吡非尼酮膠囊聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的效果

胡海濤

(信陽市中心醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,河南 信陽 464000)

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是以彌漫性肺間質(zhì)纖維化、肺泡結(jié)構(gòu)紊亂及彌漫性肺泡炎為主要特征的呼吸系統(tǒng)疾病,常導(dǎo)致患者肺容量及肺順應(yīng)性下降,誘發(fā)通氣功能障礙[1-2]。若未及時有效治療,可進(jìn)展為雙肺纖維化及呼吸衰竭,致殘及致死率提高。有效治療IPF、控制疾病進(jìn)展有重要意義。目前臨床針對IPF尚無特效藥,多給予抗感染藥物進(jìn)行對癥治療,而糖皮質(zhì)激素是治療IPF常用藥物,可發(fā)揮抗炎作用,降低氣道及肺部炎癥因子水平,可緩解炎癥因子對肺組織及氣道的浸潤[3]。但臨床發(fā)現(xiàn)仍有部分患者治療效果無法達(dá)到理想預(yù)期,需尋找輔助藥物進(jìn)行綜合治療,以進(jìn)一步提高治療效果。吡非尼酮是一種多效吡啶化合物,具有抗炎、抗纖維化及抗氧化作用[4]。文獻(xiàn)報道,體外動物實(shí)驗(yàn)中吡非尼酮可抑制炎癥因子及促纖維化因子的釋放,發(fā)揮抑制纖維細(xì)胞增殖及膠原沉積的作用[5]。由此可見,吡非尼酮可有效抑制組織纖維化及組織重塑。但目前臨床針對吡非尼酮聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療對IPF患者纖維化指標(biāo)影響的相關(guān)研究并不多見。鑒于此,本研究進(jìn)一步分析吡非尼酮膠囊聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對IPF患者纖維化的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年1月至2020年10月于信陽市中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科接受治療的IPF患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)IPF符合2011年特發(fā)性肺纖維化診療指南[6]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)經(jīng)影像學(xué)檢查及肺病理組織學(xué)檢查確診;(3)肺功能檢查存在限制性通氣障礙;(4)無精神疾病,可配合治療及相關(guān)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并肺結(jié)核、肺癌、慢性阻塞性肺疾病等其他相關(guān)肺部疾病;(2)肺部合并間質(zhì)性肺炎;(3)參加本研究前3個月內(nèi)具有激素類藥物及免疫抑制劑藥物服用史;(4)合并明顯的肝、腎功能損傷及心臟等器質(zhì)性病變;(5)因自身疾病,處于臨終狀態(tài),預(yù)計生存期<6個月;(6)對激素類藥物及吡非尼酮藥物過敏;(7)合并糖尿病、血液系統(tǒng)疾病、傳染性疾病。依據(jù)上述納入及排除標(biāo)準(zhǔn),最終納入92例IPF患者,根據(jù)交替分組法將其分為兩組,每組46例。對照組:男28例,女18例;年齡45～75(65.28±5.43)歲;病程1～8(3.35±0.42)a;飲酒史16例,吸煙史24例。研究組:男30例,女16例;年齡45～74(64.98±5.38)歲;病程1～10(3.45±0.46)a;飲酒史14例,吸煙史27例。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組患者均參照《特發(fā)性肺(間質(zhì))纖維化診斷和治療指南(草案)》[7]內(nèi)容進(jìn)行常規(guī)抗感染、氧療、抗氧化等對癥治療。對照組口服甲潑尼龍(Pfizer Italia s.r.l,注冊證號H20150245)治療,初始劑量為每日0.4 mg·kg-1,連續(xù)用藥4周將用藥劑量調(diào)整為每日0.2 mg·kg-1,用藥8周后,根據(jù)患者病情酌情將用藥劑量調(diào)整至每日0.1 mg·kg-1,以此劑量維持治療。研究組接受吡非尼酮膠囊(北京康蒂尼藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20163239)聯(lián)合甲潑尼龍治療,甲潑尼龍用法及劑量均同對照組,吡非尼酮膠囊服用應(yīng)遵循劑量遞增原則逐漸增加藥量,遵循成人用藥劑量服用:初始服用(第1周)每次200 mg,每日3次;用藥2周內(nèi),每次增加200 mg劑量,最終將該藥用量維持在每次600 mg,每日3次,不推薦每日服用量>1 800 mg。治療期間應(yīng)密切觀察患者用藥耐受及不良反應(yīng)情況,及時調(diào)整用藥劑量,建議餐中口服,以減少胃腸道相關(guān)不良反應(yīng)。治療12周后觀察兩組療效。

1.3 臨床療效

治療12周后,參照《臨床疾病診斷與療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》[8]評估臨床療效。治療后患者肺部聽診啰音基本消失,咳嗽頻率低于每日10次,胸部X線顯示纖維化面積較治療前縮小50%以上為顯效;治療后患者胸部X線顯示纖維化面積較治療前縮小20%～50%,肺部聽診存在啰音,咳嗽頻率在每日10～20次為有效;治療后患者肺部纖維化面積、肺部啰音、咳嗽頻率無明顯改善或加重為無效。將顯效、有效計入臨床總有效。

1.4 觀察指標(biāo)

抽取患者治療前及治療12周后清晨空腹靜脈血5 mL,離心(3 000 r·min-1,離心10 min,離心半徑15 cm)取血清,保存于-70 ℃低溫冰箱中待檢。(1)纖維化指標(biāo)。取待檢血清,采用放射免疫法檢測血清Ⅳ型膠原(collage Type Ⅳ,CⅣ)及Ⅲ型前膠原(procollagen type Ⅲ,PCⅢ)、透明質(zhì)酸(hyaluronic acid,HA)及層粘連蛋白(laminin,LN)水平,檢測試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供。(2)肺功能。分別于治療前及治療12周后,采用意大利科時邁Quark PFT 3型肺功能檢測儀檢測用力肺活量(forced vital capacity,FVC)、第1秒用力呼氣量(forced expiratory volume in the first second,FEV1)及一氧化碳彌散量(diffusion capacity for carbon monoxide of lung,DLCO)值。(3)炎癥因子。取待檢血清,采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)及白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)水平,檢測試劑盒由上海西塘生物技術(shù)有限公司提供。(4)總體健康狀況。分別于治療前及治療12周后采用圣喬治呼吸問卷(St George’ s respiratory questionnaire,SGRQ)[9]評價患者生活質(zhì)量情況,共包含50個問題,分別從癥狀、活動及疾病影響3個維度進(jìn)行評價,每道題目均有預(yù)置分?jǐn)?shù),每個維度分值等于該部分陽性選項(xiàng)得分與該部分總預(yù)計值比值的100倍,分值范圍為0～100分,評分越高則健康狀況越差。(5)不良反應(yīng)。記錄兩組治療期間惡心、食欲不振、肝功能損害、皮疹等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

研究組臨床總有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 纖維化指標(biāo)

結(jié)果見表2。兩組治療12周后血清CⅣ、PCⅢ、HA、LN水平均低于治療前(P<0.05);治療12周后,研究組血清CⅣ、PCⅢ、HA、LN水平低于對照組(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前及治療12周后血清纖維化指標(biāo)比較

2.3 肺功能指標(biāo)

兩組治療12周后FVC、FEV1、DLCO均高于治療前(P<0.05);治療12周后,研究組FVC、FEV1、DLCO高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前及治療12周后肺功能指標(biāo)比較

2.4 炎癥因子水平

兩組治療12周后血清TNF-α、IL-1β水平均低于治療前(P<0.05);治療12周,研究組血清TNF-α、IL-1β水平低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前及治療12周后炎癥因子水平比較

2.5 SGRQ評分

兩組治療12周后癥狀、活動、對日常生活的影響評分均低于治療前(P<0.05);治療12周后,研究組癥狀、活動、對日常生活的影響評分低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療前及治療12周后SGRQ評分比較分)

2.6 不良反應(yīng)

兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)比較

3 討論

IPF發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,但病理表現(xiàn)主要為炎癥病變及肺間質(zhì)纖維化,故認(rèn)為是肺間質(zhì)細(xì)胞、炎癥細(xì)胞、細(xì)胞因子相互作用,促進(jìn)成纖維細(xì)胞聚集沉積,最終導(dǎo)致肺纖維化[10]。此外在肺纖維化發(fā)生過程中,常會累及支氣管中纖維組織及平滑肌細(xì)胞,導(dǎo)致平滑肌增生及炎癥細(xì)胞浸潤增加,出現(xiàn)氣道重塑,進(jìn)一步加重IPF患者通氣功能,降低肺功能[11]。因此,臨床有效控制IPF患者肺纖維化尤為關(guān)鍵。IPF治療原則以控制病情及改善臨床癥狀為主,目前臨床多推薦使用糖皮質(zhì)激素治療IPF,可通過抑制炎癥損傷,緩解肺泡炎癥,控制肺纖維化進(jìn)程[12]。但長期使用糖皮質(zhì)激素治療易引起不良反應(yīng),如減弱機(jī)體防御疾病的能力,更有利于細(xì)菌生長繁殖和擴(kuò)散,誘發(fā)或加重感染,且治療效果并不甚理想。因此,尋求一種更加高效的治療方案是目前IPF患者治療的重點(diǎn)。

吡非尼酮是一種新型的抗纖維化藥物,屬于多效性吡啶化合物,可通過抗炎、抗氧化及抗纖維化途徑,抑制組織纖維化進(jìn)程,臨床已證實(shí)在抗肺纖維化治療中均具有良好的效果及安全性[13]。結(jié)合吡非尼酮藥物作用機(jī)制,考慮將吡非尼酮聯(lián)合甲潑尼龍應(yīng)用于IPF患者治療中可獲益。本研究結(jié)果顯示,治療12周后,研究組臨床療效高于對照組,血清炎癥因子TNF-α、IL-1β水平低于對照組,提示吡非尼酮膠囊聯(lián)合甲潑尼龍可降低IPF患者炎癥因子水平。甲潑尼龍是一種臨床常見糖皮質(zhì)激素,具有強(qiáng)效抗炎作用,可抑制炎癥因子的釋放,減少炎癥因子對肺及氣道組織的損傷,而吡非尼酮具有一定抗炎作用,兩藥聯(lián)用,增強(qiáng)抗炎效果,抑制炎癥因子TNF-α、IL-1β的釋放,減少炎癥引起的浸潤性損傷[14-15]。

CⅣ作為基底膜的重要組成成分,具有連接其他細(xì)胞基質(zhì)的作用;PCⅢ是在三型前膠原經(jīng)氨基內(nèi)肽酶作用下產(chǎn)生的一種小分子多肽物質(zhì),是反映組織纖維化的敏感指標(biāo);HA基本結(jié)構(gòu)為N-乙酰-D氨基葡萄糖及D-葡糖醛酸,分布于皮膚玻璃體、結(jié)締組織及軟骨中,是構(gòu)成基質(zhì)的主要成分之一,在機(jī)體創(chuàng)傷愈合、組織形成及血管成形中起到重要作用。LN是基質(zhì)構(gòu)成的特有成分,LN可與CⅣ結(jié)合在組織間隙沉積,出現(xiàn)毛細(xì)血管化,形成內(nèi)皮基底膜,呈現(xiàn)纖維化[16-17]。因此,血清CⅣ、PCⅢ、HA、LN是評估組織纖維化的有效指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示,兩組治療12周后血清CⅣ、PCⅢ、HA、LN水平均低于治療前,且研究組血清CⅣ、PCⅢ、HA、LN水平低于對照組,說明吡非尼酮膠囊聯(lián)合甲潑尼龍利于IPF患者肺纖維化的控制。分析其原因?yàn)榧诐娔猃埧梢种坪艘蜃邮荏w與促炎細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄,抑制肺部及氣道內(nèi)炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子的釋放,減少炎癥細(xì)胞滲出及聚集,減少膠原物質(zhì)的沉積,起到一定抗纖維化作用[18]。吡非尼酮可抑制Ⅰ、Ⅲ型膠原mRA的表達(dá),減少膠原物質(zhì)異常分泌,減少細(xì)胞基質(zhì)沉積,此外,吡非尼酮還具有抗氧化作用,通過清除氧自由基,減少過氧化氫誘發(fā)的脂質(zhì)氧化反應(yīng)對肺泡的損傷,達(dá)到抗纖維化目的[19-20]。故上述兩藥聯(lián)合治療,增強(qiáng)抗纖維化作用,緩解肺纖維化進(jìn)程。

此外本研究結(jié)果顯示,治療12周后,研究組FVC、FEV1、DLCO高于對照組,研究組癥狀、活動、對日常生活的影響評分低于對照組,說明吡非尼酮膠囊聯(lián)合甲潑尼龍治療,可改善IPF患者肺功能,減少疾病對患者活動及日常的影響,提高生活質(zhì)量?？紤]與吡非尼酮膠囊聯(lián)合甲潑尼龍治療,兩藥相互補(bǔ)充作用,發(fā)揮強(qiáng)效抗炎、抗纖維化及免疫抑制作用,減少氣道及肺部炎癥因子、細(xì)胞因子、生長因子及細(xì)胞基質(zhì)的釋放,抑制肺纖維化,提高氣道及肺部通氣量,提高患者DLCO,改善患者肺功能,減少疾病對患者日常生活的影響,提高患者生活質(zhì)量[21-22]。本研究進(jìn)一步行用藥安全性分析,結(jié)果顯示,兩組治療期間未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng),僅出現(xiàn)輕微不適癥狀,患者均可耐受,提示吡非尼酮膠囊聯(lián)合甲潑尼龍具有較高的安全性。

4 小結(jié)

IPF實(shí)施吡非尼酮膠囊聯(lián)合甲潑尼龍治療方案可有效降低炎癥因子水平,緩解氣道纖維化,促進(jìn)肺功能及臨床癥狀改善,降低疾病對患者日常生活及活動的影響,且兩藥聯(lián)合治療未增加用藥不良反應(yīng),安全性較高。