滋陰瀉火方聯(lián)合醋酸亮丙瑞林微球治療對性早熟女童性激素水平、第二性征的影響

王玲玲，呂慧慧

新昌縣人民醫(yī)院兒科，浙江 紹興 312500

性早熟屬于小兒內分泌系統(tǒng)常見病，性早熟女童常表現(xiàn)為第二性征過早出現(xiàn)，體格過早發(fā)育等[1]。如不及時進行干預，部分患兒骨齡增長速度將會超過身高增長速度，使得機體骨骺過早閉合，從而影響患兒的最終身高。同時，由于性早熟女童會過早進入性發(fā)育期，極易給患兒生活、學習等各個方面帶來不利影響。醋酸亮丙瑞林微球作為促性腺激素釋放激素擬似物（GnRHa），是國際上治療性早熟的常用藥物[2]。但有研究認為GnRHa 類藥物不僅具有抑制生長激素的作用，還存在用藥價格昂貴、用藥時間較長等問題[3]。而中醫(yī)藥對于性早熟的治療雖已有明確療效，但仍需進一步的研究以論證其在治療性早熟女童中的療效與安全性[4]。本研究觀察滋陰瀉火方與醋酸亮丙瑞林微球聯(lián)合治療性早熟女童的療效，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準符合《性早熟診療指南（試行）》[5]中有關性早熟的診斷標準。

1.2 辨證標準根據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]、《中醫(yī)兒科學》[7]及《中醫(yī)內科學》[8]擬定陰虛火旺型證候辨證標準。主癥：第二性征提前出現(xiàn)，五心煩熱，潮熱盜汗。兼癥：顴紅，大便干結，煩躁易怒，舌紅少苔。

1.3 納入標準符合上述診斷及辨證標準；符GnRHa 應用指征；年齡4～6 歲，女性；首次發(fā)病，既往無性激素類藥物、GnRH 類藥物、中藥治療史。

1.4 排除標準由中樞神經系統(tǒng)器質性病變、先天性甲狀腺功能減退而導致的中樞性性早熟者；假性性早熟；患有嚴重內科疾病；對醋酸亮丙瑞林微球、滋陰瀉火方成分過敏。

1.5 一般資料選取2020 年1 月—2022 年9 月新昌縣人民醫(yī)院兒科收治的104 例性早熟女童，按隨機數字表法分為觀察組及對照組各52 例。對照組平均年齡（5.04±0.84）歲；平均病程（6.86±1.73）個月。觀察組平均年齡（4.98±0.85）歲；平均病程（6.52±1.84）個月。2 組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經新昌縣人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準通過（2023-K-026-01）。所有患兒及家屬均自愿參與并簽署知情同意書。

2 治療方法

2.1 對照組肌內注射醋酸亮丙瑞林微球（日本武田藥品工業(yè)株式會社，國藥準字H20080633，規(guī)格：3.75 mg），4 周1 次，初始劑量為80～100 μg/kg，根據患兒個人狀況調整劑量，最大劑量需≤3.75 mg。

2.2 觀察組在對照組基礎上采用滋陰瀉火方加減治療。處方：北柴胡、玄參各6 g，炙龜甲（先煎30 min）、郁金、焦梔子、延胡索、知母、黃柏、茯苓、紫草各10 g，夏枯草20 g。根據患者第二性征狀況、排便情況及脈象舌苔等加減大黃、龍膽草、莪術、茜草等，每天1 劑，煎100 mL 藥汁，早、晚各溫服50 mL。

2 組均連續(xù)治療6 個月。

3 觀察指標與統(tǒng)計學方法

3.1 觀察指標①比較2 組臨床療效。②性激素水平與實驗室指標。于治療前后采集2 組清晨空腹肘靜脈血6 mL，離心處理后，取上清液，采用放射免疫法檢測血清黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、促卵泡激素（FSH）、胰島素生長因子結合蛋白3（IGFBP-3）、Ⅰ型原膠原N-端前肽（P1NP）水平；采用電化學發(fā)光免疫分析法檢測血清N 端骨鈣素（N-MID）水平。③第二性征。于治療前后采用超聲診斷儀（GE vivid E9，探頭頻率1-5MHz）測量2 組子宮容積、卵巢容積、卵泡直徑。子宮容積＝3.14/6×長×寬×厚＝0.52×長×寬×厚，卵巢容積＝3.14/6×長×寬＝0.52×長×寬。④不良反應。觀察2 組治療期間不良反應情況，包括惡心嘔吐、食欲減退等。

3.2 統(tǒng)計學方法應用SPSS20.0 統(tǒng)計學軟件進行分析。計數資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

4 療效標準與治療結果

4.1 療效標準參照《性早熟診療指南（實行）》[5]擬定療效標準。顯效：第二性征基本消失，乳房觸痛、發(fā)力、食欲降低等癥狀全部消失，無乳房腫塊，性激素水平檢測顯示正常；有效：癥狀與第二性征表現(xiàn)有所緩解，乳房腫塊變小，性激素水平下降但未恢復至正常水平；無效：臨床癥狀、第二性征表現(xiàn)、乳房腫塊無明顯改變，甚至加重，性激素水平無顯著變化。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。觀察組臨床總有效率為96.15%，對照組為80.77%，2 組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較 例（%）

4.3 2 組治療前后性激素水平比較見表2。治療前，2 組性激素水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組LH、E2、FSH 水平均較治療前下降（P＜0.05），觀察組LH、E2、FSH 水平均低于對照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后性激素水平比較（）

表2 2 組治療前后性激素水平比較（）

注：①本組治療前比較，P＜0.05

?

4.4 2 組治療前后第二性征情況比較見表3。治療前，2 組第二性征情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組子宮容積、卵巢容積、卵泡直徑均較治療前下降（P＜0.05），觀察組子宮容積、卵巢容積、卵泡直徑均低于對照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后第二性征情況比較（）

表3 2 組治療前后第二性征情況比較（）

注：①本組治療前比較，P＜0.05

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4.5 2 組治療前后實驗室指標比較見表4。治療前，2 組血清N-MID、IGFBP-3、P1NP 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清N-MID、IGFBP-3、P1NP 水平均較治療前下降（P＜0.05），觀察組N-MID、IGFBP-3、P1NP 水平均低于對照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后實驗室指標比較（）

表4 2 組治療前后實驗室指標比較（）

注：①本組治療前比較，P＜0.05

?

4.6 2 組不良反應發(fā)生率比較觀察組不良反應發(fā)生率為11.54%，其中惡心嘔吐2 例、食欲減退2 例、皮疹1 例、輕度肝功能異常1 例；對照組不良反應發(fā)生率為9.62%，其中惡心嘔吐3 例、食欲減退1 例、皮疹1 例。2 組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.081，P=0.775）。

5 討論

兒童性早熟主要為中樞性性早熟，是指機體的下丘腦-垂體-性腺軸功能提前激發(fā)，導致患兒下丘腦提前分泌并釋放性激素從而出現(xiàn)性早熟現(xiàn)象。臨床研究表明，中樞性性早熟發(fā)生機制復雜，是飲食結構、生活環(huán)境、作息方式等諸多因素綜合作用的結果；且由于女性性腺更易受外界因素刺激，因此性早熟多發(fā)于女孩[9]。與正常兒童相比，性早熟患兒發(fā)育年齡提前、骨骼生長加快、骨骺融合提前、生長期縮短；一方面影響其成年后身材，且性激素異常可能增加腫瘤發(fā)生風險，另一方面性征過早出現(xiàn)會導致未成熟孩子心理障礙，產生性格壓抑，不利于日后心理健康[10]。

醋酸亮丙瑞林微球是一種GnRH 類似物，可競爭性結合GnRH 受體，且與受體結合的親和力是GnRH 的百倍，因而可持續(xù)占用GnRH 受體并移入細胞內，使得細胞膜表面受體缺乏，引發(fā)垂體脫敏，從而抑制性激素節(jié)律性分泌，達到控制性發(fā)育、延遲骨骼成熟的治療目的[11]。但由于該類藥物用藥劑量大、價格高，且注射用藥時患兒依從性欠佳。腎臟陰陽失調是引起性早熟的根本，中醫(yī)治療陰虛火旺證重在滋陰補腎，以平衡腎之陰陽[12]。本研究自擬滋陰瀉火方治療陰虛火旺型性早熟女童，結果發(fā)現(xiàn)，觀察組臨床總有效率高于對照組，說明滋陰瀉火方聯(lián)合GnRHa 治療中樞性性早熟療效顯著，可有效緩解患兒臨床癥狀和體征。本研究滋陰瀉火方中北柴胡和解表里，玄參涼血滋陰，炙龜甲滋陰潛陽，郁金行氣化瘀，焦梔子、紫草解毒透疹，延胡索活血利氣，知母生津潤燥，黃柏瀉火除蒸，茯苓健脾寧心，夏枯草清火；諸藥共奏滋陰降火、清熱散結之效。

研究表明，下丘腦-垂體-卵巢軸提早發(fā)動是女童性早熟的主要因素[13]；此時，下丘腦以脈沖形式分泌釋放GnRH，引起垂體前葉分泌LH 和FSH 水平升高，并在LH、FSH 的協(xié)同作用下，卵巢開始分泌E2、黃體酮等性激素，繼而導致性器官發(fā)育，卵泡趨向成熟，卵巢、子宮容積增大，第二性征提前出現(xiàn)。因此，有效抑制性激素分泌，延緩生殖器官成熟是臨床性早熟干預重點。本研究結果顯示，觀察組治療后LH、E2、FSH 水平，子宮容積、卵巢容積、卵泡直徑明顯低于對照組，說明滋陰瀉火方與醋酸亮丙瑞林微球聯(lián)合治療可有效控制女童性激素水平，有助于延緩患兒性腺成熟，預防第二性征過早出現(xiàn)?，F(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，柴胡中柴胡皂苷成分可有效調節(jié)膽堿能神經系統(tǒng)，由此抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸激活，有助于調節(jié)患兒的不良情緒；玄參、延胡索、茯苓等中藥行氣活血，可有效清除患兒體內的自由基，且各類揮發(fā)油成分具有強抗炎功效，可增強機體的免疫功能；郁金中含姜黃素，具有抗孕激素活性和收縮子宮的作用[14-16]。醋酸亮丙瑞林微球可與GnRH 受體結合，抑制促性腺激素釋放和分泌，兩者聯(lián)合可進一步降低性激素水平，延緩第二性征發(fā)育。

臨床研究已證實，LH、FSH 等激素不僅對性腺發(fā)育起作用，也是促進骨生長、刺激骨吸收和調節(jié)骨量的主要影響因子，若性激素水平過早或過量分泌，則骨代謝速度增強，骨生長速度提高，表現(xiàn)為骨代謝異常[17]。N-MID 與P1NP 均為常見的骨代謝檢測指標，P1NP 可反映成骨細胞骨膠原合成活性；N-MID 是骨基質中重要的特異性非膠原蛋白，可用于維持正常骨礦化。另外，IGFBP-3 是一種類胰島素生長因子結合蛋白，參與骨細胞生長、增殖與代謝的調節(jié)，且對骨形成有刺激作用[18]。本研究結果顯示，觀察組治療后血清N-MID、IGFBP-3、P1NP 水平均低于對照組，說明滋陰瀉火方聯(lián)合醋酸亮丙瑞林微球治療可有效抑制性早熟女童成骨細胞活性，有助于改善患兒機體骨質代謝水平。此外，本研究中，2 組患兒治療期間不良反應發(fā)生情況比較無明顯差異，提示加服滋陰瀉火方有助于提升臨床性早熟治療效果，且安全性較高。

綜上所述，采用滋陰瀉火方聯(lián)合醋酸亮丙瑞林微球治療性早熟女童療效顯著，可有效抑制患兒性激素水平與成骨細胞活性，延緩第二性征出現(xiàn)，且治療效果安全可靠。