血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ評分預(yù)測急性加重期慢性阻塞性肺疾病的預(yù)后

蘇 妍, 高 慧, 張 艷, 于四勇

(河北省唐山市婦幼保健院 內(nèi)科, 河北 唐山, 063008)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是目前和未來的主要公共衛(wèi)生問題之一,據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測,至2060年每年死于COPD及其相關(guān)疾病的患者可能超過540萬例[1-2]。COPD患者每年發(fā)生0.5～3.5次急性加重,即急性加重期慢性阻塞性肺疾病(AECOPD), 一旦診治不及時(shí),極易引起呼吸衰竭甚至死亡[3]。研究[4]表明,炎癥反應(yīng)和血液流變學(xué)異常變化可介導(dǎo)AECOPD患者肺部局部氧化應(yīng)激性損傷,加重肺功能障礙,影響疾病轉(zhuǎn)歸。血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、紅細(xì)胞體積分布寬度(RDW)、中性粒細(xì)胞與單核細(xì)胞乘積(NMP)均可反映機(jī)體炎性反應(yīng)及氣流受限程度,是目前診斷AECOPD的常用實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[5-6], 但目前尚不明確其能否評估短期內(nèi)急性加重或死亡的風(fēng)險(xiǎn)。本研究基于血清PLR、NLR、RDW、NMP和急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評分構(gòu)建AECOPD患者預(yù)后預(yù)警模型及評分標(biāo)準(zhǔn),以期幫助臨床醫(yī)師及早識別風(fēng)險(xiǎn)并采取有效防治措施,進(jìn)而改善患者預(yù)后。

1 對象與方法

1.1 研究對象

前瞻性選取2020年1月—2022年1月唐山市婦幼保健院收治的359例AECOPD患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合AECOPD診斷標(biāo)準(zhǔn),結(jié)合血?dú)夥治?、肺部CT和血常規(guī)檢查結(jié)果確診者[7]; ② 知曉研究內(nèi)容并簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 有其他呼吸系統(tǒng)疾病(活動(dòng)性肺結(jié)核、支氣管哮喘、肺炎)者; ② 有嚴(yán)重精神疾病,無法配合研究者; ③ 免疫抑制狀態(tài)者; ④ 肝腎功能異常者; ⑤ 臨床資料缺失者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集: 采用自制調(diào)查問卷收集研究對象的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、過去1年急性加重次數(shù)、吸煙史、舒張壓(DBP)、收縮壓(SBP)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、肺功能分級、低蛋白血癥、呼吸衰竭、肺動(dòng)脈高壓、機(jī)械通氣等情況。APACHEⅡ包括急性生理學(xué)評分、年齡、慢性健康狀況3個(gè)維度,總分0～71分,分值越高表示病情越嚴(yán)重[8]。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測: 入院當(dāng)天分別采集患者4 mL靜脈血,平均分為2份。取2 mL行離心處理,應(yīng)用全自動(dòng)血分析儀(南京貝登醫(yī)療股份有限公司, BC-5000)檢測中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板數(shù)量、單核細(xì)胞、RDW,計(jì)算NLR、PLR、NMP; 另取2 mL行肝素抗凝,使用流式細(xì)胞儀(美國BD公司, FACS Calibur)檢測程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(PD-1)、程序性細(xì)胞死亡蛋白配體-1(PD-L1)。采集0.5 mL橈動(dòng)脈血,使用血?dú)夥治鰞x(美國Instrumentation Laboratory公司, GEM Premie 3000型)檢測動(dòng)脈血氧分壓[pa(O2)]、動(dòng)脈血二氧化碳分壓[pa(CO2)]。

1.2.3 預(yù)后評估: 患者均接受相同治療與干預(yù)措施,包括控制性吸氧和糖皮質(zhì)激素、廣譜抗生素、支氣管擴(kuò)張劑治療等。出院后6個(gè)月進(jìn)行電話或門診隨訪,終點(diǎn)事件為再次出現(xiàn)急性加重或死亡。

1.2.4 質(zhì)量控制: 臨床研究人員對患者進(jìn)行問卷檢查、體格檢查,醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室檢測實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

根據(jù)出院后6個(gè)月隨訪結(jié)果,將359例AECOPD患者分為預(yù)后良好組190例和預(yù)后不良組169例。2組患者過去1年急性加重次數(shù)、APACHEⅡ評分、NLR、PLR、RDW、NMP、PD-1、PD-L1、低蛋白血癥情況比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 2組性別、年齡、BMI、DBP、SBP、HbA1c、肺功能分級、吸煙史、呼吸衰竭、肺動(dòng)脈高壓、機(jī)械通氣、pa(O2)、pa(CO2)情況比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表1。

表1 2組患者臨床資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.2 AECOPD患者預(yù)后的多因素Logistic回歸分析

以AECOPD患者預(yù)后情況為因變量(預(yù)后不良=1, 預(yù)后良好=0), 以表1中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量,納入Logistic回歸方程進(jìn)行分析。分析結(jié)果顯示, APACHEⅡ評分、PLR、NLR、RDW、NMP是AECOPD患者預(yù)后不良的獨(dú)立影響因素(P<0.05), 見表2。

表2 AECOPD患者預(yù)后的多因素Logistic回歸分析

2.3 列線圖預(yù)警模型構(gòu)建

基于表2結(jié)果構(gòu)建AECOPD患者預(yù)后不良的列線圖預(yù)警模型,每個(gè)變量均各自分配特定分?jǐn)?shù),所有變量分?jǐn)?shù)相加的總分對應(yīng)預(yù)后不良發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),見圖1。例如某AECOPD患者年齡63歲, APACHEⅡ評分、PLR、NLR、RDW、NMP分別為15分、200、7、15%、2.6, 對應(yīng)分值分別為50、55、58、52、51分,總分266分,對應(yīng)預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測值約為86%。

圖1 AECOPD患者預(yù)后不良的列線圖預(yù)警模型

2.4 列線圖預(yù)測模型的風(fēng)險(xiǎn)分層

將列線圖預(yù)警模型轉(zhuǎn)化為簡易評分工具即AECOPD患者預(yù)后不良評分表(表3), 預(yù)測個(gè)體患者危險(xiǎn)評分,采用遞歸分割分析方法將患者預(yù)后情況分為2個(gè)危險(xiǎn)級別,即低風(fēng)險(xiǎn)(總分0～5分)和高風(fēng)險(xiǎn)(總分6～10分)。本研究中,高風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)患者分別為160、199例,高風(fēng)險(xiǎn)患者中預(yù)后不良者96例(預(yù)后不良率60.00%), 低風(fēng)險(xiǎn)患者中預(yù)后不良者73例(預(yù)后不良率36.68%), 高風(fēng)險(xiǎn)患者的預(yù)后不良率高于低風(fēng)險(xiǎn)患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=18.292,P<0.001)。

表3 AECOPD患者預(yù)后不良評分表 分

2.5 AECOPD患者預(yù)后預(yù)警模型的前瞻性驗(yàn)證

將本研究列線圖預(yù)測模型風(fēng)險(xiǎn)分層評分表轉(zhuǎn)化為應(yīng)用軟件,導(dǎo)入科室電子系統(tǒng),對其應(yīng)用效果進(jìn)行為期2個(gè)月的前瞻性驗(yàn)證,共納入AECOPD患者60例,其中預(yù)后不良27例。ROC曲線顯示, AECOPD患者預(yù)后不良評分表預(yù)測預(yù)后不良的AUC為0.902(95%CI: 0.899～1.000), 敏感度、特異度分別為85.18%、93.93%, 見圖2。

圖2 AECOPD患者預(yù)后不良評分表預(yù)測預(yù)后不良的ROC曲線

3 討 論

全球范圍內(nèi),AECOPD發(fā)病率呈持續(xù)增長趨勢,約13%的患者1年內(nèi)入院診治次數(shù)多達(dá)6次,若未采取有效的治療措施,極易并發(fā)呼吸暫停綜合征、呼吸衰竭,增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[9-11]。合理預(yù)測AECOPD患者預(yù)后,對制訂科學(xué)的治療方案和改善患者預(yù)后意義重大。本研究中,單因素分析結(jié)果顯示有9個(gè)變量可能會(huì)影響AECOPD患者預(yù)后,但多因素分析結(jié)果顯示AECOPD患者預(yù)后不良的影響因素僅涉及APACHEⅡ評分、PLR、NLR、RDW、NMP這5個(gè)變量。

相關(guān)研究[12-13]顯示, AECOPD患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)隨著APACHEⅡ評分的增加而增加,與本研究結(jié)論相符。APACHEⅡ是評估患者病情嚴(yán)重程度的重要工具,分值越高提示病情越重,預(yù)后越差。需要注意的是, APACHEⅡ評分屬于主觀性指標(biāo),難以直接觀察,易受被測者主觀影響,應(yīng)與客觀指標(biāo)補(bǔ)充使用,互為驗(yàn)證[14]。RDW是全血細(xì)胞計(jì)數(shù)的重要組成部分, RDW值與COPD密切相關(guān),可用于評估COPD病情嚴(yán)重程度,推測RDW升高與患者體內(nèi)過度血氧代謝紊亂有關(guān),即缺氧引起血管壁重構(gòu)、血管收縮,損害紅細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能,增加紅細(xì)胞異質(zhì)性,進(jìn)而導(dǎo)致RDW水平升高[15]。既往研究[16]主要探討RDW與AECOPD患者病情的關(guān)系,本研究發(fā)現(xiàn)RDW是AECOPD患者預(yù)后的預(yù)測因子,其過表達(dá)提示預(yù)后不良高風(fēng)險(xiǎn),可指導(dǎo)臨床醫(yī)師制訂合理的治療方案,進(jìn)而改善患者預(yù)后。資料[1]顯示,肺實(shí)質(zhì)、氣道及肺血管慢性炎癥是AECOPD的特征性改變,參與炎癥反應(yīng)的主要細(xì)胞包括中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞,可釋放中性粒細(xì)胞蛋白酶,引起慢性黏液高分泌狀態(tài),破壞肺實(shí)質(zhì),隨著病情進(jìn)展,急性加重發(fā)生頻率增加,甚至可引起死亡。NLR、PLR均為炎癥生物標(biāo)志物,相較于單純細(xì)胞計(jì)數(shù)分類,可更為準(zhǔn)確地反映機(jī)體炎癥損傷和健康狀況。既往研究[17-18]報(bào)道, NLR、PLR越高,COPD患者急性加重和死亡風(fēng)險(xiǎn)越高,與本研究結(jié)論相近,提示NLR、PLR對AECOPD患者預(yù)后不良具有良好的預(yù)測價(jià)值。中性粒細(xì)胞活化與聚集是AECOPD炎癥反應(yīng)的重要環(huán)節(jié),其值升高對AECOPD疾病進(jìn)展具有預(yù)測價(jià)值,單核細(xì)胞可分泌多種促炎因子,刺激炎癥級聯(lián)反應(yīng),加劇肺實(shí)質(zhì)損傷,導(dǎo)致AECOPD病情惡化,而NMP是中性粒細(xì)胞與單核細(xì)胞的乘積,評估價(jià)值相較于單純細(xì)胞分類計(jì)數(shù)更強(qiáng)[19]。本研究發(fā)現(xiàn),高NMP患者發(fā)生預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)是低NMP患者的11.289倍,說明檢測NMP水平有助于了解AECOPD患者預(yù)后情況,可指導(dǎo)臨床診治。

本研究單因素分析結(jié)果顯示, 2組患者PD-1、PD-L1、低蛋白血癥差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。PD-1主要分布于T細(xì)胞、B細(xì)胞等免疫細(xì)胞表面, PD-L1是PD-1的配體,分布廣泛,可在多種組織中參與免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)。相關(guān)研究[20]表明, AECOPD患者外周血PD-1、PD-L1表達(dá)水平均高于健康者,且與支氣管感染頻繁程度、咳痰量密切相關(guān),是AECOPD患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。AECOPD的發(fā)生可激活外周血T細(xì)胞,促進(jìn)T細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)PD-1與PD-L1結(jié)合,抑制T細(xì)胞功能,誘發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng),促進(jìn)病情進(jìn)展。低蛋白血癥可引起呼吸肌萎縮,導(dǎo)致通氣和換氣功能障礙,最終誘發(fā)呼吸衰竭,還可降低機(jī)體免疫力,誘發(fā)肺部感染,延長住院時(shí)間,增加不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。本研究還發(fā)現(xiàn),預(yù)后不良組過去1年急性加重次數(shù)多于預(yù)后良好組,考慮與過去1年急性加重次數(shù)越多, AECOPD患者病情越嚴(yán)重有關(guān)。然而,本研究多因素分析未發(fā)現(xiàn)PD-1、PD-L1、低蛋白血癥、過去1年急性加重次數(shù)與患者預(yù)后的關(guān)聯(lián)性,具體原因有待后續(xù)進(jìn)一步探討。

本研究利用問卷收集AECOPD患者的相關(guān)資料,結(jié)合Logistic回歸方程篩選預(yù)后不良影響因素,構(gòu)建定量化預(yù)后不良預(yù)警模型及評分標(biāo)準(zhǔn),旨在幫助臨床醫(yī)師識別高危人群并采取更具針對性的措施,提高醫(yī)療資源利用率。本研究對AECOPD患者預(yù)后預(yù)警模型進(jìn)行前瞻性驗(yàn)證發(fā)現(xiàn),預(yù)測敏感度、特異度分別為85.18%、93.93%, 說明AECOPD患者預(yù)后預(yù)警模型及評分標(biāo)準(zhǔn)具有良好的預(yù)測價(jià)值,且具有一定科學(xué)性和實(shí)用性,可幫助醫(yī)務(wù)人員在患者入院初期及時(shí)做出評估與管理決策。

綜上所述,基于APACHEⅡ評分和PLR、NLR、RDW、NMP構(gòu)建AECOPD患者預(yù)后預(yù)警模型及評分標(biāo)準(zhǔn),可幫助臨床醫(yī)師有效鑒別預(yù)后不良高危人群并制訂合理診治措施,促進(jìn)患者預(yù)后改善。然而本研究病例均來自一家醫(yī)院,病例代表性不足,且樣本量偏少,結(jié)果可能存在一定局限性,未來還需進(jìn)一步開展多中心大樣本量研究對預(yù)警模型及評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行效果驗(yàn)證和優(yōu)化。