肺癌免疫治療PRO-CTCAE子集的構(gòu)建

彭娜娜 張曉菊 陳鳳珍 陸箴琦

(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院護(hù)理部/復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系,上海 200032)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)聯(lián)合化療已成為當(dāng)前晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性的非小細(xì)胞肺癌的一線治療方案,療效顯著[1]。但I(xiàn)CIs在增強(qiáng)人體對(duì)腫瘤的特異性免疫應(yīng)答的同時(shí),也會(huì)擾亂機(jī)體的免疫穩(wěn)態(tài),從而引發(fā)免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse event,IrAE)[2],常見(jiàn)于皮膚、胃腸道、肺、肝、腎和內(nèi)分泌系統(tǒng)[3-5]。IrAE的發(fā)生率及嚴(yán)重程度是患者能否用藥至良好轉(zhuǎn)歸結(jié)局的重要決定因素之一。患者感覺(jué)上的微小變化,可能預(yù)示了irAE的早期征兆,因此需要及早發(fā)現(xiàn)和適當(dāng)處理[6]。患者報(bào)告的不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(patient-reported outcomes version of the common terminology criteria for adverse events,PRO-CTCAE)是由美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCI)在不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(the common terminology criteria for adverse events,CTCAE)的測(cè)評(píng)基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)的適合患者自我報(bào)告的癥狀項(xiàng)目庫(kù),共囊括了80個(gè)適合自我監(jiān)測(cè)的癥狀[7]。研究人員可根據(jù)研究假設(shè)、已有研究以及對(duì)方案相關(guān)預(yù)期毒性的了解,從項(xiàng)目庫(kù)中篩選出適合特定患者群體的癥狀評(píng)估條目,形成子集,以便在臨床試驗(yàn)和臨床護(hù)理實(shí)踐中實(shí)施基于PRO-CTCAE的癥狀監(jiān)測(cè)[8]。目前,PRO-CTCAE已有包括中文在內(nèi)的56個(gè)語(yǔ)言版本[9]。因此,本研究旨在從PRO-CTCAE癥狀項(xiàng)目庫(kù)中篩選與肺癌免疫治療相關(guān)的癥狀,構(gòu)建適用于肺癌患者免疫治療患者的癥狀自我報(bào)告工具,便于醫(yī)護(hù)人員及時(shí)了解患者的治療全程的癥狀發(fā)生情況和變化軌跡。

1 研究方法

1.1ICIs發(fā)生率調(diào)查 采用方便抽樣的方法,選取2021年12月-2022年1月在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)科接受ICIs治療的非小細(xì)胞肺癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥18歲,病理明確診斷為非小細(xì)胞肺癌。(2)已接受ICIs單藥或雙藥治療或聯(lián)合化療。(3)對(duì)診斷及病情知情。(4)自愿參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)處于疾病終末期,病情危重。(2)有功能性或器質(zhì)性精神障礙。(3)語(yǔ)言溝通障礙。以一般資料調(diào)查問(wèn)卷和PRO-CTCAE作為研究工具,在取得復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后(審批號(hào):2001213-37-NSFC)進(jìn)行橫斷面調(diào)查,調(diào)查PRO-CTCAE中的80個(gè)癥狀在肺癌免疫治療患者群體中的發(fā)生情況,為肺癌免疫治療PRO-CTCAE子集條目的篩選提供判斷依據(jù)。本研究共收集問(wèn)卷160份,有效率為100%。PRO-CTCAE中每個(gè)癥狀的發(fā)生情況整理為二分類(lèi)資料,如“有/無(wú)”“是/否”,并計(jì)算癥狀的發(fā)生率。

1.2子集條目池的形成 查閱中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的有肺癌適應(yīng)癥的ICIs的最新版說(shuō)明書(shū),包括納武利尤單抗(商品名:歐狄沃)、帕博利珠單抗(商品名:可瑞達(dá))、卡瑞利珠單抗(商品名:艾瑞卡)、信迪利單抗(商品名:達(dá)伯舒)、替雷利珠單抗(商品名:百澤安)、度伐利尤單抗(商品名:英飛凡)。將以上6份說(shuō)明書(shū)中的不良反應(yīng)按藥名和發(fā)生頻率進(jìn)行提取和匯總,排除基于實(shí)驗(yàn)室、體格檢查的不良反應(yīng)。將說(shuō)明書(shū)中的不良反應(yīng)與PRO-CTCAE中的癥狀進(jìn)行對(duì)比,根據(jù)2者的對(duì)應(yīng)關(guān)系將PRO-CTCAE癥狀進(jìn)行分類(lèi),初步篩選出與免疫治療相關(guān)的癥狀。此外,對(duì)于說(shuō)明書(shū)中發(fā)生頻率≥0.1%的不良反應(yīng),將不出現(xiàn)在PRO-CTCAE中的癥狀表現(xiàn)作為擬新增的20個(gè)癥狀與PRO-CTCAE中的80個(gè)癥狀一起形成子集的條目池。

1.3專(zhuān)家論證

1.3.1參會(huì)對(duì)象 采用專(zhuān)家會(huì)議法,共邀請(qǐng)9位臨床專(zhuān)家參與專(zhuān)家論證會(huì)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)從事肺癌治療或護(hù)理的臨床醫(yī)生或護(hù)士,且在該領(lǐng)域有5年以上的工作經(jīng)驗(yàn)。(2)本科及以上學(xué)歷。(3)醫(yī)生職稱(chēng)為副高及以上。(4)護(hù)士職稱(chēng)為主管護(hù)師及以上。

1.3.2專(zhuān)家論證會(huì)的實(shí)施過(guò)程 研究者根據(jù)橫斷面調(diào)查PRO-CTCAE中各癥狀的發(fā)生率,以及PRO-CTCAE癥狀與藥物不良反應(yīng)的對(duì)應(yīng)關(guān)系,將子集條目池內(nèi)的癥狀整理形成肺癌免疫治療PRO-CTCAE子集專(zhuān)家咨詢(xún)表。專(zhuān)家以PRO-CTCAE中各癥狀條目與說(shuō)明書(shū)中不良反應(yīng)的對(duì)應(yīng)關(guān)系和發(fā)生率為參考依據(jù),根據(jù)臨床工作經(jīng)驗(yàn)和專(zhuān)業(yè)知識(shí),現(xiàn)場(chǎng)討論條目池內(nèi)每個(gè)癥狀的保留與刪除,并填寫(xiě)專(zhuān)家咨詢(xún)表。專(zhuān)家論證會(huì)全程錄音。研究者在論證會(huì)結(jié)束后24 h內(nèi)轉(zhuǎn)錄和整理專(zhuān)家的建議。癥狀的納入標(biāo)準(zhǔn)為≥6位專(zhuān)家同意納入。

2 研究結(jié)果

2.1橫斷面調(diào)查結(jié)果 本研究共納入160例肺癌免疫治療患者,其中男143例(89.4%),女17例(10.6%);年齡33～76歲,平均年齡(61.3±8.6)歲,免疫單藥治療者28例(17.5%),免疫聯(lián)合化療者132例(82.5%)。在160例接受過(guò)免疫治療的肺癌患者中,發(fā)生率排名前10位的癥狀分別為:疲乏(76.3%)、皮膚瘙癢(63.1%)、口干(55%)、食欲下降(51.9%)、脫發(fā)(50.6%)、皮膚干燥(49.9%)、便秘(47.5%)、咳嗽(47.5%)、放屁次數(shù)增加(45.0%)、手或腳出現(xiàn)麻痹或有針刺感(45.0%)。在剩余的70個(gè)PRO-CTCAE癥狀中,發(fā)生率≥10%的癥狀有39個(gè);發(fā)生率在1%～10%的癥狀有24個(gè);發(fā)生率<1%的癥狀有7個(gè),均為與性功能相關(guān)的癥狀條目,其發(fā)生率偏低與研究對(duì)象選擇回避此類(lèi)問(wèn)題,選擇“不想回答”有關(guān)。在ICIs藥物說(shuō)明書(shū)中未提及的PRO-CTCAE的癥狀條目共有30條,肺癌免疫治療患者PRO-CTCAE癥狀的發(fā)生率,見(jiàn)表1。這些癥狀條目的取舍在專(zhuān)家論證會(huì)中進(jìn)行討論,結(jié)合發(fā)生率和專(zhuān)家的專(zhuān)業(yè)判斷作出決定。

表1 肺癌免疫治療患者PRO-CTCAE癥狀的發(fā)生率(n=160)

2.2子集條目池的組成 肺癌免疫治療子集條目池由100個(gè)癥狀組成。將說(shuō)明書(shū)中的不良反應(yīng)和PRO-CTCAE的癥狀進(jìn)行比對(duì),條目池內(nèi)的癥狀可以根據(jù)來(lái)源分為4類(lèi):第1類(lèi)是在PRO-CTCAE有37個(gè)癥狀和說(shuō)明書(shū)的不良反應(yīng)相一致;第2類(lèi)是根據(jù)臨床診斷的不良反應(yīng)從PRO-CTCAE中篩選出13個(gè)與其對(duì)應(yīng)的癥狀,說(shuō)明書(shū)中的部分不良反應(yīng)是以臨床診斷來(lái)描述的,例如甲狀腺功能減退、外周神經(jīng)病變、尿路感染和貧血等,由于這些臨床診斷不易被患者理解或判斷自身是否發(fā)生該不良反應(yīng),故而將臨床診斷根據(jù)其具有的臨床表現(xiàn)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的癥狀,利于患者自我報(bào)告,例如“甲狀腺功能減退”表現(xiàn)為“便秘”“疲乏”“食欲減退”和“耳鳴”“記憶力(記性)問(wèn)題”“不能集中注意力”“性興趣下降”“不規(guī)律的月經(jīng)周期”等癥狀,“外周神經(jīng)病變”表現(xiàn)為“手或腳出現(xiàn)麻痹或針刺感”;第3類(lèi)是PRO-CTCAE中30個(gè)ICIs說(shuō)明書(shū)未涉及的癥狀;第4類(lèi)是說(shuō)明書(shū)中發(fā)生頻率≥0.1%的不良反應(yīng)但未出現(xiàn)在PRO-CTCAE的20個(gè)癥狀:胸痛、嗜睡、食欲亢進(jìn)、甲狀腺腫大、浸潤(rùn)性突眼、發(fā)熱、咳痰、皮膚紅斑、白癜風(fēng)、胸部不適(胸痛)、鼻塞、流涕、痰中帶血、反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥、皮膚黏膜蒼白、黏液或血樣便、眼部干燥或異物感、眼睛畏光、關(guān)節(jié)活動(dòng)受限、關(guān)節(jié)僵硬。

2.3專(zhuān)家論證結(jié)果

2.3.1專(zhuān)家的基本信息 見(jiàn)表2。

表2 專(zhuān)家的基本信息表(n=5)

2.3.2專(zhuān)家權(quán)威系數(shù) 專(zhuān)家對(duì)癥狀的判斷依據(jù)和熟悉程度的自評(píng)結(jié)果,見(jiàn)表3。

表3 專(zhuān)家權(quán)威程度自評(píng)結(jié)果(n=5)

2.3.3肺癌免疫治療PRO-CTCAE子集癥狀的納入情況

2.3.3.1從PRO-CTCAE中篩選納入子集的癥狀 在PRO-CTCAE中,共37個(gè)癥狀與ICIs說(shuō)明書(shū)中記錄的癥狀相對(duì)應(yīng)。9位專(zhuān)家均同意將這37個(gè)癥狀全部納入肺癌免疫治療子集,但對(duì)其中的2個(gè)癥狀提出修改意見(jiàn):(1)在中文版PRO-CTCAE中,“皮膚紅疹”和“麻疹(皮膚上發(fā)癢的紅疙瘩)”在表述上存在重復(fù)交叉和歧義,而且將“Hives”翻譯為“麻疹”存在翻譯不夠精確的問(wèn)題。(2)“麻疹”實(shí)際上是指由麻疹病毒引起的,與免疫治療無(wú)關(guān)。部分“皮膚紅疹”不伴有瘙癢。伴有瘙癢的皮疹可描述為皮膚上發(fā)癢的紅疙瘩。故專(zhuān)家建議將“皮膚紅疹”改為“皮疹(不伴瘙癢)”,將“麻疹(皮膚上發(fā)癢的紅疙瘩)”改為“皮膚上發(fā)癢的紅疙瘩”,刪掉“麻疹”這一表述。臨床診斷相對(duì)應(yīng)的PRO-CTCAE癥狀的納入情況,見(jiàn)表4。

表4 臨床診斷相對(duì)應(yīng)的PRO-CTCAE癥狀的納入情況

在PRO-CTCAE剩下的30個(gè)ICIs說(shuō)明書(shū)未涉及的癥狀中,9位專(zhuān)家均同意將發(fā)生率<1%的癥狀剔除,≥6位專(zhuān)家同意納入的癥狀有10個(gè):排氣次數(shù)增加;沒(méi)有任何事情/東西可以讓你高興/振作起來(lái)的感覺(jué);悲傷或不開(kāi)心的感覺(jué);胃灼熱;不尋常的皮膚變黑;嘴角皮膚開(kāi)裂;手足綜合征(手或腳上的皮膚紅疹,可能會(huì)導(dǎo)致開(kāi)裂、脫皮、發(fā)紅或疼痛);皮膚對(duì)陽(yáng)光敏感度增加;眼前有點(diǎn)或線條在飄移(飛蚊癥);眼前出現(xiàn)閃光感。這10個(gè)癥狀在橫斷面調(diào)查中的發(fā)生率為4.4%～45%,均屬于“常見(jiàn)”癥狀,故將其納入子集。專(zhuān)家建議將PRO-CTCAE癥狀中的尿頻和尿急合并為1個(gè)癥狀,因?yàn)槟蝾l和尿急是尿路刺激征的連鎖反應(yīng),常常同時(shí)發(fā)生,且從患者難以區(qū)分。故將“感到突然想要小便的沖動(dòng)(突然尿急)”和“小便頻密(尿頻)”合并為“突然尿急或小便頻密(尿頻)”。因此,最終從PRO-CTCAE中篩選納入肺癌免疫治療子集的癥狀數(shù)目為56個(gè)。

2.3.3.2根據(jù)藥物說(shuō)明書(shū)新增的癥狀 根據(jù)ICIs說(shuō)明書(shū)擬新增的20個(gè)癥狀中,≥6位專(zhuān)家同意納入肺癌免疫治療子集的癥狀共13個(gè),見(jiàn)表5。

表5 根據(jù)藥物說(shuō)明書(shū)新增癥狀的納入情況

綜合論證會(huì)上各位專(zhuān)家意見(jiàn)和判斷,最終從PRO-CTCAE癥狀項(xiàng)目庫(kù)中篩選出56個(gè)癥狀納入肺癌免疫治療子集。另外,根據(jù)ICIs藥物說(shuō)明書(shū)中的不良反應(yīng),新增13個(gè)癥狀納入子集。癥狀的篩選過(guò)程,見(jiàn)圖1。參照PRO-CTCAE的問(wèn)題設(shè)置,每個(gè)癥狀均由“發(fā)生頻率”“嚴(yán)重程度”和“對(duì)日?；顒?dòng)的干擾”中的1～3個(gè)問(wèn)題組成。整合后的肺癌免疫治療PRO-CTCAE子集包含69個(gè)癥狀,共116個(gè)條目。

圖1 肺癌免疫治療PRO-CTCAE子集篩選過(guò)程

3 討論

3.1PRO-CTCAE子集癥狀的篩選方法和流程 從PRO-CTCAE癥狀項(xiàng)目庫(kù)中篩選適用于特定患者自我報(bào)告的癥狀以形成子集的方法和流程因研究目的、目標(biāo)群體的不同而不同,目前尚未有統(tǒng)一的篩選方法。已有研究中存在共性的步驟有:(1)通過(guò)多種途徑收集目標(biāo)人群或治療方式相關(guān)的癥狀,包括文獻(xiàn)檢索、查閱患者病史記錄(不良事件記錄)、查閱歐洲藥品管理局(EMA)/食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的藥物產(chǎn)品信息、查閱藥物臨床試驗(yàn)的毒性報(bào)告、患者訪談和醫(yī)護(hù)人員訪談。(2)根據(jù)所應(yīng)用的篩選方法和實(shí)際結(jié)果設(shè)定癥狀的納入標(biāo)準(zhǔn)。Nissen等[10]通過(guò)5種途徑收集3種藥物的癥狀性不良事件:FDA和EMA產(chǎn)品概要信息、III期藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告、對(duì)患者電子病歷中不良事件記錄的審查和患者訪談,由藥劑師、研究護(hù)士、腫瘤學(xué)專(zhuān)家組成的研究小組將不同措辭描述的相同癥狀進(jìn)行規(guī)范統(tǒng)一。根據(jù)癥狀的來(lái)源設(shè)定納入標(biāo)準(zhǔn),從已收集的癥狀中篩選出27個(gè)與持續(xù)監(jiān)測(cè)相關(guān)的癥狀,然后將這些癥狀與PRO-CTCAE癥狀進(jìn)行匹配,從PRO-CTCAE中篩選出25個(gè)癥狀形成子集,用于轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的癥狀監(jiān)測(cè)。Taarnh?j等[11]收集膀胱癌化療或免疫治療相關(guān)癥狀的方式與Nissen等[10]研究者相同,但子集癥狀的篩選方式和流程不同。其先根據(jù)上述收集到的癥狀信息,從PRO-CTCAE中初步篩選出45個(gè)癥狀用于膀胱癌患者的前瞻性研究,并組織臨床醫(yī)護(hù)人員的焦點(diǎn)小組訪談,根據(jù)癥狀的發(fā)生情況和醫(yī)護(hù)提及的癥狀設(shè)定納入標(biāo)準(zhǔn),進(jìn)行第2輪篩選,最終納入15個(gè)癥狀用于膀胱癌化療或免疫治療患者的癥狀監(jiān)測(cè)。

Feldman等[12]通過(guò)文獻(xiàn)綜述等方式初步篩選出與前列腺癌患者相關(guān)的PRO-CTCAE癥狀,然后使用RAND改良德?tīng)柗品?邀請(qǐng)參加訪談的醫(yī)學(xué)專(zhuān)家和患者對(duì)初篩后的PRO-CTCAE癥狀與目標(biāo)群體的相關(guān)性以及是否納入子集作進(jìn)一步判斷。前2輪咨詢(xún)?yōu)樵诰€問(wèn)卷調(diào)查,第3輪是專(zhuān)家和患者的焦點(diǎn)小組會(huì)議,就最終子集的癥狀達(dá)成共識(shí)。癥狀的納入標(biāo)準(zhǔn)為每輪75%的一致率。經(jīng)過(guò)3輪咨詢(xún)確定最終的子集包含13個(gè)PRO-CTCAE癥狀和7個(gè)新增癥狀,用于前列腺癌患者的不良事件監(jiān)測(cè)。與這項(xiàng)研究不同的是,Veldhuijzen等[13]研究者采用專(zhuān)家評(píng)審的篩選方式,其根據(jù)文獻(xiàn)回顧、肺癌患者和醫(yī)護(hù)人員的半結(jié)構(gòu)化訪談結(jié)果,分別計(jì)算每個(gè)PRO-CTCAE癥狀的相關(guān)性評(píng)分,并按評(píng)分對(duì)癥狀進(jìn)行排序。3輪專(zhuān)家評(píng)審分別對(duì)3個(gè)不同評(píng)分區(qū)間的癥狀進(jìn)行最終選擇,根據(jù)癥狀的臨床相關(guān)性和患者適用性作判斷,最終篩選出與肺癌患者最相關(guān)的8個(gè)癥狀形成子集。

基于上述已有研究的子集構(gòu)建方法,本研究從PRO-CTCAE中篩選肺癌免疫治療子集條目的依據(jù)來(lái)源于3方面,(1)患者:橫斷面調(diào)查PRO-CTCAE中各癥狀在肺癌免疫治療患者中的發(fā)生情況。(2)藥物說(shuō)明書(shū):有肺癌適應(yīng)癥的ICIs說(shuō)明書(shū)記錄的不良反應(yīng)。(3)專(zhuān)家論證:由具備專(zhuān)業(yè)知識(shí)與臨床經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)護(hù)專(zhuān)家結(jié)合前2方面的信息以及專(zhuān)業(yè)知識(shí)與臨床經(jīng)驗(yàn),對(duì)肺癌免疫治療子集癥狀的納入與補(bǔ)充作出判斷。將≥6位專(zhuān)家同意納入的癥狀納入子集。目前,肺癌免疫治療上市藥物越來(lái)越多,不良反應(yīng)的觀察也趨于完善;因此,本研究將藥物說(shuō)明書(shū)所記錄的不良反應(yīng)及其癥狀視為與免疫治療相關(guān)的癥狀,為專(zhuān)家判斷提供有效的參考依據(jù)。

3.2肺癌免疫治療PRO-CTCAE子集的全面性與患者應(yīng)答負(fù)擔(dān)之間的平衡 本研究從PRO-CTCAE中共篩選出56個(gè)癥狀納入子集,癥狀保留率達(dá)70%,比上述其他研究者構(gòu)建的PRO-CTCAE子集保留的癥狀多。本研究又新增了13個(gè)癥狀,問(wèn)卷包含的條目數(shù)多達(dá)116個(gè),需要考慮患者填寫(xiě)問(wèn)卷時(shí)的應(yīng)答負(fù)擔(dān)。應(yīng)答負(fù)擔(dān)與問(wèn)卷的內(nèi)容和長(zhǎng)度有關(guān),在盡可能包含相關(guān)癥狀和避免患者因問(wèn)題過(guò)多而感到疲倦之間存在著微妙的平衡[14],不必為了減少患者的應(yīng)答負(fù)擔(dān)而追求條目更少的問(wèn)卷,應(yīng)以問(wèn)卷內(nèi)容為主要考量。本研究構(gòu)建的肺癌免疫治療PRO-CTCAE子集旨在全面覆蓋irAE的癥狀表現(xiàn)。但化療與免疫治療的引起的癥狀以及腫瘤進(jìn)展與免疫治療導(dǎo)致的癥狀有時(shí)難以區(qū)分。在本次專(zhuān)家論證會(huì)上,專(zhuān)家認(rèn)為可通過(guò)分層分析和癥狀的縱向變化軌跡而辨別。專(zhuān)家建議先將一些發(fā)生率較高但未能明確是否與免疫治療相關(guān)的癥狀納入子集,故而納入的癥狀較多。然后根據(jù)后續(xù)的縱向研究結(jié)果得出的癥狀變化軌跡來(lái)辨別該癥狀是否與免疫治療有關(guān),從而將與免疫治療關(guān)系不大的癥狀從子集中刪除,以達(dá)到囊括相關(guān)癥狀又減少條目數(shù)量的目的。以“脫發(fā)”為例:專(zhuān)家認(rèn)為,“脫發(fā)”往往是由免疫治療所聯(lián)合使用的化療藥而導(dǎo)致的,例如紫杉醇類(lèi)藥物,但不能排除免疫治療與脫發(fā)的相關(guān)性。故專(zhuān)家建議先將“脫發(fā)”納入子集,根據(jù)后續(xù)縱向調(diào)查的結(jié)果,判斷脫發(fā)是否和免疫治療有關(guān),再?zèng)Q定是否將其刪除。對(duì)于包含“發(fā)生頻率”“嚴(yán)重程度”和“對(duì)日?；顒?dòng)的影響”中的2～3個(gè)問(wèn)題的癥狀,根據(jù)患者的回答邏輯,當(dāng)患者在第1個(gè)問(wèn)題選擇“沒(méi)有”選項(xiàng)時(shí),該癥狀的其他問(wèn)題可作“跳過(guò)”處理。也就是說(shuō),當(dāng)患者沒(méi)有出現(xiàn)這一癥狀時(shí),不必回答該癥狀的其余問(wèn)題,以減少患者需要查看和回答的問(wèn)題數(shù)目,從而減輕患者的應(yīng)答負(fù)擔(dān)。

3.3肺癌免疫治療PRO-CTCAE子集的臨床應(yīng)用 irAE幾乎可影響人體任何器官,其發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度各不相同,且隨時(shí)間的推移而不斷變化,其最佳管理主要依賴(lài)于早期識(shí)別、早期預(yù)防和及時(shí)治療,以減少治療中斷,保持患者生活質(zhì)量[15]?；颊咦晕冶O(jiān)測(cè)和自我報(bào)告其癥狀是實(shí)現(xiàn)早期識(shí)別的理想方式,這就需要一個(gè)特異性的患者自我報(bào)告工具。本研究構(gòu)建的肺癌免疫治療PRO-CTCAE子集可用于肺癌患者在免疫治療間歇期的癥狀監(jiān)測(cè),由患者自我報(bào)告最近1周內(nèi)出現(xiàn)的癥狀及其頻率、嚴(yán)重程度或?qū)θ粘Ｉ畹挠绊?。使用該工具進(jìn)行橫斷面調(diào)查可分析在特定時(shí)間點(diǎn)不同癥狀的發(fā)生情況,進(jìn)一步構(gòu)建癥狀網(wǎng)絡(luò)或癥狀群,尋找可干預(yù)的癥狀靶點(diǎn);縱向隨訪可記錄肺癌免疫治療患者的癥狀隨時(shí)間變化的不同軌跡,以甄別不同時(shí)間點(diǎn)頻發(fā)、嚴(yán)重的癥狀,有助于尋找可干預(yù)的時(shí)間點(diǎn)。肺癌免疫治療PRO-CTCAE子集應(yīng)由患者本人使用。使用方式以電子化的形式更為方便。通過(guò)問(wèn)卷星填寫(xiě)問(wèn)卷是比較簡(jiǎn)單的電子化方式,也可以將之整合到微信公眾號(hào)、小程序或APP上,以圖示化的方式呈現(xiàn)癥狀,便于患者更直觀地進(jìn)行選擇。對(duì)于不會(huì)使用電子設(shè)備的患者,可使用紙質(zhì)版問(wèn)卷進(jìn)行填寫(xiě)。

綜上所述,本研究通過(guò)橫斷面調(diào)查PRO-CTCAE癥狀的發(fā)生率、查閱ICIs藥物說(shuō)明書(shū)和專(zhuān)家論證的方法,從PRO-CTCAE中篩選出56個(gè)癥狀、新增13個(gè)癥狀,組成肺癌免疫治療子集,用于肺癌患者免疫治療期間的癥狀監(jiān)測(cè)。該子集有待在癥狀的縱向監(jiān)測(cè)中進(jìn)一步優(yōu)化其癥狀的免疫治療特異性,并檢驗(yàn)其在臨床實(shí)踐中的可行性和應(yīng)用價(jià)值。