急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征的藥物治療研究進展

韓瑞麗,宋士更,徐杰（天津市泰達醫(yī)院,天津 300457）

急性肺損傷（acute lung injury，ALI）/急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）會嚴重威脅患者的生命安全，由于目前臨床醫(yī)學對于ALI/ARDS的發(fā)病機理尚未有完全清晰、明確的論斷，而且也缺少特效療法與特效藥物，因此，ALI/ARDS的臨床病死率極高，已經成為引起急危重癥患者死亡的重要疾病。盡管在數十年的臨床醫(yī)學研究中，針對ALI/ARDS的臨床治療干預已經取得了顯著成果，尤其在ALI/ARDS的發(fā)病機制、診斷檢查、治療手段等方面有了諸多新的進展，確立了以藥物治療以及機械通氣等比較有效的治療手段。但需要注意的是，當前針對ALI/ARDS尚無特效藥及特效療法，難以從根本上實現完全康復性治療，這也是ALI/ARDS患者死亡率始終居高不下的主要原因。為此，近幾年圍繞如何通過藥物治療手段使ALI患者的病情得到有效改善，避免其在短時間內發(fā)展成為ARDS，已成為臨床醫(yī)學在藥物治療ALI/ARDS方面的重要研究內容。

1 急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征（ALI/ARDS）

ALI/ARDS的臨床致病因素較多，簡單來說，ALI是引起患者呼吸窘迫的前期階段，而ARDS則是ALI病情快速發(fā)展的嚴重進展階段，一旦ALI患者的病情發(fā)展至ARDS階段，則患者在臨床上便會出現嚴重低氧血癥和呼吸極度困難窘迫等病癥表現。從目前臨床醫(yī)學診療的實際情況來看，當ALI患者的致病因素越多，或者當前同時存在多個危險因素，如果危險因素得到有效控制的時間越晚，那么患者ALI進展成為ARDS的可能性也就越高。ALI/ARDS的臨床死亡率極高，通常情況下，ALI/ARDS的死亡率會維持在25%-50%，隨著病情的逐漸發(fā)展，藥物治療效果逐漸下降，患者的死亡率也會隨之上升[1]。

ALI/ARDS的致病因素主要分為直接損傷和間接損傷兩大類，前者主要集中在以下幾個方面：比如，肺部嚴重感染、肺部挫傷、淹溺（羊水）誤吸、誤吸有毒有害氣體、創(chuàng)傷（脂肪和羊水栓塞）等方面，而后者主要集中在：膿毒血癥、感染性（出血性）休克、肺外創(chuàng)傷、中毒、急性胰腺炎、藥物作用（藥物過量）等多個方面。從當前臨床醫(yī)學上對ALI/ARDS的致病因素分析后可以發(fā)現，創(chuàng)傷、感染以及休克是引起ALI/ARDS的主要因素，可以占全部ALI/ARDS患者致病因素的近八成左右。比如，臨床上的嚴重肝功異常、尿毒癥、糖尿病酮中毒、急性胰腺炎等疾病都可能引起ALI/ARDS。

有大量臨床醫(yī)學研究表明，在ALI/ARDS致病因素的直接損傷方面，肺炎的致病概率相對更高，比如，病毒性肺炎、細菌性肺炎等都有可能引起患者出現ALI/ARDS。除此之外，淹溺（羊水）誤吸、肺部挫傷也是引起ALI/ARDS的主要因素。而在間接因素方面，膿毒血癥的致病因素相對更高。此外，海洛因等藥物也有可能引起ALI/ARDS的發(fā)生。從整體上來看，膿毒血癥與病毒（細菌）性肺炎是導致患者出現ALI/ARDS最為重要的因素，除了上述幾點，糖尿病酮中毒、器官移植也有可能導致ALI/ARDS的發(fā)生，因此，應當對這部分患者提高臨床治療干預效果，預防ALI/ARDS的發(fā)生[2]。

2 急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征的藥物治療研究

2.1 抗炎藥物治療 在ALI/ARDS疾病的臨床治療中，最為基礎且關鍵、有效的手段就是抗炎治療，抑制ALI/ARDS患者肺部炎癥反應，阻止ALI/ARDS患者肺部炎癥細胞的釋放，這樣便能夠起到消除炎癥的治療目標。目前在ALI/ARDS的臨床抗炎藥物治療中，大多以糖皮質激素、他汀類藥物、前列腺素E1以及酮康唑方面藥物為主，不同類型的藥物在抗炎方面有著不同的療效，這就需要根據患者的病情以及藥物耐受情況靈活進行選擇[3]。

2.1.1 糖皮質激素 肺部炎癥是ALI/ARDS患者臨床病癥的重要表現之一，當ALI/ARDS患者的肺部組織出現炎癥反應時，肺部炎癥細胞會大量釋放，破壞肺部組織細胞的平衡性與穩(wěn)定性，如果大量肺泡上皮細胞及毛細血管內皮細胞損傷，便有可能引起一系列不良反應。為了改善ALI/ARDS患者肺部炎癥情況，抑制炎癥細胞的釋放，可以選擇使用糖皮質激素類藥物，不僅能修復受損的肺泡上皮細胞以及毛細血管內皮細胞，還能夠減少細胞的損傷，避免肺部炎癥反應進一步發(fā)展，減少ALI/ARDS患者肺部感染性休克等危險情況的發(fā)生概率[4]。

盡管糖皮質激素在治療ALI/ARDS患者肺部炎癥反應方面有理論性操作可能，但從臨床治療效果的反饋數據資料來看，治療效果并未達到預期標準，而且此類藥物還有可能受到患者其他基礎性疾病的限制，比如，糖尿病、肺結核等，如果使用糖皮質激素，則存在加重患者原有疾病的可能性。此外，在ALI/ARDS疾病發(fā)展的哪個階段、具體使用多少劑量的糖皮質激素以及用藥療程持續(xù)多久，目前臨床醫(yī)學上并未有具體定論。例如，有臨床醫(yī)學試驗研究證明，對ALI/ARDS患者延長使用糖皮質激素，有可能提高ALI/ARDS患者生存概率，但也有部分數據證明，延長糖皮質激素的給藥時間，并不能延長ALI/ARDS患者的生存時間，甚至有可能導致ALI/ARDS患者的病情加重。因此，在ALI/ARDS患者的臨床抗炎治療中，并不會大力推薦采用糖皮質激素抗炎治療方案[5]。

2.1.2 他汀類藥物 從臨床醫(yī)學角度來看，他汀類藥物不但具有降脂作用，而且在抗炎方面也有著突出療效，因此，有很多ALI/ARDS臨床治療方案選擇加入他汀類藥物，這主要是為了發(fā)揮此類藥物的抗炎、抗氧化、抑制細胞凋亡等作用，從而改善ALI/ARDS患者的肺部損傷情況，比如，肺泡上皮細胞和肺血管內皮細胞功能受損、肺水腫等。有臨床醫(yī)學試驗研究表明，在對ALI/ARDS患者使用他汀類藥物時，能夠顯著提高患者的存活率，但這種臨床試驗研究結果存疑，主要是有部分臨床醫(yī)學研究報道證明，他汀類藥物在縮短ALI/ARDS患者機械通氣時間方面并無明顯作用，而且對于病情較為嚴重、年齡在70歲以上的ALI/ARDS患者群體來說，他汀類藥物降低死亡率的臨床數據仍然有待研究[6]。

2.2 抗氧化治療 在對ALI/ARDS患者進行臨床治療時，可以采用抗氧化治療，能夠有效抑制病情的持續(xù)發(fā)展，降低ALI/ARDS臨床死亡率，比如，N-乙酰半胱氨酸、硫辛酸等藥物均能夠起到一定治療效果。之所以需要對ALI/ARDS患者采取抗氧化治療，主要是由于ALI/ARDS患者肺部出現損傷后，炎癥反應會破壞肺部組織原有的代謝平衡關系，導致炎癥反應的代謝能力明顯提升，肺部抗氧化能力大幅降低，這也是引起ALI/ARDS患者肺部組織細胞受損的重要因素。為此，需要通過對患者進行抗氧化治療，平衡肺部組織代謝關系，抑制炎癥反應，提高ALI/ARDS患者的紅細胞數量，增強肺部組織的抗氧化能力。這樣便可以改善ALI/ARDS患者的臨床不良癥狀，比如呼吸困難、低血氧等病癥表現，從而促進受損的肺部組織功能恢復，降低ALI/ARDS患者的死亡率。有臨床醫(yī)學研究表明，大劑量氨溴索在治療ALI/ARDS方面有一定療效，能夠對肺部組織細胞以及肺表面活性物質起到一定抗氧化作用。但這種臨床試驗結論尚無明確定論，相關臨床醫(yī)學試驗研究數據仍然缺失[7]。

2.3 血管活性藥物治療 在對ALI/ARDS患者給予血管活性藥物治療時，可以采用一氧化氮或者前列腺素E1等相關藥物。一氧化氮能夠增加ALI/ARDS患者的肺泡通氣量以及肺部血流量，這對于緩解和治療ALI/ARDS患者的臨床病癥有著積極作用，尤其可以改善ALI/ARDS患者存在的呼吸窘迫問題，但并未發(fā)現一氧化氮在降低ALI/ARDS患者臨床死亡率方面有著積極作用。而且在采用一氧化氮治療時，還需要避免患者出現一氧化氮中毒情況，預防ALI/ARDS患者出現高鈣血紅蛋白血癥等不良反應。前列腺素E1在ALI/ARDS臨床治療中的應用，主要是為了發(fā)揮出其擴張支氣管的作用，在此藥物作用下可以改善ALI/ARDS患者的通氣血流比值，這樣便可以有效緩解ALI/ARDS患者的各項生命體征，尤其能夠降低肺動脈高壓[8]。此外，前列腺素E1的藥物安全性相對較高，通常情況下，患者不會出現藥物中毒。但由于目前臨床醫(yī)學上對于前列腺素E1的實際效果報告并不明確，也有很多研究報告證明，前列腺素E1在治療ALI/ARDS方面并無確切的療效[9]。

2.4 抗凝、纖溶藥物治療 ALI/ARDS患者在病情逐漸發(fā)展過程中，有可能出現凝血功能、纖溶系統(tǒng)功能異常情況，為此，必須采取積極有效的抗凝、纖溶治療，促進ALI/ARDS患者的凝血、纖溶系統(tǒng)逐漸趨于平衡[10]。ALI/ARDS患者之所以需要接受抗凝、纖溶治療，主要是由于在肺部炎癥反應等不良反應的影響下，ALI/ARDS患者極易出現肺部血栓以及肺泡纖溶功能異常等現象，ALI/ARDS患者肺泡出現高凝情況是導致病情加重甚至出現死亡的重要誘因。目前有臨床醫(yī)學試驗研究表明，對ALI/ARDS患者給予活化蛋白C進行治療時，能夠有效應對膿毒血癥等嚴重病癥，從而降低ALI/ARDS患者的膿毒血癥及其相關疾病引起的臨床死亡風險。而且在給予ALI/ARDS患者抗凝、纖溶藥物治療時，還可以起到一定的抗炎作用[11]。但目前抗凝、纖溶藥物治療ALI/ARDS的相關臨床研究數據，并未證實可以明顯降低ALI/ARDS患者的臨床死亡率。此外，在對ALI/ARDS患者給予其他類型的抗凝、纖溶藥物后，并未對提高患者康復率方面產生比較明顯的積極作用[12]。

2.5 其他治療方案 在對ALI/ARDS患者進行臨床藥物治療時，還可以選擇采用液體管理治療方式，盡管有臨床醫(yī)學試驗研究數據表明，液體管理治療方式具有一定療效，比如，可以改善ALI/ARDS患者的血氧指數，縮短住院時間，但在實際臨床應用過程中卻存在諸多爭議，具體療效仍然需要進一步驗證。而且對于患有低血壓或者存在ALI/ARDS休克等病癥問題的患者來說，液體管理的治療方案并不適用。對于存在ALI/ARDS膿毒血癥的患者，在ALI/ARDS的早期階段給予液體管理治療方案可以有效降低ALI/ARDS患者的臨床死亡率[13]。

中醫(yī)藥領域對于ALI/ARDS的臨床治療也有著積極作用。從中醫(yī)辨證角度來看，ALI/ARDS歸屬于“喘證”、“結胸”等證屬。在采用中醫(yī)藥方案治療時，可以考慮從治療ALI/ARDS患者“正氣不足、熱毒內陷”等方面入手，利用具有清熱解毒、活血化瘀功效的藥物。積雪草苷、丹參酮ⅡA等藥物對于抑制ALI/ARDS患者肺部炎癥反應、修復受損的肺部肺泡上皮細胞及毛細血管內皮細胞有著積極作用[14]。

3 討論

臨床醫(yī)學對于ALI/ARDS的藥物治療可選方案較多，很多藥物均可以起到抗炎、修復肺部細胞等功效，也能夠在短期內改善ALI/ARDS患者的臨床病癥表現。但目前的藥物治療方案對于降低ALI/ARDS患者死亡率方面仍然缺少完善的數據支撐，藥物治療ALI/ARDS依舊有很多內容需要深入研究。