豁痰清竅解郁湯聯(lián)合抗抑郁藥治療腦卒中后抑郁的效果研究

李寧，呂以靜

腦卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是一種包含多類精神和軀體癥狀的復雜的情感性障礙，腦卒中后1年其發(fā)病率近40%，可嚴重影響患者的預后［1-2］。PSD的常見病癥包括情緒低落、社交欲望減退、食欲減退、沉默寡言、焦慮失眠、暴躁郁悶，甚至出現自殺傾向等［3］，中醫(yī)稱之為“郁證”，認為其為情志不暢、抑郁痰結所致的神明蒙蔽［4］。PSD目前有多種治療方式，包括心理治療、康復訓練、中西藥物治療等，其中西藥以抗抑郁藥為主，中藥則以行氣除瘀、通竅解郁類湯劑為主。本研究探討了豁痰清竅解郁湯聯(lián)合抗抑郁藥治療PSD的效果，旨在尋找更優(yōu)的PSD治療方案。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年12月至2020年12月青島大學附屬青島市海慈醫(yī)院收治的PSD患者80例，采用隨機數字表法將其分為觀察組和對照組，每組40例。觀察組中男21例，女19例；年齡38～79歲，平均（60.6±5.9）歲；體質量45～60 kg，平均（51.4±5.1）kg；病程31～291 d，平均（144.2±9.2）d。對照組中男20例，女20例；年齡42～82歲，平均（60.9±5.3）歲；體質量42～57 kg，平均（52.8±4.1）kg；病程31～288 d，平均（143.9±8.2）d。兩組性別 （χ2=0.050，P=0.823）、年齡（t=0.239，P=0.812）、體質量（t=1.353，P=0.180）、病程（t=0.154，P=0.878）比較，差異無統(tǒng)計學意義。納入標準：（1）符合《中國腦出血診治指南（2019）》［5］中腦卒中的診斷標準及《CCMD-3中國精神障礙分類與診斷標準》［6］中抑郁癥的診斷標準。（2）符合《腦梗死和腦出血中西醫(yī)結合診斷標準（試行）》［7］中腦卒中的中醫(yī)診斷標準及《中醫(yī)各科常見病診療指南》［8］中抑郁癥的中醫(yī)診斷標準，且辨證分型為痰瘀互結型，主要癥狀：情志抑郁，咽喉中異物感，胸悶，脅肋刺痛，舌質暗紫或瘀斑，舌苔薄，脈細澀。（3）生命體征穩(wěn)定，溝通表達能力正常。（4）漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale，HAMD）［9］評分≥8分。排除標準：（1）因腫瘤、血液疾病等導致的腦卒中。（2）有精神病史、抑郁癥史或家族性精神病史等。（3）合并心、肝、腎等臟器嚴重疾病者。（4）有利血平、避孕藥等致抑郁藥物使用史者。（5）妊娠期或哺乳期婦女。（6）對本研究所用藥物過敏者。本研究經青島大學附屬青島市海慈醫(yī)院倫理委員會審核通過（倫理批號：2019-11號），所有患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者行腦卒中后常規(guī)治療，包括緩解腦水腫，促進腦部代謝，防治并發(fā)癥或感染，控制血壓、血糖等。對照組在常規(guī)治療的基礎上接受鹽酸氟西汀分散片（生產廠家：山東力諾制藥有限公司，國藥準字H20123161）治療，20 mg，早飯前服用。觀察組在對照組的基礎上加用豁痰清竅解郁湯治療，具體藥方：蒼術、神曲、梔子、熟地黃各20 g，（炒）白術、白芍、香附、人參各15 g，山茱萸、川芎、石菖蒲、郁金、陳皮各10 g，半夏6 g，甘草3 g。清水煎煮，頭煎用水500 ml，煎得藥汁150 ml取出另盛，再加水300 ml，二煎得藥汁150 ml，與頭煎藥汁混合共300 ml，分別于早、晚餐后服用。兩組連續(xù)治療2個月。

1.3 觀察指標 （1）一般資料。包括性別、年齡、體質量、病程。（2）臨床療效。參照《CCMD-3中國精神障礙分類與診斷標準》［6］評估臨床療效。痊愈：HAMD評分減分率〔HAMD評分減分率（%）=（治療前HAMD評分-治療后HAMD評分）/治療前HAMD評分×100%〕≥75%，患者主要癥狀（思維遲鈍、情緒低沉、少言少動）消失，積極配合康復治療；顯效：50%≤HAMD評分減分率＜75%，患者主要癥狀基本消失，基本能配合康復治療；有效：25%≤HAMD評分減分率＜50%，患者主要癥狀有一定減輕，尚不能主動配合康復治療；無效：HAMD評分減分率＜25%，患者主要癥狀未減輕。（3）中醫(yī)證候評分。分別于治療前和治療后參照《中醫(yī)各科常見病診療指南》［8］評估患者中醫(yī)證候評分，評估內容包括情志抑郁、咽喉異物感、胸悶、脅肋刺痛、舌質暗紫或瘀斑、脈細澀，各項證候采用6級評分法（0～5分），總分越高表示癥候越嚴重。（4）美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分、簡易智力狀態(tài)檢查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）評分。分別于治療前和治療后使用NIHSS［10］評估患者神經功能缺損情況，總分42分，分數越高提示神經功能缺損越嚴重。分別于治療前和治療后使用MMSE［11］評估患者認知功能，該量表包括即刻記憶、延時記憶、語言能力、注意力、計算力、定向力6項內容，各項采用6級評分法（0～5分），總分30分，分數越高提示認知功能越好。（5）IL-1、IL-2、5-羥色胺（5-hydroxytryptamin，5-HT）。分別于治療前和治療后抽取患者清晨空腹靜脈血5 ml，置于枸櫞酸鈉抗凝真空采血管中，3 000 r/min離心20 min（離心半徑15 cm），取血清并存儲于-70 ℃條件下24～28 h，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測IL-1、IL-2、5-HT。所用儀器為意大利AZXM11-Alisei全自動酶標免疫分析儀，試劑由上?？迫A-東菱診斷用品有限公司提供。（6）不良反應發(fā)生情況。比較兩組治療期間不良反應發(fā)生情況，包括惡心、頭痛、頭暈、口干、疲怠等。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計學軟件進行數據處理。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料組間比較采用秩和檢驗；計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采取配對t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Z=4.690，P=0.030），見表1。

表1 兩組臨床療效〔n（%）〕Table 1 Clinical efficacy of the two groups

2.2 中醫(yī)證候評分 兩組治療前情志抑郁、咽喉異物感、胸悶、脅肋刺痛、舌質暗紫或瘀斑、脈細澀評分和中醫(yī)證候總分及治療后胸悶、脅肋刺痛評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組治療后情志抑郁、咽喉異物感、胸悶、脅肋刺痛、舌質暗紫或瘀斑、脈細澀評分和中醫(yī)證候總分分別低于本組治療前，且觀察組治療后情志抑郁、咽喉異物感、舌質暗紫或瘀斑、脈細澀評分和中醫(yī)證候總分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of traditional Chinese medicine syndrome scores between the two groups before and after treatment

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of traditional Chinese medicine syndrome scores between the two groups before and after treatment

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05

組別例數情志抑郁評分咽喉異物感評分胸悶評分治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組403.16±0.192.39±0.10a2.53±0.091.23±0.08a2.99±0.280.96±0.07a觀察組403.17±0.221.84±0.07a2.51±0.110.81±0.04a2.97±0.310.94±0.05a t值0.21828.4970.89029.6980.8481.470 P值0.828＜0.0010.376＜0.0010.3490.146組別脅肋刺痛評分舌質暗紫或瘀斑評分脈細澀評分中醫(yī)證候總分治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組3.52±0.281.12±0.13a2.09±0.090.93±0.04a2.38±0.111.21±0.08a16.66±1.277.84±0.49a觀察組3.51±0.271.14±0.08a2.11±0.140.47±0.02a2.40±0.180.76±0.04a16.67±1.335.96±0.37a t值0.1970.8290.93265.0540.86731.8200.03419.365 P值0.9410.4100.201＜0.0010.354＜0.0010.972＜0.001

2.3 NIHSS評分、MMSE評分 兩組治療前NIHSS評分、MMSE評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組治療后NIHSS評分分別低于本組治療前、MMSE評分分別高于本組治療前，且觀察組治療后NIHSS評分低于對照組、MMSE評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后NIHSS評分、MMSE評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of NIHSS scores and MMSE scores between the two groups before and after treatment

表3 兩組治療前后NIHSS評分、MMSE評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of NIHSS scores and MMSE scores between the two groups before and after treatment

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05；NIHSS=美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表，MMSE=簡易智力狀態(tài)檢查量表

組別例數NIHSS評分MMSE評分治療前治療后治療前治療后對照組4033.0±2.8 20.1±1.4a 18.4±1.4 22.5±1.8a觀察組4032.8±2.4 16.7±1.3a 18.3±1.6 26.1±1.8a t值0.36010.8900.0899.118 P值0.720＜0.0010.930＜0.001

2.4 IL-1、IL-2、5-HT 兩組治療前IL-1、IL-2、5-HT比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組治療后IL-1、IL-2分別低于本組治療前，5-HT分別高于本組治療前，且觀察組治療后IL-1、IL-2低于對照組，5-HT高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前后IL-1、IL-2、5-HT比較（±s）Table 4 Comparison of IL-1, IL-2 and 5-HT between the two groups before and after the treatment

表4 兩組治療前后IL-1、IL-2、5-HT比較（±s）Table 4 Comparison of IL-1, IL-2 and 5-HT between the two groups before and after the treatment

注：a表示與治療前比較，P＜0.05；5-HT=5-羥色胺

組別例數IL-1（ng/L）IL-2（ng/L）5-HT（μg/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組40 37.7±2.5 33.0±2.5a 26.5±1.7 21.9±1.4a 22.4±1.7 25.4±2.1a觀察組40 37.7±2.9 28.6±2.2a 26.5±1.9 18.2±2.0a 22.4±1.7 28.4±2.2a t值0.34715.9000.0259.5940.0276.526 P值0.820＜0.0010.980＜0.0010.894＜0.001

2.5 不良反應發(fā)生情況 觀察組發(fā)生頭痛7例，疲怠6例，惡心3例，口干3例，頭暈1例，不良反應發(fā)生率為50.0%（20/40）。對照組發(fā)生頭痛6例，口干4例，疲怠4例，惡心2例，頭暈2例，不良反應發(fā)生率為45.0%（18/40）。兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.201，P=0.654）。

3 討論

隨著我國人口老齡化進程加重，老年人群心腦血管疾病的發(fā)病率不斷提高，腦卒中及PSD患者例數也明顯增加［12］。既往采用西藥抗抑郁藥治療PSD雖有一定效果，但部分藥物存在不良反應或價格昂貴、起效緩慢，對患者用藥依從性造成一定影響，不利于疾病預后［13］。近年具有辨證治療整體理論的中醫(yī)在PSD的治療中逐漸顯露出一定優(yōu)勢。本研究所用豁痰清竅解郁湯為通竅活血湯合滌痰湯隨證加減，其中通竅活血湯源自《醫(yī)林改錯》，滌痰湯源自南宋《濟生方》，錢淑霞等［14］采用豁痰清竅解郁湯治療PSD并取得良好療效。

在中醫(yī)辨證理論中，PSD屬于“中風”與“郁證”之合病，其病位主要在腦，但發(fā)病與五臟六腑之血流行有著密切聯(lián)系。PSD的主要病機為：中風者內傷有損、肝陰腎虛、內風侵上、氣血倒逆郁滯，以致陰陽失和、腦絡阻痹，從而出現情志失調［15］，典籍中多有相關論證，如《靈樞·本神》稱“憂愁……氣閉塞而不行”，《醫(yī)通·卷三·諸氣門上·郁》稱“郁證……志慮不伸，而氣先受病”；至病癥治療，則應以平肝通竅、行氣除瘀為主［16］。豁痰清竅解郁湯是針對PSD擬定的疏肝平氣、化痰解郁、通竅活血之藥方，其中蒼術、神曲、梔子、香附、川芎等藥材與越鞠丸的組成接近，蒼術具有燥濕運脾之功效，可解濕郁；香附可疏肝解郁，能治氣郁；川芎能活血化瘀，能治血郁，并能助香附行氣解郁；神曲可消食導滯，可治食郁；梔子具有清熱瀉火之功效，可治火郁［17］。

本研究結果顯示，觀察組臨床療效優(yōu)于對照組，兩組治療后情志抑郁、咽喉異物感、胸悶、脅肋刺痛、舌質暗紫或瘀斑、脈細澀評分和中醫(yī)證候總分分別低于本組治療前，且觀察組治療后情志抑郁、咽喉異物感、舌質暗紫或瘀斑、脈細澀評分和中醫(yī)證候總分低于對照組。上述證候為中醫(yī)評估中風、郁證的主要標準，當患者肝氣有損、脾腎虛弱時，便會導致氣血不暢、痰郁阻塞而腦絡不通，進而導致情志抑郁、咽喉異物感等癥狀［18］。而豁痰清竅解郁湯中的白芍、山茱萸、熟地黃可蘊水養(yǎng)木，補肝腎之陰，平患者之抑郁；白芍斂陰蓄血，調和肝陽，柔肝順脾；山茱萸補養(yǎng)肝腎兼有封藏之效，可以平熄內風，順心氣、平心悸［19］；熟地黃可滋陰補血，養(yǎng)精以添髓；香附可調肝舒郁，以順中氣；陳皮、白術可健脾通氣，祛濕化痰；人參可健脾補肺，補心益氣，安神養(yǎng)腦［20］。

本研究結果顯示，兩組治療后NIHSS評分分別低于本組治療前、MMSE評分分別高于本組治療前，且觀察組治療后NIHSS評分低于對照組、MMSE評分高于對照組。分析原因可能為豁痰清竅解郁湯可養(yǎng)血順氣，促進患者體內氣血流通，減少淤塞阻滯之癥，從而促進患者腦部組織血流通暢，提高組織自我修復能力。IL-1、IL-2作為炎性細胞因子，在抑郁患者體內其水平明顯升高［21］；5-HT則為介導感覺傳遞的神經遞質，抑郁可導致其水平降低［22］。本研究結果顯示，兩組治療后IL-1、IL-2分別低于本組治療前，5-HT分別高于本組治療前，且觀察組治療后IL-1、IL-2低于對照組，5-HT高于對照組。分析原因亦與豁痰清竅解郁湯補肝健脾、行血化瘀、養(yǎng)腦安神之效密不可分。本研究結果還顯示，兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義，提示豁痰清竅解郁湯治療PSD安全性較高。

綜上所述，豁痰清竅解郁湯聯(lián)合抗抑郁藥能提高PSD患者臨床療效，可改善患者中醫(yī)證候、神經功能及認知功能，且具有一定安全性，值得在PSD患者的臨床治療中推廣。但本研究尚存在一定局限性：樣本量小、存在選擇偏倚、未能觀察患者的遠期治療效果。未來需要大樣本量、長隨訪時間、多中心研究進一步觀察豁痰清竅解郁湯聯(lián)合抗抑郁藥治療PSD的遠期療效，以為此類患者的治療提供更加詳細、可靠的依據。

作者貢獻：李寧進行文章的構思與設計、資料收集/整理、負責文章的質量控制及審校；李寧、呂以靜進行研究的實施與可行性分析；呂以靜撰寫、修訂論文，進行統(tǒng)計學處理，并對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。