、消化道癥狀、骨髓抑制、脫發(fā)等副作用，其中，化療引起的心臟毒性已成為一個重大的臨床問題，因為無論是在短期還是從長遠來看，它都可能會影響到化療方案中的藥物管理，決定SCLC 患者的不良心血管結(jié)局［6］。因此，早期發(fā)現(xiàn)抗癌藥物相關(guān)的心臟毒性是預(yù)防不良反應(yīng)和提高患者生存率的重要臨床策略。在開始任何導(dǎo)致心臟毒性的治療之前，患者應(yīng)接受適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險評估，包括縱隔放射史或與其他藥物（例如曲妥珠單抗）聯(lián)合使用導(dǎo)致的電解質(zhì)紊亂（低鈣血癥和低鎂血癥），血色素沉著癥和肝病等［7］。許多患者在腫瘤診斷時可能患有未確診的冠狀動脈疾病，腫瘤和多種化療藥物的毒性可能會加重這種基礎(chǔ)疾病和不良冠狀動脈事件的風(fēng)險。因此，早期并正確識別化療藥物引起的心臟毒性對患有心臟基礎(chǔ)疾病的患者至關(guān)重要。本文對不同化療藥物引起的心血管毒性進行闡述，為化療期間心血管并發(fā)癥的治療提供見解。

1.1 順鉑

順鉑對心血管的副作用是腫瘤患者發(fā)生心血管事件的原因之一。順鉑可誘導(dǎo)心肌細胞凋亡，誘導(dǎo)多種炎癥因子的表達，包括腫瘤壞死因子α、白細胞介素-6、單核細胞趨化蛋白1 等，引發(fā)不可逆的心肌病，最終導(dǎo)致患者出現(xiàn)充血性心力衰竭和突發(fā)性心源性死亡［8］。抑制炎癥反應(yīng)可以減輕順鉑對心肌細胞造成的損傷，研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷在減輕順鉑誘導(dǎo)的心臟毒性方面具有巨大潛力［9］，這提示抗炎藥聯(lián)合常規(guī)化療藥物可成為治療腫瘤患者的潛在策略。

順鉑會導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷和血小板功能障礙，而惡性腫瘤患者處于血液高凝狀態(tài)，這會極大增加肺癌患者血栓栓塞風(fēng)險［10］。有病例報告指出，SCLC者在接受順鉑和依托泊苷化療期間出現(xiàn)了主動脈壁血栓［11］，這是一種罕見但可能致命的并發(fā)癥，對此，依諾肝素可能是一種安全有效的治療策略。這提示血栓預(yù)防對于肺癌患者至關(guān)重要，臨床醫(yī)師應(yīng)重視抗凝治療并密切關(guān)注患者D-二聚體的化驗結(jié)果。

順鉑可誘導(dǎo)與腎損害相關(guān)的電解質(zhì)異常，如低鎂血癥和低鉀血癥，進而誘發(fā)心律失常［12］。因此，順鉑使用前后，須積極糾正患者低鎂和低鉀，從而降低心律失常的風(fēng)險。心動過速是順鉑給藥后最常見的心律失常類型［13］，接受順鉑治療過程中，67%的患者于監(jiān)護中發(fā)現(xiàn)無癥狀性室上性心動過速或室性心動過速［14］，此類心律失常停藥后多可自行緩解。一項對乳腺和肺原發(fā)腫瘤患者電子健康記錄的回顧性研究指出，接受順鉑治療的患者更容易發(fā)生心房顫動［15］。因此，患者化療期間出現(xiàn)呼吸困難而無胸痛時，臨床醫(yī)生應(yīng)考慮到化療藥物的副作用，須立即行心電圖檢查以明確有無心律失常［16］。一旦出現(xiàn)化療藥物相關(guān)心律失常，應(yīng)立即停藥，并及時糾正相關(guān)的水電解質(zhì)紊亂，行心電監(jiān)護至少24 小時，對潛在的致命性心律失常者予以抗心律失常藥物治療，必要時可安置心臟起搏器。順鉑引起的心臟毒性不能被低估和忽視，為了防止心血管意外的發(fā)生，建議臨床醫(yī)生在患者接受順鉑輸注期間加強對患者的心電監(jiān)測。

1.2 紫杉醇

紫杉醇是一種廣泛用于治療腫瘤的化療藥物，用于SCLC 的二線治療。紫杉醇通過穩(wěn)定微管抑制癌細胞的有絲分裂，有效阻止癌細胞的增殖發(fā)揮抗癌作用［17］?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)，紫杉醇單藥治療在難治性/復(fù)發(fā)型SCLC 患者中顯示出中等療效和可接受的毒性［18］。紫杉醇類藥物使用后出現(xiàn)的心血管并發(fā)癥主要包括心律失常、心包炎和心肌缺血，但這些不良反應(yīng)多具有自限性，在用藥結(jié)束后可自行恢復(fù)［19］。其中，心律失常以心動過緩和心傳導(dǎo)障礙為主。研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇類藥物引起心律失常的發(fā)生率為 2.7%，心電圖異常的發(fā)生率低于 5%［20］。紫杉醇引起緩慢型心律失常可能與刺激組胺H1 和H2 受體有關(guān)。刺激H2 受體可導(dǎo)致心肌去極化折返，產(chǎn)生心室異位節(jié)律［21］。紫杉醇導(dǎo)致嚴(yán)重心肌損傷很少見［22］，但合并心臟病或有心臟病危險因素的腫瘤患者，使用紫杉醇后心臟毒副作用可能更嚴(yán)重，建議臨床醫(yī)師做好用藥前評估。

2 放療相關(guān)心血管疾病

SCLC 對放療敏感性高。放射治療是延長SCLC患者生存期的重要方法，包括局限期患者的根治性放療、廣泛期患者的局部放療和腦預(yù)防放療。Meta分析顯示，胸部放療使局限期SCLC 患者2～3 年的生存率提高5.4%，局部控制改善25.3%，提前放療效果會更好［23］。研究發(fā)現(xiàn)，在化療基礎(chǔ)上增加放療可顯著提高廣泛期SCLC 患者生存率［24］。即使立體定向放射治療等先進放療技術(shù)被廣泛應(yīng)用，心臟仍然會受到局部高劑量或全心低劑量的輻射。研究發(fā)現(xiàn)，心臟沒有安全的輻射劑量［25］。放療可能影響心臟的很多方面，臨床表現(xiàn)多種多樣，比如誘發(fā)心包炎，心肌疾病，冠狀動脈疾病，瓣膜性心臟病和心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)功能障礙等多種心臟疾?。?6］。因此，了解發(fā)病機制與臨床表現(xiàn)對早期發(fā)現(xiàn)或預(yù)防輻射誘發(fā)的心臟病具有重要意義。

2.1 發(fā)病機制

輻射誘發(fā)性心臟病（radiation-induced heart disease， RIHD）是一種進行性疾病，涉及多種病理機制，包括氧化/硝化/亞硝化應(yīng)激、細胞死亡和炎癥過程［27］。內(nèi)皮細胞損傷被認為是心臟組織輻射損傷的主要原因。短期輻射暴露后血管內(nèi)迅速產(chǎn)生大量活性氧，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷［28］。受損的內(nèi)皮細胞及招募的炎性細胞阻斷NO 的生成，可能導(dǎo)致局灶性內(nèi)皮剝脫和內(nèi)皮功能障礙，與高脂血癥、化療藥物等協(xié)同作用誘發(fā)和加重冠狀動脈粥樣硬化［29］。在長期慢性的輻射損傷作用下，累積的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致心肌纖維化效應(yīng)細胞被激活，肌成纖維細胞向細胞外基質(zhì)分泌大量I、III 和IV 型膠原蛋白以及α-平滑肌肌動蛋白，導(dǎo)致心肌纖維化［30］。進行性和彌漫性間質(zhì)纖維化通過分離和替換心肌細胞導(dǎo)致組織彈性和收縮力降低以及慢性缺氧，最終導(dǎo)致器官功能障礙和心力衰竭。心臟放射性損傷也與心臟受照射的劑量和面積有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，對心臟的輻射每增加1 Gy，主要不良心血管事件就會增加 7.4%［31］，因此需要盡早識別RIHD，以啟動心臟保護治療并防止疾病進展。

2.2 短期毒性

心包炎和心包積液是放療潛在的短期毒性，可能在治療期間或治療后數(shù)周內(nèi)發(fā)生［32］。心包疾病是 RIHD 最常見的表現(xiàn)［33］。研究發(fā)現(xiàn)，心包疾病的風(fēng)險與放療劑量呈正相關(guān)，放療劑量每增加10 Gy，風(fēng)險增加5 倍［34］。超聲心動圖是評估放射性心包疾病患者的一線診療手段，可檢測縮窄性心包炎和心包填塞的心包增厚、周圍積液以及血流動力學(xué)效應(yīng)。心臟CT 和心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）也可以作為進一步描述炎癥、水腫和纖維化的補充方法。標(biāo)準(zhǔn)治療與其它形式的心包炎相似。利尿劑用于治療縮窄性心包炎，心包切除術(shù)是確定性治療。

2.3 長期毒性

放療的長期毒性包括冠狀動脈疾病、瓣膜性心臟病和心肌病。輻射誘發(fā)的冠狀動脈疾病廣泛存在，從無癥狀冠狀動脈狹窄到心絞痛、急性冠脈綜合征和致死性心肌梗死。具有糖尿病、吸煙、高血壓、高脂血癥和性別為男性等傳統(tǒng)冠狀動脈疾病風(fēng)險因素的患者在胸部放療后更容易出現(xiàn)心血管不良事件［35］。因此，在進行胸部放療之前，確定腫瘤患者是否存在冠狀動脈疾病的危險因素非常重要。檢查冠狀動脈疾病最有效的方法包括超聲心動圖、負荷超聲心動圖、心臟CT、CMR 和灌注SPECT。

放射相關(guān)性瓣膜病通常累及主動脈瓣和二尖瓣，伴有進行性鈣化和瓣膜增厚，最終導(dǎo)致狹窄或返流。研究發(fā)現(xiàn)，放療引起瓣膜性心臟病的發(fā)病率具有時間依賴性，10 年時為1%，15 年時為5%，20 年時為6%［36］。超聲心動圖是對瓣膜病患者進行初步評估的首選方法，它對檢測任何程度的心臟瓣膜病具有高度的敏感性，也可評估瓣膜增厚和鈣化情況。

胸部放療與多種病因（心肌直接纖維化、繼發(fā)于瓣膜疾病的肥大和縮窄性心包炎引起的限制性心肌?。┮鸬姆侨毖孕募〔★L(fēng)險顯著增加有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，輻射誘發(fā)的心肌病患病率超過10%［37］。心肌纖維化是輻射誘發(fā)心肌病的最后階段，它會增加心肌的硬度，降低心肌收縮和舒張功能，導(dǎo)致心肌電生理紊亂、心律失常、心力衰竭，甚至猝死，對其因為沒有特定的檢查，心肌硬度只能在后期發(fā)生心肌纖維化時通過CT、MRI、超聲心動圖等傳統(tǒng)手段進行檢查?？寡趸涂寡庄煼ㄊ穷A(yù)防甚至逆轉(zhuǎn)放射誘導(dǎo)心肌纖維化的有效措施。氨磷汀是一種含硫醇的自由基清除劑，是目前唯一獲得 FDA 批準(zhǔn)的放射保護劑，具有抑制氧化應(yīng)激、減少肌細胞壞死的數(shù)量和嚴(yán)重程度以及延緩心肌纖維化的作用［38］。隨著臨床和生物學(xué)技術(shù)的進步，實驗研究和臨床評價表明，使用中草藥衍生化合物是治療心肌纖維化的有效方法。動物實驗表明，參松養(yǎng)心膠囊可以降低I 型和III 型膠原蛋白的蛋白質(zhì)水平，抑制心臟成纖維細胞向肌成纖維細胞的分化［39］。心肌纖維化是胸部放療潛在的致命性臨床并發(fā)癥，預(yù)防比治療更為重要，同時了解和管理高血壓、高膽固醇血癥等常規(guī)心血管危險因素，對改善預(yù)后具有重要意義。

3 總 結(jié)

心血管疾病和腫瘤作為我國負擔(dān)最大的慢性疾病，是目前我國乃至全球居民死亡的主要原因。腫瘤和心血管疾病存在共同的危險因素，如炎癥、高血壓病、糖尿病、肥胖、吸煙等，兩種疾病之間有密切的聯(lián)系。SCLC 發(fā)病率不高，但由于其早期癥狀不明顯且具有高度侵襲性，轉(zhuǎn)移早而廣泛，多數(shù)患者就診時已到中晚期，預(yù)后較差。針對SCLC 的治療手段有限，化療聯(lián)合放療一直為一線治療方案，與放化療相關(guān)的副作用涉及消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等多個系統(tǒng)，其中，心臟毒性不容忽視。掌握不同化療藥物的心臟毒性有利于應(yīng)對患者出現(xiàn)的心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)。胸部放療對心臟的所有層都會引起毒性，在乳腺癌和淋巴瘤患者中針對RIHD 的研究可為治療肺癌患者放療相關(guān)心血管并發(fā)癥提供依據(jù)，目前，抑制炎癥反應(yīng)和延緩纖維化應(yīng)是預(yù)防胸部放療心臟并發(fā)癥的主要策略［40］。腫瘤治療相關(guān)的心血管毒性風(fēng)險是一個動態(tài)變量，因此，放化療治療前對患者病情的全面評估以及治療后的隨訪對于早期識別和治療心血管事件具有重要意義。面對腫瘤異質(zhì)性、個體差異性、疾病復(fù)雜度，心臟病學(xué)科和腫瘤學(xué)專家之間需要加強學(xué)科合作，為患者提供更合理的治療方案，有效減少或預(yù)防腫瘤治療手段引起的心血管并發(fā)癥，提高患者的生存質(zhì)量。

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