含鐵血黃素沉著性纖維脂肪瘤樣腫瘤1 例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李莉，章宜芬，耿澤，段娜，可飛，朱長(zhǎng)樂(lè)，申龍樹(shù)

210029 南京，南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院（江蘇省中醫(yī)院） 病理科（李莉、章宜芬、可飛、朱長(zhǎng)樂(lè)、申龍樹(shù)），骨科（耿澤），放射科（段娜）

含鐵血黃素沉著性纖維脂肪瘤樣腫瘤（haemosiderotic fibrolipomatous tumor，HFLT）是一種由脂肪和梭形細(xì)胞密切混合伴含鐵血黃素沉著的軟組織腫瘤，臨床表現(xiàn)為境界清楚、生長(zhǎng)緩慢的腫塊，不轉(zhuǎn)移，但易復(fù)發(fā)［1］。該疾病罕見(jiàn)，其發(fā)病率占所有良性脂肪性腫瘤的比例＜ 0.2%［2］。本文總結(jié)1 例HFLT的臨床病理特征，以期引起臨床及病理醫(yī)師的重視，認(rèn)識(shí)該腫瘤的臨床過(guò)程及病理特征，制定適當(dāng)?shù)脑\療措施。

1 臨床資料

1.1 診治經(jīng)過(guò)

患者男性，45 歲，四十余年前無(wú)明顯誘因下發(fā)現(xiàn)右足內(nèi)踝皮下腫物，約黃豆大小，呈黑褐色，未予重視。腫物逐漸增大，突出皮膚表面，形狀不規(guī)則，偶有疼痛不適，搔抓后局部皮膚破潰，因自覺(jué)疼痛加劇于2020 年8 月24 日就診于南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院骨科。?？茩z查：右踝內(nèi)側(cè)皮下不規(guī)則腫塊，皮膚表面呈黑褐色，見(jiàn)不規(guī)則結(jié)節(jié)，無(wú)麻木，無(wú)滲血、滲液（圖1A）。入院后行血常規(guī)、C 反應(yīng)蛋白、肝腎功能等檢查未見(jiàn)明顯異常；影像學(xué)檢查：MRI 顯示右腳內(nèi)踝淺表部位皮下腫塊低信號(hào)強(qiáng)度，T2 加權(quán)脂肪抑制MRI 圖像顯示以低信號(hào)強(qiáng)度脂肪密度為主的腫塊，腫塊內(nèi)局部見(jiàn)高信號(hào)強(qiáng)度的帶狀結(jié)構(gòu)，境界不清，未侵犯骨組織（圖1B、C）。于2020 年8 月27日行右踝部皮下腫瘤切除術(shù)及自體皮膚移植術(shù)，術(shù)中見(jiàn)腫瘤位于皮下組織，與骨組織無(wú)黏連。切除的腫瘤組織送病檢。

圖1 患者腫瘤大體及MRI 影像Figure 1. Gross Morphology and MRI of the Tumor

1.2 病理診斷

送檢組織為灰褐色帶皮組織一枚，大小12 cm×9 cm×2 cm，皮膚表面可見(jiàn)結(jié)節(jié)狀不規(guī)則隆起，灶性糜爛，切面呈棕褐色、實(shí)性、質(zhì)韌、境界不清。切面未見(jiàn)出血、壞死。

送檢組織經(jīng)4%緩沖中性甲醛固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm 厚切片并進(jìn)行HE 染色。免疫組化采用EnVision 兩步法；一抗CD34、Vimentin、S-100、P63、Ki-67、SMA、Desmin、CD31 及CD68 購(gòu)自Dako公司；HMB45、Melan-A、Calponin 購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)公司；SOX10 購(gòu)自Leica 公司。特殊染色：Perls stain 染色試劑盒購(gòu)自北京華越洋生物公司，常規(guī)切片后脫臘水洗，放入Perls stain 液浸染20 分鐘，水洗2 分鐘，浸入核固紅染色液5 分鐘，自來(lái)水沖洗后透明樹(shù)膠封片。

鏡下觀察腫瘤組織中梭形細(xì)胞和脂肪組織密切混合，梭形細(xì)胞胞質(zhì)豐富、嗜酸性，排列成流水樣或漩渦狀。核圓形或卵圓形，形態(tài)溫和，可見(jiàn)小核仁，未見(jiàn)核分裂像。周圍膠原纖維增生，玻璃樣變性。脂肪細(xì)胞呈成熟脂肪細(xì)胞形態(tài)，未見(jiàn)脂肪母細(xì)胞及壞死。梭形細(xì)胞穿插于脂肪小葉間，形成分葉狀或蜂窩狀結(jié)構(gòu)，部分區(qū)域梭形細(xì)胞分隔單個(gè)脂肪細(xì)胞，并包繞血管?？梢?jiàn)顯著含鐵血黃素沉積，主要分布在巨噬細(xì)胞、梭形細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)。局部見(jiàn)小、中等大的血管增生，管腔擴(kuò)張，管壁增厚，血管周圍間質(zhì)可見(jiàn)出血。散在淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及少量肥大細(xì)胞形成炎癥背景（圖2 A～D）。

圖2 患者含鐵血黃素沉著性纖維脂肪瘤樣腫瘤常規(guī)病理、免疫組化及特殊染色Figure 2. Pathology， Immunohistochemistry and Specific Staining of the HFLT

梭形細(xì)胞彌漫強(qiáng)表達(dá)CD34（圖2E）、Vimentin，不表達(dá)S-100、P63、HMB45、Melan-A、SOX10、Calponin、SMA、Desmin、CD31、CD68，Ki-67＜1%。普魯士藍(lán)染色顯示色素顆粒呈藍(lán)色，證實(shí)為含鐵血黃素（圖2F），最終診斷HFLT。

1.3 治療及隨訪

術(shù)后患者疼痛消失，創(chuàng)面愈合良好。隨訪2 年余（末次隨訪時(shí)間2023 年2 月10 日），未見(jiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

2 討 論

HFLT 由Marshall-Taylor 和Fanburg-Smith［2］于2000 年首先描述，第五版《WHO 軟組織與骨腫瘤分類》將其定義為生物學(xué)行為不確定，ICD-O 編碼為8811/1。

2.1 臨床表現(xiàn)及輔助檢查

臨床多見(jiàn)于中老年人，中位年齡為50 歲，女性多見(jiàn)，生長(zhǎng)緩慢，時(shí)有疼痛，好發(fā)于肢體遠(yuǎn)端軟組織，常見(jiàn)于踝和足部，尤其是腳背和腳踝附近［2-4］，少數(shù)病例可見(jiàn)于手及骨，近一半的病例有外傷或血管疾病史［5-6］。影像學(xué)檢查常顯示病灶邊界不清，T1～T2加權(quán)成像時(shí)，病灶以低信號(hào)為主，與脂肪病變類似，并可見(jiàn)廣泛的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的中等信號(hào)［7-8］。本例患者為中年男性，40 余年前發(fā)現(xiàn)腫瘤位于右足內(nèi)踝，最初黃豆大小，隨后逐漸長(zhǎng)大，包繞踝部，并向周圍組織延伸，MRI 上以低信號(hào)強(qiáng)度脂肪密度為主的腫塊，未見(jiàn)腫瘤侵犯骨組織。

2.2 病理特征

有文獻(xiàn)報(bào)道，HFLT 大體檢查切面呈棕褐色至黃色，呈膠狀或脂肪瘤樣外觀。顯微鏡下脂肪細(xì)胞和梭形細(xì)胞密切混合的生長(zhǎng)模式，梭形細(xì)胞呈片狀、束狀或漩渦狀排列。胞質(zhì)嗜酸性，細(xì)胞核圓形，染色質(zhì)細(xì)膩，無(wú)異型性及核分裂像。巨噬細(xì)胞和梭形細(xì)胞內(nèi)含多少不等的含鐵血黃素顆粒。部分區(qū)域可見(jiàn)多核巨細(xì)胞，背景中可見(jiàn)不同程度的反應(yīng)性炎癥細(xì)胞，包括肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞［6］。HFLT 免疫組化特征為梭形細(xì)胞CD34、Vimentin 陽(yáng)性，P63 陽(yáng)性率約60%～70%，也有梭形細(xì)胞表達(dá)CD68、溶菌酶的報(bào)道，不表達(dá)Calponin、β-Catenin、CD10、S-100、Desmin、SMA、CD117，Ki-67＜4%［6、9］，而本病例免疫組化P63 陰性，由于目前HFLT 文獻(xiàn)報(bào)道極少，P63 在HFLT 中的表達(dá)情況尚需更多的數(shù)據(jù)積累。

2.3 發(fā)病機(jī)制

HFLT 的發(fā)病機(jī)理尚不清楚，Marshall-Taylor 等［2］推測(cè)各種病因（外傷、靜脈曲張等）導(dǎo)致局部靜脈血液淤積，循環(huán)障礙，刺激病變組織過(guò)度增生而導(dǎo)致腫瘤形成。隨后，Michal 等［10］的研究也支持這個(gè)觀點(diǎn)。本例可見(jiàn)小到中等血管增生，充血，局部血管周圍可見(jiàn)出血及含鐵血黃素沉積明顯，并見(jiàn)炎細(xì)胞浸潤(rùn)，這種病理形態(tài)符合小血管損傷后改變，也支持上述觀點(diǎn)。

2.4 鑒別診斷

HFLT 需要與形態(tài)和結(jié)構(gòu)相似的軟組織腫瘤鑒別。腫瘤中梭形細(xì)胞成分為主時(shí)需要鑒別彌漫型腱鞘巨細(xì)胞腫瘤（色素性絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎）、隆突性皮膚纖維肉瘤、叢狀纖維組織細(xì)胞瘤等腫瘤；脂肪成分為主時(shí)需要與非典型脂肪瘤和梭形細(xì)胞脂肪瘤等脂肪源性腫瘤鑒別［11-12］。

2.4.1 彌漫型腱鞘巨細(xì)胞腫瘤 該病常發(fā)生于關(guān)節(jié)、腱鞘、滑膜等部位，可見(jiàn)含鐵血黃素沉積，炎細(xì)胞浸潤(rùn)，腫瘤常浸潤(rùn)脂肪組織，與HFLT 相似。但前者可見(jiàn)數(shù)量眾多的巨核細(xì)胞，免疫組化顯示腫瘤細(xì)胞表達(dá)CD68 等組織細(xì)胞標(biāo)記；HFLT 梭形細(xì)胞表達(dá)CD34，結(jié)合形態(tài)學(xué)及免疫組化特征可鑒別。

2.4.2 隆突性皮膚纖維肉瘤 尤其是色素性隆突性皮膚纖維肉瘤，可見(jiàn)多少不等散在分布色素細(xì)胞，與HFLT 易混淆。但前者好發(fā)于中青年，組織學(xué)特征是梭形細(xì)胞形成席紋狀排列，浸潤(rùn)脂肪組織，脂肪組織常常位于腫瘤邊緣，兩者之間無(wú)互相融合，且其色素顆粒是由黑色素細(xì)胞產(chǎn)生，而非含鐵血黃素顆粒沉積。

2.4.3 叢狀纖維組織細(xì)胞瘤 該病好發(fā)于兒童及青少年，常見(jiàn)于上肢，也可見(jiàn)于下肢。鏡下可見(jiàn)多結(jié)節(jié)或叢狀的生長(zhǎng)方式，腫瘤由3 種不同的細(xì)胞不同比例混合，即單核上皮樣組織細(xì)胞樣細(xì)胞、梭形（?。├w維母細(xì)胞和常見(jiàn)的破骨細(xì)胞型多核巨細(xì)胞，免疫組化梭形細(xì)胞部分表達(dá)SMA［13］，而HFLT 梭形細(xì)胞表達(dá)CD34 可以是鑒別的重點(diǎn)。

2.4.4 非典型性脂肪瘤樣腫瘤/高分化脂肪肉瘤該病發(fā)病年齡、部位及形態(tài)與HFLT 相似，尤其是硬化性脂肪肉瘤。鑒別要點(diǎn)是前者脂肪細(xì)胞大小不一，可見(jiàn)多少不等脂肪母細(xì)胞；梭形細(xì)胞有異型性，核深染，形態(tài)多樣。常表達(dá)MDM-2、CDK4、P16 等標(biāo)記且FISH檢測(cè)MDM-2基因突變。李霄等［14］研究發(fā)現(xiàn)，MDM2 在非典型性脂肪瘤樣腫瘤/高分化脂肪肉瘤基因擴(kuò)增的陽(yáng)性率為98.9%［14］。

2.4.5 梭形細(xì)胞脂肪瘤/多形性脂肪瘤 該病多見(jiàn)于中老年男性項(xiàng)部、背部，下肢少見(jiàn)。大體檢查可見(jiàn)境界清楚的纖維被膜，腫瘤由脂肪、梭形細(xì)胞及膠原束、黏液樣基質(zhì)組成。梭形細(xì)胞通常排列成波浪狀或平行狀；膠原束粗大、有折光、胞質(zhì)嗜酸；間質(zhì)可見(jiàn)黏液樣基質(zhì)及較多肥大細(xì)胞浸潤(rùn)，并可見(jiàn)花環(huán)樣細(xì)胞。雖然梭形細(xì)胞及花環(huán)樣細(xì)胞彌漫強(qiáng)表達(dá)CD34，但其特征性基因改變?yōu)?q14 及RB1 缺失［15］。

2.5 基因改變

HFLT 的細(xì)胞遺傳學(xué)研究［16-17］顯示腫瘤細(xì)胞基因改變包括二倍體核型伴有t（1；10）（p22-p31；q24-q25）平衡和不平衡易位、3p 缺失、3p11-p12 片段擴(kuò)增等基因改變。t（1；10） 基因易位導(dǎo)致TGFBR3基因和MGEA5基因內(nèi)部或附近發(fā)生斷裂，從而上調(diào)鄰近基因FGF8和NPM3轉(zhuǎn)錄；3p 片段擴(kuò)增包含VGLL3和CHMP2B基因，導(dǎo)致其表達(dá)增加。這些遺傳學(xué)改變?cè)贖FLT 發(fā)生發(fā)展中起重要作用，并可見(jiàn)于粘液炎性肌纖維母細(xì)胞肉瘤和多形玻璃樣變血管擴(kuò)張性腫瘤（pleomorphic hyalinizing angiectatic tumor，PHAT），提示這三種腫瘤在病因上存在一定的聯(lián)系。有觀點(diǎn)認(rèn)為這三種腫瘤屬于同一個(gè)腫瘤家族，分別代表同一類腫瘤的不同生長(zhǎng)階段，但此觀點(diǎn)尚存在爭(zhēng)議［18-19］。HFLT 被認(rèn)為是中間型腫瘤，但仍有極少量由先前存在HFLT/PHAT 引起的肉瘤的個(gè)別報(bào)道。有學(xué)者報(bào)道了1 例具有橫紋肌樣/上皮樣特征的SMARCA4-缺陷型未分化肉瘤，且通過(guò)形態(tài)學(xué)、免疫組化和分子遺傳學(xué)檢測(cè)確定該腫瘤由足部預(yù)先存在的HFLT/PHAT 引起［20］。

2.6 治療及預(yù)后

HFLT 絕大多數(shù)病例呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，可局部復(fù)發(fā)（復(fù)發(fā)率高達(dá)50%），但不發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，屬于中間型局部侵襲性腫瘤。有效的治療方法是將腫瘤整體切除。發(fā)生在骨骼中的腫瘤，需完全刮掉腫瘤組織。對(duì)任何可能存活的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行滅活治療，以減少?gòu)?fù)發(fā)的機(jī)會(huì)［6、21］。

總之，病理醫(yī)師必須仔細(xì)觀察腫瘤不同切面并充分取材，同時(shí)結(jié)合腫瘤的好發(fā)年齡和部位、組織學(xué)特征、免疫表型及特殊染色，做出準(zhǔn)確診斷。該腫瘤顯微鏡下呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)方式，如果不能完全切除，易于復(fù)發(fā)，但不發(fā)生轉(zhuǎn)移。正確診斷、認(rèn)識(shí)這種腫瘤，對(duì)臨床醫(yī)師制定適當(dāng)?shù)闹委煼绞骄哂兄匾饬x。

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