代謝相關(guān)脂肪性肝病的診療進展

楊幼偉,王留義

(鄭州大學人民醫(yī)院/河南省人民醫(yī)院 全科醫(yī)學科,河南 鄭州 450003)

代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD)是目前最常見的慢性肝病,嚴重影響公眾健康[1]。《2020年健康醫(yī)療預測報告》指出,脂肪肝的患病率持續(xù)上升,目前,我國脂肪肝患病人數(shù)已超過1億。MAFLD早期癥狀不明顯,對健康影響較小,但隨著疾病進展,可能會引起肝硬化、肝功能衰竭,甚至肝癌[2]。研究指出,脂肪肝的嚴重程度與死亡風險成正比[3]。本文就MAFLD的發(fā)病機制、篩查與診斷、治療方法等方面展開敘述。

1 代謝相關(guān)脂肪性肝病的發(fā)病機制

MAFLD是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn),其與遺傳、環(huán)境和生活行為方式息息相關(guān)。MAFLD的發(fā)病機制較為復雜。1998年,Day等[4]首先提出“二次打擊”學說,主要包括胰島素抵抗、氧化應激、炎癥作用、脂質(zhì)代謝紊亂等因素,隨著研究的深入,現(xiàn)在多提倡的是“多重打擊”學說[5]。“多重打擊”學說表明,在肝細胞中存在顯著的脂質(zhì)積聚和肝臟胰島素抵抗的情況下,多種代謝改變同時發(fā)生,導致腸道和脂肪組織產(chǎn)生的自由基與肝臟的抗脂毒保護機制之間的失衡。這個過程主要包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應激反應、活性氧的過度生成和脂肪酸分解代謝的減少,進而發(fā)生炎癥。包括遺傳易感性和胰島素抵抗在內(nèi)的多種累積損傷導致MAFLD的發(fā)生發(fā)展,同時,MAFLD與多個基因有關(guān),研究發(fā)現(xiàn)PNPLA3、MBOAT7和TM6SF2基因變體被確定為該疾病發(fā)展的易感風險[6]。其他因素如高脂高熱量的不健康飲食、久坐少動、腸道微生態(tài)和/或應激也有致病作用。同時,MAFLD的進展是一個動態(tài)的雙向過程,與代謝應激和炎癥的反復發(fā)生有關(guān),并伴有內(nèi)源性抗炎修復反應[7-8]。

2 MAFLD的篩查與診斷

2020年國際脂肪肝專家小組發(fā)表共識[9]指出MAFLD的診斷是在代謝功能障礙存在的基礎(chǔ)上,包含其他肝病,即可以與其他肝病共存。MAFLD的疾病譜包括:肝細胞脂肪變性、肝細胞損傷、非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)性肝纖維化及肝硬化等,最終可進展為肝細胞癌[10]。MAFLD可提高代謝綜合征、2型糖尿病、動脈硬化性疾病和周圍血管疾病的發(fā)病率[11-12],且MAFLD患者惡性腫瘤(如肝癌、乳腺癌、肺癌、直腸癌等)的患病率及發(fā)病率均高于非MAFLD患者,給個人和社會帶來巨大經(jīng)濟負擔[13-14]。MAFLD患者通常起病隱匿,進展緩慢,早期無明顯癥狀,在肝功能嚴重受損或肝硬化、肝癌時才引起廣泛關(guān)注,對疾病的診療及預后有較大影響[15]。早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷脂肪肝,采取一定的干預措施對延緩或逆轉(zhuǎn)疾病的進展有顯著作用。因此,篩查及早期診斷MAFLD,針對相關(guān)風險因素進行干預,改善疾病預后,顯得尤為重要。

2.1 MAFLD的篩查

研究表明,2016年我國有超過2億MAFLD患者,MAFLD相關(guān)肝硬化人數(shù)超過百萬,預計到2030年將分別達到3.14億和230萬[16]。除基因外,我國成年人患MAFLD并且導致疾病進展的危險因素還包括高齡、男性、超過45歲的女性、飲酒史,及合并肥胖/超重、2型糖尿病、血脂異常等[17]。因此,在對人群進行篩查時,首先應關(guān)注患有肥胖/超重、2型糖尿病、高血壓、高脂血癥、代謝綜合征等疾病的高危人群,體檢者的年齡及飲酒史也應關(guān)注。不良生活方式對MAFLD的發(fā)生發(fā)展有重要影響,通過生活方式風險評估量表,評估被檢者是否存在高脂、高熱量、高糖、膳食纖維攝入不足等飲食習慣及久坐少動的不良生活方式。最后,可以通過各項體檢指標,如體重指數(shù)、腰圍、血壓、血脂、血糖、肝功能檢測,結(jié)合肝臟超聲、CT、MR等檢查,評估患病風險或診斷MAFLD。

2.2 臨床診斷

診斷MAFLD的關(guān)鍵依賴于組織學或影像學檢查。影像學檢查首選腹部超聲,在肝脂肪變性程度較輕的個體中診斷價值較高,但在肝臟脂肪變性>20%且體重指數(shù)>40 kg·m-2的個體中的診斷率較低[18]。通過測量肝硬度值來評估肝纖維化的瞬時彈性成像技術(shù)比腹部超聲檢測敏感性高,但在大型流行病學研究中應用價值較低[19-20]。目前多用于臨床研究的基于磁共振成像的技術(shù),如MRS或MRI質(zhì)子密度脂肪分數(shù),被認為是量化肝脂肪的金標準,但因成本較高,臨床應用較少[21]。肝活組織檢測是診斷肝臟疾病的“金標準”,但其為有創(chuàng)操作,有一定的并發(fā)癥和死亡風險,操作者的主觀性對其也有影響。因此,非侵入性的檢測方法在MAFLD的早期篩查中更有價值[22]。使用非侵入性工具,可排除嚴重或晚期纖維化,但在疾病早期或僅有轉(zhuǎn)氨酶升高時,通過測量肝硬度和血清生物標志物評分的準確性較低,需要根據(jù)臨床情況通過肝穿刺活檢進一步確認[23]。肝臟纖維化程度是影響MAFLD最主要的決定因素,因此,對MAFLD高危人群進行肝纖維化篩查尤為重要。肝纖維化的無創(chuàng)診斷模型主要包括纖維化-4指數(shù)、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板比值指數(shù)、肝臟瞬時彈性成像技術(shù)和MAFLD纖維化評分等,以上指標已廣泛應用于臨床,但與基于肝臟瞬時彈性成像技術(shù)的肝臟硬度測量相比,無創(chuàng)診斷模型對肝纖維化的診斷效率較低[24],且在間隔纖維化和早期肝硬化診斷中準確度較低[25]。

3 MAFLD的治療

肝臟脂肪變性是MAFLD的病理基礎(chǔ),因此,治療MAFLD時,首先是減少肝臟脂肪變性,其次是改善與MAFLD密切相關(guān)的代謝方面的預后和心血管風險。因此,包括飲食管理、適量運動在內(nèi)的生活方式干預是治療MAFLD的首選。部分患者也可采用藥物療法,如降糖藥物、降脂藥物等,或外科減重手術(shù),如胃袖狀切除術(shù)、膽胰轉(zhuǎn)流術(shù)及可調(diào)節(jié)胃束帶術(shù)等。

3.1 生活方式干預

預防和治療MAFLD的關(guān)鍵在于生活方式干預,包括飲食管理及運動干預,其目的主要是減重。適度減重有利于減少肝臟脂肪變性,延緩疾病進展,提高生活質(zhì)量?！睹绹尾W會非酒精性脂肪性肝病診療指南》指出,減重可有效改善肝脂肪變性及改善非酒精性脂肪性肝炎[26]。一項對154例MAFLD患者的研究顯示,進行生活方式干預,對改善非肥胖和肥胖MAFLD患者肝脂肪變性均有效[27]。一項對非酒精性脂肪性肝炎患者進行改變生活方式的研究發(fā)現(xiàn),減重可有效延緩非酒精性脂肪性肝炎進展,同時也可降低纖維化程度[28]。

3.1.1飲食管理

對于肥胖MAFLD患者,減重是其一線治療方法。對于非肥胖MAFLD患者,建議其減少含糖飲料及高糖、高脂肪、高熱量、超加工食品的攝入?？傊?MAFLD 患者飲食上以限制能量攝入、調(diào)整膳食結(jié)構(gòu)為主,降低總脂肪的攝入,多食用富含維生素、礦物質(zhì)和膳食纖維的食物[29-30]。

3.1.2運動干預

適度的運動能夠有效降低體重,降低肝臟脂肪含量,增加胰島素敏感性。運動指南推薦正常成年人每周應有大于4次且每次超過30 min的中等強度有氧運動[31]。研究表明,運動對成年人MAFLD的預防和治療都有益[32-33]。對男性來說,與久坐生活方式相比,每周鍛煉2～3 d,可降低肝脂肪變性患病率[34]。男性和女性的體力活動與肝內(nèi)脂肪含量之間也存在顯著的負相關(guān),與年齡和體重指數(shù)無關(guān)[35]。 此外,定期運動的成年人與患有MAFLD的成年人相比,其谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白顯著降低[36]。

在實際生活中,多數(shù)MAFLD患者自我管理能力較差,生活方式干預未能堅持或正確進行,達不到減重的目的,因此,可對患者提供幫助,如監(jiān)督生活方式、定時隨訪。

3.2 藥物治療

研究證明, 2型糖尿病與MAFLD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān),已有較多關(guān)于降糖藥物對于MAFLD或NASH治療效果的研究[37],證實部分降糖藥物可改善NASH組織學特征、降低肝臟脂肪含量,未來有望成為治療脂肪肝的重要選擇。過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑如吡格列酮在改善肝脂肪變性、減輕肝臟炎癥方面有效[38],但可能會引起體重增加、水腫、引發(fā)膀胱癌以及降低骨密度[39-40]。胰高血糖素樣肽-1受體激動劑利拉魯肽、司美格魯肽等可以改善肝臟組織病變及減輕體重,但會引起胃腸道不良反應,如食欲不振[41]。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑達格列凈、卡格列凈、恩格列凈對減少肝臟脂肪含量、改善肝臟脂肪變性及纖維化程度有效[42]。二甲雙胍也可改善MAFLD患者的胰島素抵抗及降低肝細胞癌風險[43]。

除降糖藥物外,其他藥物也有一定效果。如他汀類藥物,對降低MAFLD患者的心血管發(fā)病率有一定療效[44],因此,對MAFLD合并高脂血癥的患者,同時服用他汀類藥物可有效預防心血管疾病。維生素E可有效改善脂肪性肝炎患者的肝臟組織學,研究發(fā)現(xiàn),維生素E可降低伴有橋接性纖維化或肝硬化的代謝性脂肪性肝炎患者的死亡風險[45]。

3.3 手術(shù)治療

對難以堅持生活方式干預的肥胖合并MAFLD患者,可通過手術(shù)達到減重目的。研究表明,既往接受減肥手術(shù)的患者中,約有65%～90%的患者患有MAFLD[46-47]。來自埃及的多項回顧性和前瞻性觀察性隊列研究[48-49]發(fā)現(xiàn),超過75%的手術(shù)患者,術(shù)后可觀察到肝脂肪變性、脂肪性肝炎和肝纖維化的消退。但在考慮對MAFLD相關(guān)肝硬化患者進行減肥手術(shù)時,需要滿足以下2個標準:(1)體重指數(shù)>40 kg·m-2或體重指數(shù)>35 kg·m-2并伴有肥胖相關(guān)合并癥;(2)排除肝硬化失代償期或合并門靜脈高壓癥的證據(jù)。減肥手術(shù)可改善MAFLD參數(shù),但術(shù)后可能出現(xiàn)高風險的并發(fā)癥,如小腸梗阻、膽道疾病 、上消化道出血或潰瘍 、腸缺血、腸套疊等[50]。因此,肝硬化患者是否能進行減肥(代謝)手術(shù),應充分考慮患者個人情況。

3.4 治療方面的研究進展

3.4.1棕色脂肪組織

人體內(nèi)的脂肪組織主要包括白色脂肪組織和棕色脂肪組織:白色脂肪組織以儲存能量為主,與肥胖、2型糖尿病等代謝性疾病及預后密切相關(guān);棕色脂肪組織則是消耗能量,產(chǎn)生熱量及減少白色脂肪組織儲存。研究顯示,棕色脂肪組織被激活后,可有效延緩MAFLD疾病進展[51-52]。多種動物模型表明,MAFLD早期,棕色脂肪組織可促進脂質(zhì)代謝基因的表達、消耗熱量,進而延緩疾病進展[53],但棕色脂肪組織在MAFLD治療中的作用機制不明,未來仍需進一步研究。

3.4.2鳶尾素

鳶尾素是由Ⅲ型纖連蛋白組件包括蛋白5在細胞膜上發(fā)生水解生成的一段多肽分子,對肥胖、2型糖尿病等多種代謝性疾病有重要的保護作用。鳶尾素在肝臟組織中表達,參與糖代謝、脂代謝、氧化應激,具有減少糖異生、脂肪生成和脂質(zhì)積累及抗氧化作用,可能在組織的慢性炎癥過程中發(fā)揮作用[54],其具體的分子機制需要進一步深入研究。

3.4.3自噬

自噬是細胞中存在的一種非常關(guān)鍵的機制,主要與完成細胞本身的代謝需要和某些細胞器的更新有關(guān),在基礎(chǔ)或應激狀態(tài)下維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。自噬對脂肪肝也有一定影響,肝細胞自噬對維持肝細胞穩(wěn)態(tài)具有重要意義。脂肪肝早期自噬功能下降,脂肪堆積在肝臟中;脂肪肝晚期,肝星狀細胞被激活,引發(fā)肝纖維化。動物實驗表明,咖啡因、某些草藥提取物(如白藜蘆醇、薯蕷皂苷、辣椒素等)、長期運動、禁食、減少能量攝入等可增強或調(diào)節(jié)自噬的作用,從而減少MAFLD的發(fā)生[55]。

4 小結(jié)

MAFLD是一種累及多系統(tǒng)、多階段的慢性疾病,疾病的發(fā)生發(fā)展包括單純性脂肪肝(脂肪變性)、嚴重的脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎、不可逆的肝損傷和器官衰竭,甚至還可發(fā)展為肝細胞癌。MAFLD患病率及發(fā)病率持續(xù)上升,已成為嚴重的公共衛(wèi)生問題,給患者和社會帶來沉重的負擔,但因其臨床癥狀較為隱匿,目前的篩查、診斷水平有限及部分醫(yī)師臨床知識不足,導致漏診率較高,如何在早期進行篩查及診斷已成為臨床醫(yī)生迫切需要解決的問題。隨著科學技術(shù)的發(fā)展,已經(jīng)研發(fā)出多種無創(chuàng)、簡便的診斷方法和評估模型,這或許有利于疾病的早期篩查及臨床診斷。同時,作為一種慢性疾病,醫(yī)患共同參與尤為重要,日常生活中,臨床醫(yī)生適時普及臨床知識,促進患者對疾病的了解,制定科學化管理方案將有益于延緩疾病進展,改善預后。減輕體重、減少脂肪堆積、控制肝臟炎癥和纖維化是其主要的治療方案。未來藥物治療值得期待,或許會從根本上解決這一疾病。