一年只需打一針的抗骨質(zhì)疏松藥物
——唑來膦酸

張歡,那開憲（.北京市朝陽區(qū)小紅門社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心,北京 00023;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院,北京 00020）

原發(fā)性骨質(zhì)疏松為一種臨床常見的代謝性骨病，主要與骨量丟失、骨量降低、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞導(dǎo)致的骨脆性增加有關(guān)，患者常出現(xiàn)不同程度的腰酸背痛、周身酸痛、脊柱變形、骨折等癥狀，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量。臨床研究表明，長期服用骨質(zhì)疏松癥藥物，如阿侖膦酸鹽/利塞膦酸鹽等，可將骨折后死亡風(fēng)險(xiǎn)降低17%-22%。臨床常采用抑制骨吸收和促進(jìn)骨形成的藥物來治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松，雖能在一定程度上改善患者的臨床癥狀，但導(dǎo)致不良反應(yīng)明顯增加，難以達(dá)到預(yù)期的治療效果。唑來膦酸屬于一種特異性二膦酸化合物，能選擇性作用于人體骨骼系統(tǒng)，抑制破骨細(xì)胞活性，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，從而恢復(fù)機(jī)體骨量。碳酸鈣D3是一種營養(yǎng)補(bǔ)充劑，能夠補(bǔ)充鈣質(zhì)和維生素，維持人體正常的骨骼系統(tǒng)細(xì)胞膜功能，可用于治療和預(yù)防原發(fā)性骨質(zhì)疏松，是骨質(zhì)疏松癥的基礎(chǔ)用藥。

病例

劉女士，72歲，患糖尿病20年，一直服用二甲雙胍、阿卡波糖、吡格列酮治療，血糖控制滿意。3年前因腰部疼痛，到某大醫(yī)院骨科看病，診斷為骨質(zhì)疏松癥、第二腰椎壓縮性骨折。醫(yī)生建議其行手術(shù)治療，由于劉女士害怕手術(shù)，便選擇行保守治療，但效果較差，稍微活動(dòng)后仍感到腰疼，于是其到骨科住院行腰椎骨水泥成形術(shù)，術(shù)后腰疼緩解。住院期間做雙能X線骨密度檢查，提示其患有重度骨質(zhì)疏松癥，術(shù)后一直服用骨化三醇、阿侖膦酸鈉治療。近年來，劉女士感到全身關(guān)節(jié)疼痛，先后到過多家醫(yī)院就診，排除自身免疫性疾病，仍考慮全身疼痛與骨質(zhì)疏松有關(guān)，骨科醫(yī)生給予劉女士肌內(nèi)注射鮭魚降鈣素注射液治療后，其全身關(guān)節(jié)疼痛有所緩解。骨科醫(yī)生建議她行唑來膦酸治療，并告訴她這個(gè)藥物的好處是打一針管一年，一共打三次，每年一次，是目前治療骨質(zhì)疏松癥效果最好的藥物，而且還有止痛作用。劉女士及其家人同意醫(yī)生建議，行唑來膦酸治療。醫(yī)生收劉女士住院，給劉女士進(jìn)行肝腎功能、電解質(zhì)、血常規(guī)等相關(guān)檢查，均未見異常，住院第三天給予劉女士靜脈滴注生理鹽水500ml水化后，靜脈滴注唑來膦酸注射液（100ml:5mg），歷時(shí)20分鐘。自從接受唑來膦酸治療后，劉女士全身關(guān)節(jié)疼痛明顯好轉(zhuǎn)，各項(xiàng)體征恢復(fù)良好。

骨質(zhì)疏松癥是嚴(yán)重危害人類健康的常見疾病

骨質(zhì)疏松癥（OP）是一種以骨量低、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞而導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病，可發(fā)生于任何年齡，但多見于絕經(jīng)后女性和老年男性。隨著我國人口老齡化加劇，骨質(zhì)疏松癥患病率快速攀升，已成為重要的公共健康問題。根據(jù)流行病學(xué)資料估算，目前我國骨質(zhì)疏松癥患病人數(shù)約為9千萬，其中女性約7千萬人。我國是世界上老年人口絕對(duì)數(shù)最大的國家，目前60歲以上人口已超過2.1億，65歲以上人口近1.4億，我國50歲以上人群的骨質(zhì)疏松癥患病率男性為14.4%，女性為20.7%。骨質(zhì)疏松性骨折的危害巨大，是老年患者致殘和致死的主要原因之一，發(fā)生髖部骨折后1年之內(nèi)，20%患者會(huì)死于各種并發(fā)癥，約50%患者會(huì)致殘，生活質(zhì)量明顯下降。我國骨質(zhì)疏松癥的患病率高，危害極大，但公眾對(duì)骨質(zhì)疏松癥的知曉率及診斷率仍然很低，分別僅為7.4%和6.4%，甚至在脆性骨折發(fā)生后骨質(zhì)疏松癥的治療率也僅為30%。我國骨質(zhì)疏松癥的防治面臨患病率高，但知曉率、診斷率、治療率低的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。同時(shí)，我國骨質(zhì)疏松癥診療水平在地區(qū)間和城鄉(xiāng)間尚存在明顯差異。

雙膦酸鹽是臨床應(yīng)用最為廣泛的抗骨質(zhì)疏松癥藥物

雙膦酸鹽為焦膦酸鹽的穩(wěn)定類似物，其特征為含有P-C-P基團(tuán)，屬于第三代雙膦酸鹽類藥物，具有很強(qiáng)的骨結(jié)合力和抑制骨吸收的作用，是目前臨床上最常用的抑制骨吸收藥物。它主要通過抑制破骨細(xì)胞活性、促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡，抑制骨吸收，減少骨量丟失，從而起到增加骨量和改善骨質(zhì)疏松的作用。靜脈注射后可以優(yōu)先到達(dá)骨代謝活躍的部位（即高骨轉(zhuǎn)化部位），通過對(duì)破骨細(xì)胞的抑制，強(qiáng)力抑制骨吸收，它也是目前效力最強(qiáng)、作用最持久的雙膦酸鹽類抗骨質(zhì)疏松藥物。研究證實(shí)，雙膦酸鹽可增加骨質(zhì)疏松癥患者腰椎和髖部骨密度，降低發(fā)生椎體、非椎體和髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)。唑來膦酸被我國CFDA批準(zhǔn)用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和Paget's（變形性骨炎）骨病，國外一些國家還批準(zhǔn)其用于治療男性骨質(zhì)疏松癥和糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥。臨床研究顯示，唑來膦酸能明顯改善骨密度，降低患者骨折風(fēng)險(xiǎn)，是目前臨床應(yīng)用最廣泛、療效最確切的抑制骨吸收的藥物之一。唑來膦酸一次給藥后效果可以維持一年，在這期間應(yīng)持續(xù)補(bǔ)充鈣劑和維生素D，建議每天補(bǔ)充鈣劑1000mg、維生素D800-1200U，如老年患者或肝腎功能不全，可選用活性維生素D制劑（阿法骨化醇、骨化三醇等）。

唑來膦酸有哪些不良反應(yīng)

唑來膦酸的不良反應(yīng)與其他雙膦酸鹽類藥物報(bào)告的不良反應(yīng)相似，約在1/3的患者中出現(xiàn)。最常見的不良反應(yīng)是流感樣癥狀（約9%），其他的還包括骨痛（9.1%）、發(fā)熱（7.2%）、疲乏（4.1%）、寒戰(zhàn)（2.9%）、關(guān)節(jié)痛和肌痛（約3%）、關(guān)節(jié)炎及繼發(fā)的關(guān)節(jié)腫脹。這些反應(yīng)通常發(fā)生于給藥后3天內(nèi)，為急性期反應(yīng)，且癥狀多為輕度和一過性的，多在三天內(nèi)就消退，如果不能緩解，可服用非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥對(duì)癥治療。此外，患者還可能發(fā)生低鈣血癥（約3%）和抽筋。血鈣在機(jī)體中受多種激素調(diào)控保持穩(wěn)定，但骨質(zhì)疏松患者骨量存在明顯下降，血鈣水平常不穩(wěn)定。唑來膦酸給藥后24h內(nèi)61%的藥物會(huì)迅速與骨結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞活性，同時(shí)也抑制了甲狀旁腺激素（PTH）刺激破骨細(xì)胞溶解骨質(zhì)作用，繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)，導(dǎo)致血鈣水平降低，可能會(huì)引發(fā)頭痛、肌肉酸痛、關(guān)節(jié)痛等輕度不良反應(yīng)。

不常見的不良反應(yīng)包括：①胃腸道不良反應(yīng)：少數(shù)患者應(yīng)用唑來膦酸后可能會(huì)發(fā)生輕度胃腸道反應(yīng)，如惡心（5.8%）和嘔吐（2.6%）。建議有活動(dòng)性胃及十二指腸潰瘍、反流性食道炎、功能性食管活動(dòng)障礙者慎用。②腎功能損傷：唑來膦酸進(jìn)入人體后，約60%以原形從腎臟排泄，對(duì)腎上皮細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性效應(yīng)，從而影響了腎細(xì)胞的活性。臨床發(fā)現(xiàn)，患者在應(yīng)用唑來膦酸后可出現(xiàn)一過性血肌酐增高現(xiàn)象，并認(rèn)為肌酐清除率是用藥后評(píng)估腎功能的重要指標(biāo)。故每次給藥前應(yīng)檢測腎功能，肌酐清除率＜35mL/min的患者禁用。應(yīng)用時(shí)盡可能充分水化，靜脈輸注唑來膦酸的時(shí)間應(yīng)不少于15min。如果本品的輸注時(shí)間少于15min，肌酐升高的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加一倍。③頜骨壞死（ONJ）：雙膦酸鹽相關(guān)的ONJ罕見，患有嚴(yán)重口腔疾病或需接受牙科手術(shù)的患者不建議使用此類藥物。④非典型性股骨骨折（AFF）：即在低暴力下發(fā)生在股骨小轉(zhuǎn)子到股骨髁上之間的骨折，保守治療骨折難以有效愈合，常需要進(jìn)行髓內(nèi)釘固定。AFF發(fā)生率相當(dāng)?shù)?，其發(fā)生可能與應(yīng)用唑來膦酸藥物療程時(shí)長有關(guān)，對(duì)于應(yīng)用超過3年以上的患者，一旦出現(xiàn)大腿或者腹股溝部位疼痛，應(yīng)行雙側(cè)股骨正、側(cè)位X線片檢查，明確是否存在AFF；核素骨掃描或MRI均有助于AFF的確診。一旦發(fā)生AFF，應(yīng)立即停用唑來膦酸，停藥后AFF風(fēng)險(xiǎn)迅速下降。

唑來膦酸應(yīng)用時(shí)要注意的問題

臨床上應(yīng)用唑來膦酸時(shí)要注意以下情況：①輸注唑來膦酸前，應(yīng)該檢查腎功能及電解質(zhì)（尤其是血鈣）等指標(biāo)。如果存在重度腎功能不全或低鈣血癥，需糾正以后再應(yīng)用。②給藥前、后需要充分水化。治療前以0.9%氯化鈉注射液500ml勻速滴入（60滴/min），治療完畢后再次給予0.9%氯化鈉注射液500ml緩慢勻速滴入。此外，用藥當(dāng)天要叮囑患者多喝水。由于唑來膦酸主要由腎臟進(jìn)行排泄，因此過快滴注會(huì)引起腎功能改變或急性腎功能損傷。水化治療可以增加腎血流量，降低腎血管收縮程度，減少腎臟中代謝物的通過，降低代謝物在腎臟的濃度，從而保護(hù)腎臟功能、減輕藥物不良反應(yīng)。③嚴(yán)格控制靜脈滴注的劑量和時(shí)間，100ml唑來膦酸注射液滴注時(shí)間不得少于15min。④唑來膦酸不能和鈣劑同時(shí)使用，建議至少相隔2小時(shí)。因?yàn)檫騺盱⑺崮芎外}劑或其他二價(jià)離子形成絡(luò)合物而發(fā)生沉淀。⑤輸注唑來膦酸后，部分患者會(huì)出現(xiàn)一過性發(fā)熱及骨骼肌肉疼痛。可以在治療前預(yù)防性地口服非甾體抗炎藥（撲熱息痛、布洛芬、塞來昔布等），以減輕此類癥狀。⑥為避免在唑來膦酸輸注以后引起低鈣血癥和抽筋，需要在注射前后適量補(bǔ)充鈣和維生素D。⑦輸注唑來膦酸期間以及其后，患者要格外注意口腔衛(wèi)生，避免拔牙、植牙等口腔手術(shù)。⑧治療前應(yīng)進(jìn)行妊娠狀態(tài)檢查。孕婦禁用。⑨不同規(guī)格的唑來膦酸在適應(yīng)證及用法上是有區(qū)別的，唑來膦酸有“4mg:100mL”和“5mg:100mL”兩種規(guī)格，不同規(guī)格的唑來膦酸臨床適應(yīng)證和用法是不同的。4mg的唑來膦酸在我國被批準(zhǔn)僅用于治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛或者高鈣血癥，成人每次4mg（1支），每3-4周1次，靜脈滴注；5mg的唑來膦酸在我國獲批用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和Paget's骨病，每年靜脈滴注1次，連續(xù)3年，共3次用藥。因此，臨床醫(yī)生在開具唑來膦酸時(shí)，應(yīng)結(jié)合患者疾病選用合適的劑量規(guī)格。

長期應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物（BPs）必須遵循藥物假期法則

國內(nèi)外骨質(zhì)疏松癥（OP）防治指南中，雙膦酸鹽類藥物（BPs）均被列為OP及其骨折防治的一線用藥。規(guī)范的BPs治療不僅能有效增加骨量，而且可顯著降低骨折發(fā)生率。BPs臨床療效的獲得與其治療的依從性和長期使用中的藥物假期密切相關(guān)。所謂藥物假期，即OP患者口服BPs治療5年后或靜脈BPs治療3年后，可考慮停藥一段時(shí)間，形成一個(gè)藥物假期。藥物假期僅適用于雙膦酸鹽類藥物，旨在減少雙膦酸鹽類藥物長期應(yīng)用可能出現(xiàn)的潛在不良反應(yīng)，如AFF或ONJ。因?yàn)榧韧芯堪l(fā)現(xiàn)：BPs治療3-5年后，繼續(xù)使用未發(fā)現(xiàn)額外的收益；延長BPs的使用又可能會(huì)增加不良事件的發(fā)生率。雙膦酸鹽類藥物半衰期長，作用持久?？诜p膦酸鹽類藥物治療的患者，在藥物治療5年后，若骨折風(fēng)險(xiǎn)不高（如全髖部或股骨頸骨密度T值＞-2.5SD且治療期間未再發(fā)生骨折），可考慮進(jìn)入藥物假期；若骨折風(fēng)險(xiǎn)仍較高，則治療可適當(dāng)延長至10年；對(duì)于極高骨折風(fēng)險(xiǎn)患者，可以酌情延長治療時(shí)間，然后再考慮是否進(jìn)入藥物假期。對(duì)于唑來膦酸，高骨折風(fēng)險(xiǎn)患者治療3年，若骨折轉(zhuǎn)為低風(fēng)險(xiǎn)（如全髖部或股骨頸骨密度T值＞-2.5SD且治療期間未再發(fā)生骨折），可考慮進(jìn)入藥物假期；若極高骨折風(fēng)險(xiǎn)患者，可持續(xù)治療6年，再酌情考慮進(jìn)入藥物假期。若雙膦酸鹽類藥物治療已達(dá)到最大療程，但患者骨折風(fēng)險(xiǎn)依然很高，可給予其他機(jī)制類抗骨質(zhì)疏松癥藥物序貫治療，如特立帕肽或羅莫佐單抗。有關(guān)“藥物假期”，我國指南推薦如下：對(duì)于口服雙膦酸鹽類藥物治療5年的患者，如果骨折風(fēng)險(xiǎn)不高（T值＞-2.5SD，或無骨折）則考慮藥物假期；如果骨折風(fēng)險(xiǎn)依然較高，則繼續(xù)下一個(gè)5年的治療。對(duì)于靜脈給予雙膦酸鹽類藥物，高骨折風(fēng)險(xiǎn)患者治療3年后考慮藥物假期；對(duì)于極高骨折風(fēng)險(xiǎn)患者，骨折風(fēng)險(xiǎn)不再處于高水平時(shí)，再繼續(xù)治療直至6年后考慮藥物假期。若藥物假期期間，骨折風(fēng)險(xiǎn)升高，骨密度降低超過DXA測定的最小有意義變化值以及BTMs升高，可考慮結(jié)束藥物假期，繼續(xù)抗骨質(zhì)疏松治療。