觀察達(dá)格列凈對2型糖尿病患者的作用和血尿酸的影響

李穎，梁澤容

重慶市紅十字會醫(yī)院（江北區(qū)人民醫(yī)院）內(nèi)分泌科，重慶 400020

糖尿病發(fā)病率逐年增加，據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會估計，2040年全球糖尿病患者將達(dá)6.42億。尿酸是人類嘌呤化合物的終末代謝產(chǎn)物，嘌呤代謝紊亂可導(dǎo)致高尿酸血癥。有研究顯示，2型糖尿病是高尿酸血癥的危險人群，高尿酸血癥可加重2型糖尿病患者的代謝紊亂，同時也可促進(jìn)2型糖尿病微血管及大血管并發(fā)癥發(fā)生及發(fā)展[1]，降低血尿酸（serum uric acid,SUA）水平將使2型糖尿病患者獲益良多。既往使用的降糖藥物或降SUA藥物都不能兼顧降糖的同時降低SUA水平，鈉-糖共轉(zhuǎn)運蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2, SGLT2）抑制劑通過抑制表達(dá)在腎臟近端小管刷狀緣的SGLT2[2],抑制葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄而降低血糖。多個研究顯示SGLT2抑制劑不僅可以降低血糖、減輕體質(zhì)量等，還可以減少蛋白尿延緩腎臟病進(jìn)展等，最近還有研究顯示它還可以降低SUA而減少痛風(fēng)發(fā)生[3-4]。達(dá)格列凈是SGLT2抑制劑代表藥物之一，本研究將達(dá)格列凈用于治療2020年4月—2021年10月重慶市紅十字會醫(yī)院（江北區(qū)人民醫(yī)院）內(nèi)分泌門診收治的102例2型糖尿病患者12周，觀察對2型糖尿病患者的作用及對SUA的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院內(nèi)分泌門診102例2型糖尿病患者為研究對象，男38例，女64例；平均年齡（58.57±10.341）歲。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)WHO診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)已診斷為2型糖尿病患者；②35歲≤年齡≤75歲患者；③糖化血紅蛋白6.5%~9.0%患者；④肝腎功能正?；颊撸虎菸词褂美騽┖陀绊慡UA的藥物患者；⑥入選前未使用過SGLT2抑制劑患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病或其他繼發(fā)性糖尿病患者；②急性并發(fā)癥，如酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)、低血糖癥、乳酸酸中毒患者；③嚴(yán)重缺氧和各種感染性疾病患者；④心臟、肝臟、腎臟疾病患者；⑤懷孕或哺乳期婦女；⑥高血壓患者；⑦根據(jù)藥品說明書，存在任何達(dá)格列凈的禁忌證患者。

1.3 方法

①所有患者在原有降糖藥物治療基礎(chǔ)上，接受達(dá)格列凈（國藥準(zhǔn)字HJ20170119；規(guī)格：10 mg）治療，1次/d，10 mg/次，晨口服，連續(xù)治療12周，所有患者均配合運動治療和飲食控制。

②按照SUA<300 μmol/L、300~<400 μmol/L、400~500 μmol/L、>500 μmol/L進(jìn)行分組，分為ABCD4組，比較4組一般生化指標(biāo)、達(dá)格列凈治療前后相關(guān)指標(biāo)及SUA差值。

1.4 觀察指標(biāo)

所有患者治療前后均隔夜空腹12 h，專人測量體質(zhì)量、腰圍和血壓，采集靜脈空腹血，進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)檢測，主要包括空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）、餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose, 2 hPG)、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c, HbA1c）、血肌酐（serum creatinine,SCr）、SUA、膽固醇（cholesterol, TC）、三酰甘油（triglyceride, TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol, HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol, LDL-C）；留取24 h尿液檢測24 h尿尿酸，留取隨機(jī)尿測定尿微量白蛋白/肌酐（urinary albumin/creatinine ratio,UACR）；MDRD公式計算估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）。

1.5 統(tǒng)計方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料符合正態(tài)分布，以（）表示，進(jìn)行t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者治療前后各項指標(biāo)比較

治療后12周，患者體質(zhì)量、腰圍、SBP、DBP、UACR、eGFR、TG、TC、LDL-C均低于治療前，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），F(xiàn)PG，2 hPG、HbA1c、SUA均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），24 h尿尿酸、SCr和HDL-C高于治療前，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 患者治療前后各項指標(biāo)比較()

表1 患者治療前后各項指標(biāo)比較()

項目體質(zhì)量（kg）腰圍（cm）FPG（mmol/L）2 hPG（mmol/L）HbA1c（%）SUA（μmol/L）24 h尿尿酸（μmol/24 h）SBP（mmHg）DBP（mmHg）SCr（μmol/L）UACR（μg/mgCr）eGFR（mL/min/1.73 m2）TC（mmol/L）TG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）治療前（n=102）63.120±12.026 88.310±8.690 7.790±1.804 10.657±3.033 7.439±0.884 335.330±84.393 1795.070±162.150 130.950±12.342 81.920±8.757 65.190±17.533 156.160±37.217 98.640±29.620 4.260±1.024 4.430±2.324 1.140±0.346 2.840±0.829治療后（n=102）61.530±11.957 86.210±8.391 7.160±1.326 9.363±2.152 6.745±0.727 304.110±92.868 1831.170±158.610 128.280±13.031 80.030±9.070 66.730±25.188 114.250±24.703 97.290±27.680 4.080±1.069 1.930±1.831 1.220±0.413 2.700±0.876 t值0.946 1.762 2.875 3.515 6.124 2.513-1.607 1.501 1.516-0.507 2.513 0.337 1.271 1.083-1.470 1.231 P值0.345 0.080 0.005 0.001<0.001 0.013 0.110 0.135 0.131 0.613 0.345 0.737 0.205 0.280 0.143 0.220

2.2 4組患者一般生化指標(biāo)比較

4組間年齡、FPG、2 hPG、SBP、DBP、UACR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；隨基線SUA水平越高，體質(zhì)量、腰圍、SCr呈上升趨勢，24 h尿尿酸呈下降趨勢。其中B組和C組體質(zhì)量均高于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），其余各組體質(zhì)量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；B組、C組、D組腰圍均大于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），D組腰圍大于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；B組HbA1c高于A組、D組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；4組SUA和24 h尿尿酸比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；B組、C組、D組SCr均大于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；A組eGFR高于B組、C組、D組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；A組HDL-C高于D組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 4組患者一般生化指標(biāo)比較()

表2 4組患者一般生化指標(biāo)比較()

注：與A組比較，aP<0.05；與B組比較，bP<0.01；與C組比較，cP<0.05。

項目年齡體質(zhì)量（kg）腰圍（cm）FPG（mmol/L）2 hPG（mmol/L）HbA1c（%）SUA（μmol/L）24 h尿尿酸（μmol/24 h）SBP（mmHg）DBP（mmHg）SCr（μmol/L）UACR（μg/mgCr）eGFR（mL/min/1.73m2）TC（mmol/L）TG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）D組（n=19）58.57±10.341 81.600±23.394（98.000±10.607）ab 6.800±1.095 8.800±1.798（6.800±0.447）b（542.800±37.131）abc（1 530.000±34.641）abc 133.800±6.870 84.400±5.413（79.000±11.554）a 86.000±5.131（83.800±23.467）a 4.000±1.000 2.400±1.140（1.000±0.000）a 2.600±0.894 A組（n=28）58.370±7.956（57.740±8.396）bc（84.030±7.614）bc 7.430±1.754 10.171±2.955（7.257±0.780）b（248.430±31.743）bc（1 910.743±112.649）bc 126.510±14.238 79.940±9.302（53.770±9.242）bc 199.090±54.703（113.757±27.587）bc 4.230±1.031 1.630±1.060 1.290±0.458 2.910±0.853 B組（n=31）59.040±11.251（63.980±11.228）a（89.560±8.256）a 8.170±1.872 11.146±3.300（7.646±0.887）a（347.810±30.757）ac（1 785.292±144.485）ac 132.730±10.927 83.190±8.579（68.560±18.386）a 133.810±26.381（94.167±29.452）a 4.330±1.098 7.170±3.384 1.060±0.245 2.830±0.883 C組（n=24）59.930±9.555（67.000±9.323）a（91.290±7.300）a 7.790±1.718 10.857±2.316 7.414±1.083（435.710±23.229）ab（1 634.071±62.633）ab 133.500±8.582 81.140±7.902（77.210±16.725）a 150.500±17.996（81.000±20.332）a 4.210±0.802 2.790±1.477 1.070±0.267 2.790±0.579

2.3 4組患者達(dá)格列凈治療前后相關(guān)指標(biāo)比較

達(dá)格列凈治療后12周，4組24 h尿尿酸均較治療前增加，其中A組、B組治療前后24 h尿尿酸比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；達(dá)格列凈治療后12周，4組SUA均較治療前下降，其中A組、C組治療前后SUA比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；4組體質(zhì)量和腰圍均較治療前下降，其中A組、B組、C組3組治療前后體質(zhì)量、腰圍比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 4組患者達(dá)格列凈治療前后相關(guān)指標(biāo)比較()

表3 4組患者達(dá)格列凈治療前后相關(guān)指標(biāo)比較()

注：A組為SUA<300 μmol/L；B組為300~<400 μmol/L；C組為400~500 μmol/L；D組為>500 μmol/L。與治療前比較，*P<0.05。

項目體質(zhì)量（kg）腰圍（cm）24 h尿尿酸（μmol/24 h）SUA（μmol/L）D組（n=19）81.600±23.394 80.400±23.944 98.000±10.607 96.800±13.103 1 530.000±34.641 1 598.000±58.907 542.800±37.131 415.400±14.987時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后A組（n=28）57.740±8.396（56.340±8.684）*84.030±7.614（82.600±7.701）*1 910.743±112.649（1 936.543±111.846）*248.430±31.743（230.370±37.784）*B組（n=31）63.980±11.228（62.210±10.754）*89.560±8.256（86.900±7.689）*1 785.292±144.485（1 820.833±149.844）*347.810±30.757 330.130±83.638 C組（n=24）67.000±9.323（65.430±9.565）*91.290±7.300（89.140±6.188）*1 634.071±62.633 1 850.000±43.613 435.710±23.229（365.210±90.337）*

2.4 4組患者SUA治療前后差值比較

4組達(dá)格列凈治療前后SUA差值顯示SUA差值逐漸升高，B組高于A組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），C組、D組高于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），C組、D組高于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），D組高于C組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

表4 4組患者SUA治療前后差值比較［()，umol/L］

表4 4組患者SUA治療前后差值比較［()，umol/L］

注：與A組比較，aP<0.05；與B組比較，bP<0.01；與C組比較，cP<0.05。

項目治療前后SUA差值D組（n=19）（127.20±12.92）abc A組（n=28）（18.17±4.22）c B組（n=31）（20.50±8.48）c C組（n=24）（70.36±9.17）ab

3 討論

達(dá)格列凈作為一種降糖藥物，不僅可以降低血糖，還可以減輕體質(zhì)量，降低血壓、調(diào)節(jié)脂代謝、降低尿蛋白、減緩eGFR的下降[5-6]。本研究中FPG，2 hPG、HbA1c均低于治療前（P<0.05）,與文獻(xiàn)報道一致?；颊唧w質(zhì)量、腰圍、SBP、DBP、UACR、TG、TC、LDL-C均低于治療前（P>0.05），考慮可能與治療時間較短有關(guān)。

有研究顯示在達(dá)格列凈治療最初數(shù)周，eGFR較基線有所下降，第24周接近基線，此后保持穩(wěn)定[7]，本研究發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈治療12周后eGFR較基線略有下降，但對SCr無影響，可以認(rèn)為早期觀察到的eGFR下降是一過性的，可以看作是利尿、降壓、腎臟灌注受到影響后的一過性下降，對腎功能無不良影響，持續(xù)使用可恢復(fù)或高于基線值。

本研究將達(dá)格列凈用于2型糖尿病患者治療12周，SUA水平較前下降（P<0.05），24 h尿尿酸增加。有研究顯示SGLT2抑制劑可以降低SUA水平[8]，但具體機(jī)制不清楚，可能與尿糖增加有關(guān)。SUA經(jīng)腎臟轉(zhuǎn)運時主要依賴腎小管上皮細(xì)胞的尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白1（urate transporter 1, URAT1）和葡萄糖轉(zhuǎn)蛋白9（glucose transporter9, GLUT9）兩種主要的尿酸鹽重吸收蛋白。SGLT2降SUA主要作用于GLUT9，GLUT9轉(zhuǎn)運蛋白在腎臟近曲小管頂膜中高度表達(dá)，可重吸收腎小管中的SUA[9]。SGLT2抑制劑通過抑制鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運體主動運輸葡萄糖，導(dǎo)致尿糖排泄增加，使得多余的尿糖在腎臟近曲小管頂膜與尿酸鹽競爭結(jié)合GLUT9，導(dǎo)致SUA重吸收減少，引起SUA排泄增加，SUA降低?？诜GLT2抑制劑可使尿糖及SUA排泄率增加，SUA下降，相關(guān)性分析提示SUA排泄量增加與尿糖排泄量增加有關(guān)[10]，說明SGLT2抑制劑降SUA的可能機(jī)制為增加尿糖排泄進(jìn)而使SUA降低，也有可能是SGLT2抑制劑因增加了滲透性利尿的作用，對SUA產(chǎn)生了影響[11]，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。

本研究將SUA按照<300 μmol/L、300~<400 μmol/L、400~500 μmol/L、>500 μmol/L進(jìn)行分組，比較各組一般生化指標(biāo)，結(jié)果顯示基線SUA水平越高，體質(zhì)量和腰圍越大，SCr水平越高，24 h尿尿酸越低，給予達(dá)格列凈治療12周后，24 h尿尿酸均較治療前有所增加，A組、B組治療前后比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），SUA均較治療前有所下降，A組、C組治療前后差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），也提示達(dá)格列凈可能是通過增加尿酸排泄降低尿SUA酸水平，其余各組治療前后24 h尿尿酸、SUA比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），考慮與樣本量較少有關(guān)，可以在以后的研究中擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。Hao Z等[12]研究表明SGLT2抑制劑降低SUA的程度與基線SUA水平密切相關(guān)，SUA水平越高，下降幅度越大，SUA水平的下降與SUA水平基線呈正相關(guān)。本研究比較了不同基線水平尿酸組達(dá)格列凈治療前后SUA差值，結(jié)果顯示，基線SUA水平越高，治療前后SUA差值越大，與報道相一致。

目前高尿酸血癥已成為我國僅次于糖尿病的第二大代謝性疾病，患病率高達(dá)5.46%~19.30%[13]。且高尿酸血癥患者2型糖尿病發(fā)生率較正常人顯著增加[14]?，F(xiàn)有的降SUA藥物在降低SUA的同時，能否改善心腎結(jié)局尚存爭議，且部分降SUA藥物長期應(yīng)用可能出現(xiàn)肝功能損害、超敏反應(yīng)綜合征等一些明顯不良反應(yīng)，達(dá)格列凈等SGLT2抑制劑降低SUA的可能機(jī)制為增加尿糖排泄，也有可能是增加滲透性利尿?qū)UA產(chǎn)生影響，但對于非糖尿病高尿酸血癥患者是否也能降低SUA并且有心血管及腎臟方面的獲益還不清楚，若真正將SGLT2抑制劑作為一種降SUA藥物來使用，還需要更多循證證據(jù)和相關(guān)隨機(jī)對照試驗進(jìn)一步驗證。

綜上所述，達(dá)格列凈不僅具有降低血糖、降低體質(zhì)量、降低血壓、改善脂代謝、減少蛋白尿、降低心血管病死率等作用，還可以降低SUA，且SUA基線值越高，降低幅度越大。