侵襲性系統(tǒng)性肥大細胞增生癥伴KIT D816V突變1例并文獻復習

吳春燕,武智敏,周春曉,吳少玲,顧華麗

(青島大學,山東 青島 266071 1 醫(yī)學部; 2 附屬醫(yī)院血液內科; 3 附屬醫(yī)院急診科)

肥大細胞增生癥是一組以異常肥大細胞的克隆性增生以及異常肥大細胞在皮膚和(或)不同的皮膚外器官中積累而引起的異質性疾病,而系統(tǒng)性肥大細胞增生癥(SM)是其中的一大類疾病。2017年修訂的世界衛(wèi)生組織(WHO)分類將肥大細胞增生癥列為一個獨立的疾病類型,SM又可劃分出5種亞型,即惰性系統(tǒng)性肥大細胞增生癥(ISM)、冒煙型系統(tǒng)性肥大細胞增生癥(SSM)、侵襲性系統(tǒng)性肥大細胞增生癥(ASM)、伴發(fā)其他克隆性血液病的系統(tǒng)性肥大細胞增生癥(SM-AHN)和肥大細胞白血病(MCL)[1]。SM病人極為罕見,目前國內報道仍以個案為主。本文對我院收治1例KITD816V突變陽性的ASM 病例進行分析,并復習相關文獻,總結其病因、臨床特點、診治經過及治療經驗。

1 病例報告

病人,男,77歲。于2022年3月29日因乏力1月就診于青島大學附屬醫(yī)院血液內科門診。病人1月前間斷出現(xiàn)四肢乏力,無胸悶氣促,無咳嗽、咳痰,無呼吸困難,無惡心嘔吐,無胸悶、心悸,無腹痛、腹瀉,無尿頻、尿急、尿痛等不適。否認食物藥物等過敏史。查體:神志清楚,精神狀態(tài)良好;貧血貌,瞼膜蒼白,鞏膜無黃染;心肺聽診無異常,腹軟、無壓痛及反跳痛,肝緣肋下未捫及,脾緣肋下未捫及,雙腎區(qū)無叩擊痛,雙下肢輕度凹陷性水腫。實驗室檢查示:白細胞計數(shù)5.78×109/L,紅細胞計數(shù)2.81×1012/L,血紅蛋白86 g/L,血小板203×109/L,紅細胞沉降率42 mm/1 h;血鈣水平2.20 mmol/L;血免疫球蛋白λ輕鏈2.24 g/L,κ輕鏈/λ輕鏈1.16;尿免疫球蛋白κ輕鏈34.00 mg/L,免疫球蛋白L輕鏈10.60 mg/L。脊柱、骨盆、頭顱DR正側位檢查示:脊柱、骨盆、頭顱板障密度增高。骨髓涂片檢查示:增生不良骨髓象,粒紅兩系增生欠佳,巨核細胞數(shù)量可,血小板易見。骨髓活檢病理示:骨髓細胞容積80%,間質纖維增生明顯,內見可識別粒紅系細胞,比例大致正常,均偏成熟;巨核細胞可見,呈分葉核;骨小梁間見一類細胞呈片狀增生,比例升高,核呈卵圓形,胞漿透亮或有顆粒感,HE染色不易確切分類(圖1)。特殊染色:網(wǎng)狀纖維(MF 3級),普魯士藍(-),Masson染色膠原化分級2級。骨髓內片狀增生細胞免疫組化示:CD117(+),CD25(+),CD2(+),CD68(部分+),髓過氧化物酶粒細胞(-),Lysozyme粒細胞(-),特殊染色甲苯胺藍(+)。結合形態(tài)學及免疫組化結果,提示骨髓內片狀增生細胞為腫瘤性肥大細胞,傾向SM。骨髓流式細胞學檢查:成熟淋巴細胞0.303 6,髓系原始細胞0.000 4,幼稚及成熟粒細胞0.556 6,成熟單核細胞0.039 4,幼稚紅細胞0.026 2,B祖細胞0.002 1,嗜酸細胞0.004 9,肥大細胞占有核細胞比例為3.26%。脫氧核糖核酸測序C-KIT(EXON17)突變檢測示:KITD816V陽性,融合基因初篩復查ETV6-PDGFRA陰性;細胞分子遺傳檢查染色體未見異常。

①HE染色,放大100倍;②HE染色,放大400倍。

根據(jù)2017修訂版WHO SM診斷標準確診ASM。予甲磺酸伊馬替尼片400 mg每天1次口服治療。伊馬替尼是美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準,用于治療ASM中KITD816V未突變或突變狀態(tài)未知的成人病人的藥物[2-3]。本文病人基因檢測提示KITD816V陽性,由于KITD816V陽性病人常對伊馬替尼耐藥[4],遂改為阿伐替尼40 mg每天1次口服治療。病人口服阿伐替尼治療1個月后,精神、飲食、睡眠較前好轉,未表現(xiàn)出明顯的藥物不良反應。因病人個人原因未再使用阿伐替尼,后未再規(guī)范隨訪。

2 討 論

SM是一種非常罕見的克隆性血液系統(tǒng)腫瘤,目前SM的發(fā)病率尚不確切,但肥大細胞增生癥的患病率估計為1/10 000[5],成人病人常表現(xiàn)為SM[6],兒童則主要表現(xiàn)為皮膚肥大細胞增生癥[7-9]。ASM、SM-AHN、MCL被稱為晚期SM(AdvSM)[10]。SM的預后及治療與疾病的分型密切相關[11-14],其中ASM的預后較差,診斷過程耗費時間長,病情進展快,誤診率高,因此快速診斷和及時治療尤為重要。目前研究認為,SM發(fā)病與KIT基因密切相關,幾乎所有情況下都是由激活的KITD816V突變驅動的,該突變導致腫瘤肥大細胞的生長和積累[15-16],超過80%的SM病人可檢測到KITD816的突變[10,17],在AdvSM的KITD816V突變更高達95%[18]。對于疑似SM的病人,KIT骨髓檢測突變分析是診斷金標準,在骨髓抽吸不理想時可用外周血替代。

2017修訂版WHO SM診斷標準包括1個主要診斷標準和4個次要診斷標準。1個主要診斷標準:骨髓和(或)其他皮外器官切片中檢測到肥大細胞多灶致密浸潤(≥15個肥大細胞聚集);4個次要診斷標準:①在骨髓或其他皮外器官的活檢切片中,浸潤的肥大細胞>25%為紡錘形或非典型形態(tài),或骨髓穿刺涂片中>25%的肥大細胞為未成熟或非典型;②在骨髓、血液或其他皮外器官中檢測到KITD816V突變;③骨髓、血液或其他皮外器官中的肥大細胞除了表達正常的肥大細胞標志物外,還表達CD25,伴或不伴CD2表達;④血清總類胰蛋白酶持續(xù)增高>20 μg/L(在伴相關髓系腫瘤的情況下則該參數(shù)無效)。存在主要標準和≥1個次要標準,或存在≥3個次要標準時,即可診斷為SM。本例病人骨髓病理、免疫組化、流式細胞學檢查顯示,骨髓中有多灶性的腫瘤性肥大細胞浸潤>15個肥大細胞聚集,符合SM的主要診斷標準;骨髓檢測到KITD816V突變,免疫組化檢測CD117(+)、CD25(+)、CD2(+)、CD68部分(+),符合SM的兩項次要診斷標準,故SM診斷成立。ASM的診斷需要在符合SM的診斷標準基礎上,有1項或者多項C類癥狀。C類癥狀包括:①腫瘤性肥大細胞浸潤引起的骨髓功能障礙,表現(xiàn)為≥1種血細胞減少;中性粒細胞絕對數(shù)<1.0×109/L,血紅蛋白<100 g/L,和(或)血小板計數(shù)<100×109/L;②可觸及肝大伴肝功能損害、腹水和(或)門靜脈高壓;③骨受累,伴有較大溶骨性病變(≥2 cm),伴或無病理性骨折(骨質疏松引起的病理性骨折除外);④可觸及脾大伴脾功能亢進;⑤由于胃腸道肥大細胞浸潤導致吸收不良和體質量減輕。該例病人存在的C類癥狀包括骨髓功能受損,表現(xiàn)為≥1種血細胞減少,血紅蛋白86 g/L,故ASM診斷成立。

SM病人臨床常表現(xiàn)為反復出現(xiàn)的皮膚過敏反應、消化道潰瘍、慢性腹瀉、骨質疏松等。本文病人體型偏瘦,食欲一般,無皮膚過敏史。SM病人臨床常有皮膚過敏反應的表現(xiàn),如面色潮紅、蕁麻疹、皮膚瘙癢或疼痛等,主要是因為肥大細胞介質組胺、類胰蛋白酶、白三烯、前列腺素、細胞因子等釋放到外周組織導致[19],但ASM病人皮損表現(xiàn)較少見。ASM屬于AdvSM,目前除了異基因造血干細胞移植,暫無治愈方法[20-21]。與ISM相比,ASM的侵襲性更高,預后更差[16,22],AdvSM病人的總生存期(OS)從幾個月到幾年不等,中位OS≤3.5年[22]。一項對342例成人SM的生存率研究和預后因素研究顯示,ISM病人的中位OS為198個月,ASM病人的中位OS為41個月,SM-AHN病人的中位OS為24個月,MCL病人的中位OS 2個月[14]。因此,應對AdvSM盡早進行治療。若基因檢測提示KITD816V陽性,建議治療首選阿伐替尼;若KITD816V陰性,可口服伊馬替尼治療。

雖然AdvSM病人的預后較差,但近年來KITD816V基因突變的鑒定和新的靶向治療藥物的出現(xiàn),顯著提高了AdvSM的整體預后。在兩項阿伐替尼治療AdvSM病人的研究中,EXPLORER 1期研究顯示所有的AdvSM病人的中位OS 46.9個月[23];PATHFINDER 2期研究顯示,32例可評估的AdvSM病人總緩解率(ORR)為75%[18]。以上兩項研究顯示,阿伐替尼的應用極大改善了AdvSM病人的生存時間。并且阿伐替尼藥物不良反應較小,僅僅表現(xiàn)為輕微疲勞、頭痛、皮疹、帶狀皰疹、貧血、血小板減少等。2021年6月,FDA已批準阿伐替尼用于治療AdvSM。因此,AdvSM病人建議首選阿伐替尼。

ASM是臨床上較為罕見的疾病,國內報道較少,國外報道SM較多,甚至不乏較大的臨床試驗,而在我國卻罕見報道,這可能和SM的病情較輕、臨床癥狀多樣,從而被漏診誤診有關。因此,對于反復出現(xiàn)皮膚過敏反應、消化道潰瘍、慢性腹瀉、骨質疏松等病人,應高度懷疑SM可能。應重視提高SM的診療規(guī)范,重視病史采集、體格檢查,強調分子檢測及免疫表型對SM的診斷意義,爭取早確診、早治療、減少漏診誤診[24]。